BILAN ACTUALISE DE PHARMACOVIGILANCE
DES VACCINS ANTIGRIPPAUX A/H1N1
Mai 2010
DIRECTION DE L’EVALUATION DES MEDICAMENTS ET DES PRODUITS BIOLOGIQUES
Service de l’Evaluation et de la Surveillance du Risque et de l’Information du Médicament
DĂ©partement de pharmacovigilance
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INTRODUCTION
L’encadrement de la sécurité d’emploi des vaccins utilisés dans le cadre de la campagne nationale
de vaccination contre la grippe A (H1N1), s’est basé sur un programme organisé et coordonné par le
service de l’évaluation et de la surveillance du risque et de l’information (SURBUM) de l’Afssaps, en
collaboration étroite avec le centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Toulouse, centre
chargé de la veille et de l’évaluation de l’ensemble des données recueillies par le réseau national de
pharmacovigilance et les laboratoires pharmaceutiques.
En complément des activités de pharmacovigilance, l’Afssaps a mis en place plusieurs études
pharmaco-épidémiologiques en partenariat avec différents organismes pour surveiller certaines
populations Ă risque, ainsi que pour confirmer un Ă©ventuel signal Ă©mergent de la notification
spontanée.
Ce programme de surveillance des effets indésirables médicamenteux (EIM) des vaccins grippaux A
(H1N1) mis en place par l’Afssaps sur le territoire français, s’intègre dans le plan de gestion des
risques (PGR) coordonné par l’Agence Européenne du Médicament (EMA). En concertation avec les
autorités de sante européennes et en raison de leur gravité, un certain nombre
d’événements
indésirables dits « d’intérêt particulier»
ont fait l’objet d’un suivi attentif. Il s’agit des affections du
système nerveux, notamment le syndrome de Guillain-Barré, mais aussi les névrites, les
convulsions, les paralysies faciales, les encéphalites ainsi que toute affection inflammatoire
démyelinisante du système nerveux central ; des réactions anaphylactiques (allergies graves, choc
anaphylactique), des vascularites, des échecs vaccinaux confirmés cliniquement et biologiquement
et des décès.
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BILAN NATIONAL DE PHARMACOVIGILANCE ACTUALISE AU 28 MARS 2010
Données globales
Au 28 mars 2010, plus de 5,7 millions de personnes ont été vaccinés dont plus de 4,1 millions par
Pandemrix et plus de1,6 millions par Panenza. A ce jour, seuls quelques milliers de doses de
Celvapan et Focetria ont été utilisées.
Répartition du nombre de personnes vaccinées par tranche d’âge:
Au total, 4428 notifications spontanées d’effets indésirables (80 % par les professionnels de santé et
20 % par les patients) ont été recueillies, dont 3855 avec Pandemrix (dont 178 cas graves) et 549
avec Panenza (dont 87 cas graves avec Panenza) d’où un taux de notification de l’ordre de 9,4/10
000 vaccinés et 3,4/10 000 respectivement. Seuls 14 cas (Focetria) et 10 cas (Celvapan) d’effets
indésirables ont été colligés. Quatre cas graves ont été rapportés pour Focetria uniquement. Le taux
de notification ne peut être estimé pour ces deux vaccins en raison de l’absence de données
précises d’exposition.
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Répartition des effets indésirables par tranche d’âge avec Pandemrix et Panenza :
Quel que soit le vaccin considéré, on observe une prédominance des effets indésirables non graves
attendus, de caractère bénin et transitoire. Leur proportion comparée à la totalité des cas recueillis
pour chacun des vaccins est de 87.4% avec Pandemrix et 73.9% avec Panenza. Les réactions au
site d’injection sont les réactions indésirables les plus fréquemment observées avec Pandemrix alors
qu’avec Panenza, les réactions fébriles prédominent.
Répartition des cas non graves par système-organe rapportés avec Pandemrix et Panenza
5
L
es dix effets indésirables non graves les plus fréquemment rapportés, tous attendus, avec
Pandemrix et Panenza sont présentés dans le tableau ci-dessous :
PANDEMRIX
PANENZA
Effet indésirable
Nombre
d’effets
indésirables
Taux de
notification/
100 000 vaccinés
Effets indésirables
Nombre
d’effets
indésirables
Taux de
notification/
100 000 vaccinés
Inflammation locale
1113 27.1
Fièvre
130 8.1
Douleur systémique
1056 25.7
Syndrome
grippal
84
5.2
Douleur locale
1082 23.3
Prurit
81
5.1
Céphalées
762 18.6
Douleur
systémique
59 3.7
Syndrome grippal
678 16.5
Vomissements 47 2.9
Fièvre
664 16.2
Paresthésies 45 2.8
Paresthésies
583
14.2
Fatigue
41
2.6
Fatigue
496 12.1
Céphalées
36 2.2
Prurit
238 5.8
Malaise
32 2.0
Vertiges
200
4.9
Urticaire 31
1.9
La proportion des cas médicalement significatifs observés après administration de Pandemrix et
Panenza est respectivement de l’ordre de 8 % et de 10.2 % de la totalité des cas rapportés. Il s’agit
d’effets indésirables pour la majorité d’entre eux, attendus, et dont l’intensité a entraîné une gêne
fonctionnelle et/ou une incapacité temporaire.
La proportion des notifications graves (à l’exception des cas graves rapportés chez la femme
enceinte) colligées avec Pandemrix et Panenza est respectivement de l’ordre de 4.6% et de 15.8%
de la totalité des cas rapportés. Au vu des données cliniques et biologiques disponibles pour la
majorité de ces observations, une association causale entre l’effet indésirable grave observé incluant
les effets indésirables d’intérêt particulier et la vaccination ne peut être établie.
Les effets graves d’intérêt particuliers suivants sont ceux ayant été le plus fréquemment notifiés : 21
décès, 4 chocs anaphylactique, 9 cas de purpura thrombopénique immunologique (PTI), 6 poussées
6
de sclérose en plaques et 9 syndromes de Guillain-Barré. Le nombre attendu de syndromes de
Guillain-Barré est en moyenne de 2,8 cas pour 100 000 personnes par an dans la population
générale en France (données PMSI). En considérant que le risque de syndrome de Guillain-Barré
est le même dans la population vaccinée que dans la population générale, le nombre attendu de cas
de Guillain-BarrĂ© chez les 5,7 millions de personnes vaccinĂ©es en France, peut donc ĂŞtre estimĂ© Ă
environ 42 cas sur la période du 20 octobre au 28 mars 2010.
Données chez la femme enceinte
Panenza est recommandé pour la vaccination des femmes enceintes à partir du deuxième trimestre
de la grossesse. A ce jour, plusieurs dizaines de milliers de femmes enceintes ont été exposées à la
vaccination.
A l’heure actuelle, la nature des cas graves rapportés dans cette population concernent
principalement des morts fœtales
in utero
et des fausses couches.
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Bilan des cas rapportés chez les femmes enceintes exposées à Pandemrix ou à Panenza :
Effet indésirable
Pandemrix
Panenza
Focetria Inconnu
TOTAL
CAS
Taux de
notification
/ 100 000
Vaccinés
Mort fœtale
In utero
1 12
0 0 13 0.2
Fausse couche
2 7
1
1
11 0.2
Anasarque
foeto-
Placentaire
0 1
0
0 1 -
Tachycardie
foetale
0 1
0
0 1 -
Troubles du
rythme foetal
0 1
0
0 1 -
DĂ©tresse
respiratoire
0 1
0
0 1 -
Anamnios 0
1
0
0
1 -
En dehors de toute vaccination, la fréquence de ce type d’évènements est de l’ordre de 4 pour 1000
naissances vivantes pour les morts intra-utérines, de 20 % de fausses couches spontanées dans la
population générale au premier trimestre de la grossesse, et de 1,4 % de fausses couches tardives
survenant au début du deuxième trimestre.
Données de pharmaco-épidémiologie
•
Environ 2000 femmes enceintes ayant été vaccinées contre la grippe A(H1N1)v 2009 pendant
leur grossesse ont été incluses dans la cohorte PREGVAXGRIP mise en place par l’Afssaps en
association avec les CRPV. L’objectif de cette cohorte est d’évaluer les conséquences fœtales
éventuelles d’une exposition
in utero
à un vaccin contre la grippe A(H1N1)v 2009. Des résultats
préliminaires devraient être disponibles au cours du deuxième semestre 2010.
•
Les données de sécurité d’emploi des vaccins A(H1N1) sont également évaluées au sein de la
cohorte de femmes enceintes mise en place par l’Inserm (cohorte COFLUPREG). Ces données
sont en cours d’analyse.
•
Les inclusions dans l’étude de sécurité post-AMM mise en place en France dans le cadre du Plan
de Gestion des Risques de Panenza sont terminées. L’objectif de cette étude est d’évaluer la
sécurité d’emploi du vaccin pandémique ; cette étude est toujours en cours puisque les sujets
inclus sont suivis pendant six mois après la dernière injection de Panenza.
•
Un observatoire des syndromes de Guillain-Barré a été mis en place par l’Afssaps dans 7 régions
françaises en collaboration avec des neurologues et réanimateurs. Cet observatoire a été lancé
le 4 novembre 2009 et l’objectif principal est d’avoir une estimation du nombre de syndromes de
Guillain-Barré (SGB) survenant en période d’épidémie grippale (novembre 2009-avril 2010) par le
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virus (H1N1)v2009 selon les étiologies retrouvées.
La comparaison de la fréquence d’exposition
Ă la vaccination et/ou au virus de la grippe A/(H1N1) chez les cas de SGB et dans une population
de sujets témoins recrutés de façon contemporaine et dans les mêmes structures hospitalières
que les cas permettra d’appréhender le risque éventuel lié à la vaccination dans le cadre de la
pandémie grippale.
La grippe étant considérée comme un facteur de risque possible du syndrome de Guillain-Barré
et le rôle de la vaccination anti-grippale ayant été évoqué lors de la campagne de vaccination
contre le virus A/New-Jersey/H1N1 de 1976, l’étude des différentes étiologies des SGB est
primordiale. Ainsi, sont recueillies dans l’observatoire les données d’exposition concernant les
facteurs connus comme potentiellement liés au SGB (infections récentes, chirurgie…) ainsi que
les facteurs de confusion potentiels pour la vaccination.
A ce jour, aucun signal particulier n’a été identifié au décours de la vaccination dans ces études.
BILAN EUROPEEN DE PHARMACOVIGILANCE ACTUALISE AU 28 MARS 2010
Un bulletin hebdomadaire relatif à un bilan actualisé des données européennes de
pharmacovigilance des vaccins pandémiques enregistrés uniquement selon une procédure
centralisée (Pandemrix, Focetria et Celvapan) est disponible sur le site de l’EMA
(http://www.ema.europa.eu/influenza/updates.html).
Au 28 mars 2010, plus de 36 millions de personnes ont été vaccinées dont 28.9 millions par
Pandemrix, 6.5 millions par Focetria et 659 400 par Celvapan. Le nombre de femmes enceintes
vaccinées est de l’ordre de 488 600.
Au total, plus de 14 268 notifications spontanées d’effets indésirables ont été recueillies dont 10 763
avec Pandemrix (taux de notifications : 37.2/100 000 vaccinés), 2 972 avec Focetria (45.3/100 000)
et 533 avec Celvapan (80.8/100 000). Le nombre de cas graves rapporté durant la période d’analyse
n’est pas renseigné dans les bulletins hebdomadaires de l’EMA (Agence européenne d’évaluation).
CELVAPAN
FOCETRIA PANDEMRIX GLOBAL
Total
cas
TN/10
5
Total
cas
TN/10
5
Total
cas
TN/10
5
Total
cas
TN/10
5
533
80.8
2 972
45.3
10 763
37.2
14 268
39.6
La majorité des réactions rapportées sont non graves et de natures identiques à celles colligées
durant le suivi national de pharmacovigilance.
9
Bilan des cas d’interêt particulier rapportés avec Pandemrix, Celvapan et Focetria :
CELVAPAN
(488 600)
FOCETRIA(6.5M)
PANDEMRIX
(28.9M)
GLOBAL (36M)
Effet
indésirable
Nb
cas
TN/10
5
Nb
cas
TN/10
5
Nb
cas
TN/10
5
Total
cas
TN/10
5
Décès
2 0.4 23 0.3
151
0.5
176
0.5
Grossesse
(MfiU, FC)
0 - 14
0.2
27
0.09
41
0.1
Guillain-Barré
1 0.2 4 0.06
18
0.06
23
0.06
Episode aigu
démyélinisant
0 - 2
0.03
0
- 2
0.006
Choc
Anaphylactique
0 - 2
0.03
24
0.08
26
0.07
Encéphalite
0 - 6
0.09
0
- 6
0.02
Paralysie
Faciale
1 0.2 9 0.1
31
0.1 41
0.1
SEP
0 - 2
0.03
9
0.03
11
0.03
NĂ©vrite
0
-
0
-
15
0.05
15
0.04
Polyradiculo
névrite
0 - 0 - 2
0.007
2
0.006
Vascularite
0 - 0 -
12
0.04
12
0.03
10
CONCLUSIONS
L’analyse des données actualisées de pharmacovigilance montre que les vaccins les plus utilisés en
France, Pandemrix et Panenza, sont bien tolérés. A la suite de l’administration du Pandemrix, vaccin
majoritairement utilisé en Europe, des réactions attendues transitoires telles que douleur au site
d’injection, arthro-myalgie et paresthésies prédominent.
Au 28 mars 2010, les données de sécurité issues de la notification spontanée et des résultats
préliminaires des études pharmaco-épidémiologiques en cours, tant sur le plan national qu’européen
ne montrent pas de signal d’alerte particulier pouvant remettre en cause le profil de tolérance de ces
vaccins.