Claire Gourier-Fréry, Nadine Fréry, Claudine Berr, Sylvaine Cordier,
Robert Garnier, Hubert Isnard, Coralie Ravault, Claude Renaudeau
Aluminium
Quels risques pour la santé ?
S
ynthÚse des études épidémiologiques
Volet Ă©pidĂ©miologique de lâexpertise collective InVS-Afssa-Afssaps
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Groupe de travail
3
Groupe dâexperts
âą Daniel Bequet, neurologie, HĂŽpital Val de GrĂące, Paris
⹠Claudine Berr, epidémiologie Inserm E 0361, pathologies du systÚme nerveux :
recherche épidémiologique et clinique, Montpellier
âą Alain Besset, neurologie Inserm E 0361, pathologies du systĂšme nerveux :
recherche épidémiologique et clinique, Montpellier
⹠Anne Castot, évaluation des médicaments et produits biologiques, Afssaps, Saint-Denis
âą Daniel Commenges, Ă©pidĂ©miologie, biostatistiques â Ă©pidĂ©miologie, santĂ© publique et
développement - Inserm E03 38, Bordeaux
⹠Sylvaine Cordier, épidémiologie, Inserm U 435, Rennes
⹠Nadine Fréry, épidémiologie santé-environnement, InVS, Saint-Maurice
âą Robert Garnier, toxicologie, Centre anti-poisons, Paris
⹠Claire Gourier-Fréry, épidémiologie santé-environnement, InVS, Saint-Maurice
⹠Hubert Isnard, épidémiologie maladies chroniques et traumatismes, InVS, Saint-Maurice
⹠Coralie Ravault, épidémiologie santé-environnement, InVS, Saint-Maurice
âą Claude Renaudeau, pharmacologie, HĂŽpital dâinstruction des ArmĂ©es Percy, Clamart
Coordination scientifique et technique
⹠Claire Gourier-Fréry, Département santé-environnement, InVS, Saint-Maurice
⹠Nadine Fréry, Département santé-environnement, InVS, Saint-Maurice
Assistance bibliographique
⹠Coralie Ravault, Département santé-environnement, InVS, Saint-Maurice
âą Corinne Le Goaster, Service de documentation, InVS, Saint-Maurice
Ce rapport constitue le volet Ă©pidĂ©miologique dĂ©taillĂ© de lâexpertise collective InVS-Afssa-Afssaps
« Evaluation des risques sanitaires liĂ©s Ă lâexposition de la population française Ă lâaluminium »
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Sommair
e
5
1. Avant-propos
..................................................................................................................................................................
7
2. Matériel et méthodes
............................................................................................................................................
9
Questions aux experts
..................................................................................................................................................
9
Base bibliographique
..................................................................................................................................................
10
Grille de lecture des articles
..................................................................................................................................
10
3. Exposition Ă lâaluminium
................................................................................................................................
11
3.1. Généralités
..............................................................................................................................................................
11
3.2. Indicateurs dâexposition utilisĂ©s dans les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques :
avantages et limites
............................................................................................................................................
13
3.2.1. Introduction
........................................................................................................................................................
13
3.2.2. Mesures biologiques : les bioindicateurs
..............................................................................................
14
3.2.2.1. MĂ©tabolisme de lâaluminium dans lâorganisme humain
......................................................................
15
3.2.2.2. Bioindicateurs utilisés ................................................................................................................................16
3.2.2.3. Conclusion concernant lâutilisation des bioindicateurs ......................................................................25
3.2.3. Mesures environnementales
......................................................................................................................
25
3.2.3.1. Au niveau individuel
....................................................................................................................................
25
3.2.3.2. Au niveau collectif ......................................................................................................................................26
3.2.4. Questionnaire individuel
..............................................................................................................................
38
3.2.5. Techniques de dosage de lâaluminium dans les milieux biologiques
et environnementaux
....................................................................................................................................
39
3.2.5.1. Introduction
..................................................................................................................................................
39
3.2.5.2. Techniques dâanalyse de lâaluminium total
............................................................................................
39
3.2.5.3 SpĂ©ciation de lâaluminium
..........................................................................................................................
40
4. Effets sanitaires de lâaluminium
..............................................................................................................
41
4.1. Historique
..................................................................................................................................................................
41
4.2. SystĂšme nerveux central
................................................................................................................................
44
4.2.1. Introduction
........................................................................................................................................................
44
4.2.2. Rappel sur les dĂ©mences et la maladie dâAlzheimer
........................................................................
44
4.2.2.1. Données épidémiologiques
......................................................................................................................
44
4.2.2.2. Diagnostic de la maladie dâAlzheimer (MA)
..........................................................................................
44
4.2.3. Effets neurologiques chez les patients dialysés
................................................................................
46
4.2.3.1. Généralités
....................................................................................................................................................
46
4.2.3.2. Encéphalopathies
........................................................................................................................................
48
4.2.3.3. Perturbations des fonctions psychomotrices
........................................................................................
50
4.2.3.4. LĂ©sions neurologiques Ă©vocatrices de maladie dâAlzheimer
............................................................
51
4.2.3.5. Conclusion
....................................................................................................................................................
52
Sommaire
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Sommair
e
6
4.2.4. Effets neurologiques chez les professionnels de lâaluminium
......................................................
59
4.2.4.1. Généralités
....................................................................................................................................................
59
4.2.4.2. Observations cliniques dâencĂ©phalopathie
............................................................................................
59
4.2.4.3. Perturbations des fonctions neurologiques centrales
........................................................................
59
4.2.4.4. Maladie dâAlzheimer
....................................................................................................................................
61
4.2.4.5. Conclusion
....................................................................................................................................................
61
4.2.5. Effets neurologiques en population générale
......................................................................................
70
4.2.5.1. Effets neurologiques et aluminium dans lâeau de consommation
....................................................
70
4.2.5.2. Effets neurologiques et aluminium dans les aliments
........................................................................
81
4.2.5.3. Effets neurologiques et aluminium contenu dans les produits de santé et les cosmétiques
....
81
4.2.5.4. Maladie dâAlzheimer et indicateurs biologiques dâexposition Ă lâaluminium
..................................
91
4.2.5.5. Conclusion sur les effets neurologiques en population générale
..................................................
112
4.3. Effets osseux
........................................................................................................................................................
114
4.3.1. Introduction
....................................................................................................................................................
114
4.3.2. Patients insuffisants rénaux
......................................................................................................................
114
4.3.2.1. Osteodystrophie décrite chez les insuffisants rénaux
......................................................................
114
4.3.2.2. Osteodystrophie due Ă lâaluminium
......................................................................................................
115
4.3.3. Population professionnelle
........................................................................................................................
116
4.3.4. Population générale
....................................................................................................................................
117
4.3.5. Conclusion
......................................................................................................................................................
118
4.4. Effets hématologiques
....................................................................................................................................
122
4.5. SystĂšme respiratoire
........................................................................................................................................
123
4.5.1. Etudes de mortalité
......................................................................................................................................
123
4.5.2. Etudes de morbidité
....................................................................................................................................
127
4.5.2.1. Etude de lâasthme ou des Ă©quivalents asthmatiques
........................................................................
127
4.5.2.2. Etude de la bronchite chronique
............................................................................................................
127
4.5.2.3. Etude de la fonction ventilatoire
............................................................................................................
128
4.5.2.4. Fibrose pulmonaire
..................................................................................................................................
129
4.5.3. Conclusion
......................................................................................................................................................
129
4.6. Effets cancérigÚnes
..........................................................................................................................................
136
5. SynthĂšse et discussion
..................................................................................................................................
143
6. Recommandations
..............................................................................................................................................
151
7. Bibliographie
..........................................................................................................................................................
153
8. Annexes
Annexe 1. Grille de lecture
............................................................................................................................
167
Annexe 2. Valeurs toxicologiques de références (VTR)
..............................................................
175
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Avant-propos
7
Reconnu comme un mĂ©tal non essentiel, lâaluminium a longtemps Ă©tĂ© considĂ©rĂ© comme ayant une
innocuitĂ© pour lâhomme du fait notamment de sa trĂšs faible absorption intestinale par voie orale. De
nombreuses Ă©tudes montrent Ă prĂ©sent que lâaluminium peut ĂȘtre toxique pour les plantes, les animaux
et lâhomme. Cependant, la dĂ©termination de lâimpact sur la santĂ© de lâexposition humaine Ă lâaluminium
reste encore extrĂȘmement difficile et source de nombreuses controverses dans les derniĂšres dĂ©cennies.
Lâaluminium est le troisiĂšme Ă©lĂ©ment le plus abondant de la surface terrestre et est contenu de façon
naturelle dans de nombreux milieux. Il est également utilisé dans le traitement des eaux et comme additif
alimentaire, il entre dans la composition de produits pharmaceutiques, cosmétiques ainsi que
dâustensiles, rĂ©cipients et matĂ©riaux dâemballage de produits alimentaires.
En juillet 2000, lâunitĂ© 330 de lâInserm a publiĂ© dans lâ
American Journal of Epidemiology
les résultats du
suivi Ă huit ans de la cohorte PAQUID
1
, qui mettent en évidence un risque accru de démences,
notamment de type Alzheimer, chez des sujets exposĂ©s Ă des concentrations en aluminium dans lâeau
de distribution supérieures à 100
”
g/L. Cette étude relance un débat qui a débuté dans les années 1970
sur le rĂŽle Ă©ventuel de lâaluminium dans la dĂ©mence dĂ©gĂ©nĂ©rative dâAlzheimer. Dans le mĂȘme temps, il
est demandĂ© au comitĂ© dâexperts spĂ©cialisĂ©s (CES) de lâAfssa du groupe « Eaux » et au ComitĂ© supĂ©rieur
dâhygiĂšne publique de France (CSHPF) de se prononcer sur la reconduction de la valeur de limite de
qualité en aluminium total dans les eaux destinées à la consommation humaine, fixée à 200
”
g/l par
décret 89-3 du 3 janvier 1989.
Dans ce contexte, la Direction gĂ©nĂ©rale de la santĂ© (DGS) a saisi le 12 septembre 2000 lâInstitut de veille
sanitaire (lâInVS) et lâAgence française de sĂ©curitĂ© sanitaire des aliments (Afssa). Elle souhaitait quâune
analyse critique des Ă©tudes portant sur la relation entre lâaluminium et la maladie dâAlzheimer soit rĂ©alisĂ©e
afin dâĂ©valuer les Ă©lĂ©ments de preuve disponibles et Ă©mettre sâil y avait lieu des recommandations pour
lâamĂ©lioration des connaissances et pour la rĂ©vision des dispositions rĂ©glementaires dans le domaine de
lâeau et de lâalimentation
2
.
Cependant, la littĂ©rature scientifique a suggĂ©rĂ© que lâaluminium pouvait ĂȘtre impliquĂ© dans lâĂ©tiologie
dâautres pathologies que la maladie dâAlzheimer (neurologiques, osseuses, respiratoires, immuno-
allergiques principalement) et que dâautres sources dâexposition que lâeau et lâalimentation pouvaient
contribuer aux risques. Dâailleurs, lâAgence française de sĂ©curitĂ© sanitaire des produits de santĂ© (Afssaps)
avait dĂ©jĂ engagĂ© une rĂ©flexion concernant lâutilisation dâaluminium dans les produits de santĂ©.
Compte tenu de lâaide Ă la dĂ©cision de ce travail, notamment dans un contexte de rĂ©vision de limites de
qualitĂ© dans les milieux, il a paru prĂ©fĂ©rable dâĂ©largir la rĂ©flexion :
âą
A lâensemble des effets sanitaires
3
possibles de lâaluminium
. En effet, sâil sâavĂ©rait que la maladie
dâAlzheimer est rĂ©ellement une consĂ©quence de lâexposition Ă lâaluminium, cette pathologie nâest peut-
ĂȘtre pas le premier effet Ă survenir aux doses dâexposition les plus faibles (effet critique). Or, si dâautres
effets nĂ©fastes sont susceptibles de se manifester Ă des niveaux dâexposition plus faibles que ceux
conduisant Ă la maladie dâAlzheimer, il convient de les prendre en compte pour lâĂ©tablissement de
recommandations visant la protection des personnes.
âą
A lâensemble des sources et voies dâexposition Ă lâaluminium
. En effet, dâautres sources dâexposition
que lâeau et lâalimentation peuvent contribuer significativement aux apports en aluminium Ă lâorganisme
humain. Si les effets toxiques de lâaluminium ne sont pas spĂ©cifiques dâune source voire dâune voie
dâexposition, des recommandations Ă visĂ©e sanitaire ne peuvent ĂȘtre faites sur lâeau ou lâalimentation,
sans comprendre la part attribuable ou le rĂŽle propre de ces mĂ©dias dans lâexposition des personnes et
la survenue des effets.
1. Avant-propos
1
PAQUID est une étude épidémiologique dont l'objectif général est d'étudier le vieillissement cérébral et fonctionnel aprÚs 65 ans. Cet objectif est
réalisé au moyen de la mise en place d'une cohorte de 4 134 personnes ùgées en Gironde et en Dordogne, suivies depuis 1988 et jusqu'à au moins
2003.
2
La concentration maximale admissible de 0,2 mg/L dans lâeau nâest pas fondĂ©e sur des arguments sanitaires. Elle reprĂ©sente un compromis entre
la nĂ©cessitĂ© pratique dâutiliser des sels dâaluminium dans le traitement de lâeau et la coloration de lâeau traitĂ©e. La directive europĂ©enne 98/83 du
3 novembre 1998 a repris la valeur de 0,2 mg/L comme paramĂštre indicateur de bon fonctionnement des installations de production et de distribution.
Dans son avis du 30 juillet 2001, lâAfssa a proposĂ© de reconduire dans le dĂ©cret de transcription de la directive de 1998 la valeur de 0,2 mg/L, dans
lâattente des conclusions des travaux demandĂ©s par la DGS.
Le dĂ©cret de transposition n°2001-1220 du 20 dĂ©cembre 2001 a suivi cet avis en fixant une rĂ©fĂ©rence de qualitĂ© de 0,2 mg/L en aluminium total Ă
lâexception des eaux ayant subi un traitement thermique pour la production dâeau chaude, pour lesquelles la valeur de 0,5 mg/L ne doit pas ĂȘtre
dépassée.
3
Un effet sanitaire peut ĂȘtre dĂ©fini comme un changement dâordre physiologique, biochimique ou comportemental induit dans un organisme, un tissu
ou une cellule en réaction à une stimulation extérieure, qui sort du cadre adaptatif normal et peut mettre en danger le fonctionnement normal de
lâorganisme.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Avant-propos
8
Les trois agences Afssa, InVS et Afssaps se sont alors rapprochées. Un comité de pilotage inter-agences
a Ă©tĂ© constituĂ© afin dâorganiser une expertise nationale des donnĂ©es disponibles permettant dâĂ©valuer les
risques pour la santĂ© liĂ©s Ă lâexposition des populations Ă lâaluminium contenu dans les diffĂ©rents milieux,
et particuliĂšrement dans lâeau, lâalimentation et les produits de santĂ©.
La dĂ©marche choisie a Ă©tĂ© celle de lâĂ©valuation quantitative des risques sanitaires (EQRS). Les quatre
Ă©tapes de lâEQRS sont classiquement :
1. Lâidentification des dangers (effets sanitaires, voies dâexposition et formes dâaluminium concernĂ©es).
2. LâĂ©tude et la sĂ©lection des valeurs toxicologiques de rĂ©fĂ©rence ou relations dose-rĂ©ponse (DJA, RfD,
RfC, Minimal Risk Level, ERUâŠ). Elle sâappuie sur lâanalyse combinĂ©e des Ă©tudes animales et
humaines.
3. Lâestimation de lâexposition des populations (combinaison de la connaissance des teneurs dans les
milieux avec les activités des personnes ou mesures personnelles).
4. La caractérisation du risque (quantification ou jugement qualitatif).
Pour chacune de ces étapes, le travail a consisté à rassembler et analyser les données disponibles en
pointant alors les lacunes Ă©ventuelles. Le travail a Ă©tĂ© rĂ©parti au sein de trois groupes dâexpertise :
Groupe « exposition »
: chargĂ© dâanalyser les donnĂ©es permettant de quantifier les apports en aluminium
sous ses diffĂ©rentes formes, via lâeau, lâalimentation et les produits de santĂ© en distinguant ceux qui
relĂšvent dâune origine naturelle et ceux qui sont secondaires aux activitĂ©s humaines.
Ce groupe a été divisé en 3 sous-groupes : eaux, alimentation, produits de santé. La coordination scientifique
et technique des groupes « eaux » et « alimentation » a Ă©tĂ© assurĂ©e par lâAfssa, celle du groupe
« produits de santĂ© » a Ă©tĂ© assurĂ©e par lâAfssaps.
Groupe « toxicologie »
: chargĂ© dâanalyser les donnĂ©es permettant de dĂ©crire la cinĂ©tique et le
mĂ©tabolisme de lâaluminium chez lâhomme, identifier les organes cibles et les effets toxiques potentiels
et dâapporter des Ă©lĂ©ments sur lâexistence ou non de valeurs toxicologiques de rĂ©fĂ©rence utilisables en
population pour les voies dâexposition concernĂ©es.
La coordination scientifique et technique de ce groupe a Ă©tĂ© assurĂ©e par lâAfssaps.
Groupe « épidémiologie »
: chargĂ© dâanalyser les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques afin de complĂ©ter lâapproche
toxicologique sur lâidentification des dangers et la dĂ©termination Ă©ventuelle de relations exposition-
risque.
La coordination scientifique et technique de ce groupe a Ă©tĂ© assurĂ©e par lâInVS.
Les travaux du groupe « Ă©pidĂ©miologie » font lâobjet de ce rapport.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Matériel et méthodes
9
Afin dâexaminer les travaux Ă©pidĂ©miologiques sâintĂ©ressant aux effets potentiels de lâaluminium chez
lâhomme, et particuliĂšrement sur le systĂšme nerveux central, lâInVS a constituĂ© un groupe national
dâexperts rassemblant des compĂ©tences dans les domaines de lâĂ©pidĂ©miologie gĂ©nĂ©rale,
environnementale, professionnelle, des maladies chroniques, des maladies neurologiques et du
vieillissement cérébral ainsi que des compétences en toxicologie, en neurologie clinique et dans
lâĂ©valuation du mĂ©dicament et produits biologiques.
Une premiÚre réunion de ce groupe « épidémiologie » a permis 1) de formuler les objectifs de travail sous
forme dâune liste de questions Ă traiter, 2) de dĂ©finir la base bibliographique sur laquelle centrer
lâexpertise scientifique 3) et de valider une grille de lecture critique des articles, permettant un recueil
standardisĂ© de lâinformation utile.
Questions aux experts
LâĂ©pidĂ©miologie permet dâĂ©tudier la distribution de pathologies en population humaine ainsi que les
influences qui dĂ©terminent cette distribution. Les outils utilisĂ©s en Ă©pidĂ©miologie analytique visent Ă
tester lâexistence de facteurs de risque, Ă modĂ©liser et quantifier lâassociation liant un facteur de risque
à un effet sanitaire. De fait, les études épidémiologiques ont un rÎle déterminant, aux cÎtés des études
toxicologiques, cliniques et environnementales dans la production de connaissances nĂ©cessaires Ă
chacune des Ă©tapes de lâĂ©valuation quantitative des risques sanitaires liĂ©s Ă un toxique : que ce soit dans
lâidentification des dangers, la dĂ©termination de valeurs toxicologiques de rĂ©fĂ©rence (doses sans effets,
relations dose-effet
4
, relations dose-réponse
5
), lâestimation des expositions ou la caractĂ©risation finale du
risque.
Les questions posĂ©es aux experts du groupe « Ă©pidĂ©miologie » ont Ă©tĂ© rĂ©digĂ©es dans lâoptique de
dĂ©gager des travaux Ă©pidĂ©miologiques ayant trait Ă lâaluminium les Ă©lĂ©ments susceptibles dâalimenter la
dĂ©marche dâĂ©valuation quantitative des risques sanitaires pour la population française, organisĂ©e par les
trois agences.
La liste des questions Ă©tait la suivante :
âą Quels sont les effets sanitaires de lâaluminium mis en Ă©vidence ou Ă©voquĂ©s dans les Ă©tudes
épidémiologiques ?
âą Dans quelles populations ont Ă©tĂ© dĂ©crits ces effets ? Pour quels niveaux dâexposition ? Pour quelles
formes dâaluminium ?
âą Identifie t-on des sous-populations plus particuliĂšrement Ă risque ?
âą Que peut-on conclure sur la
validité
6
des associations mises en Ă©vidence dans les Ă©tudes
Ă©pidĂ©miologiques, et notamment sur la validitĂ© de lâassociation entre aluminium et maladie dâAlzheimer ?
âą Pour les effets identifiĂ©s, lâeffet toxique semble t-il « sans seuil » de dose ou « Ă seuil » ? Peut-on au vu
des données épidémiologiques existantes établir des doses sans effet, des relations dose-effet ou
dose-réponse ?
âą Peut-on se prononcer sur la
causalité
7
des relations existantes ?
âą Au total, existe t-il un niveau de preuve suffisant pour recommander des mesures de limitation de
lâutilisation dâaluminium ? Doit-on recommander des travaux complĂ©mentaires ?
2. Matériel et méthodes
4
Relation entre le niveau dâexposition et la gravitĂ© de lâeffet observĂ© : plus la dose dâexposition est Ă©levĂ©e, plus lâeffet est intense.
5
Relation entre le niveau dâexposition et le nombre de sujets prĂ©sentant des effets : plus la dose dâexposition est Ă©levĂ©e, plus le nombre de sujets qui
présentent un effet est élevé.
6
La validitĂ© dâune Ă©tude peut ĂȘtre dĂ©finie comme sa capacitĂ© de rendre compte de
lâeffet vrai
. Une distorsion entre les rĂ©sultats de lâĂ©tude et
lâeffet
vrai,
lâĂ©tude reflĂ©tant alors un
faux effet
, peut rĂ©sulter de biais mĂ©thodologiques (biais de sĂ©lection, biais de classement ou dâinformation, biais de
confusion), dâun artefact de modĂ©lisation ou encore dâune erreur alĂ©atoire.
7
Les critĂšres classiquement examinĂ©s pour Ă©tablir quâune relation est de nature causale sont ceux dĂ©finis par Hill (
Hill 1965
) : force de la relation
observĂ©e ; prĂ©sence dâune relation dose-effet ou dose-rĂ©ponse ; cohĂ©rence chronologique entre lâexposition et lâeffet ; constance de lâassociation
observĂ©e ; plausibilitĂ© de lâhypothĂšse ; cohĂ©rence des rĂ©sultats ; spĂ©cificitĂ© de lâassociation.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Matériel et méthodes
10
Base bibliographique
LâIPCS (
International Programme on Chemical safety
), issu de la coopĂ©ration de lâOrganisation mondiale
pour la santĂ© (OMS), du Programme des Nations Unies pour lâenvironnement (PNUE) et du Bureau
international du travail (BIT) publie depuis 1976 des monographies concernant les effets sur la santé
humaine et sur lâenvironnement dâagents chimiques, monographies reconnues et utilisĂ©es
internationalement. En 1997, lâIPCS a publiĂ© une monographie sur lâaluminium. A partir dâune revue
critique de la littĂ©rature scientifique publiĂ©e avant 1995, lâIPCS prĂ©sente lâĂ©tat des connaissances sur les
propriĂ©tĂ©s physico-chimiques de lâaluminium, les mĂ©thodes analytiques en vigueur, les sources
dâexposition environnementales et humaines et les niveaux dâexposition, les donnĂ©es de cinĂ©tique et de
mĂ©tabolisme ainsi que les effets sur lâanimal, lâhomme et lâenvironnement.
Lâobjet de lâexpertise initiĂ© par les trois agences nâĂ©tant pas de reconduire des travaux dĂ©jĂ rĂ©alisĂ©s,
lâintention du ComitĂ© de pilotage Ă©tait de partir de la synthĂšse Ă©laborĂ©e par lâIPCS et dâĂ©tendre lâanalyse
aux Ă©tudes publiĂ©es depuis 1995 et Ă celles antĂ©rieures, non citĂ©es par lâIPCS.
Le groupe « épidémiologie » a toutefois souhaité, sur les thématiques controversées, reprendre et
analyser historiquement les publications originales.
La recherche bibliographique a été réalisée sur la base de données MedlineŸ, à partir des CD-Rom
couvrant la période 1966-2000 (mise à jour de novembre 2000). Les critÚres de recherche ont été les
suivants :
tous les mots clĂ©s du Medical Subject Heading se rapportant Ă lâaluminium (« aluminum », « alum compounds »,
« aluminum hydroxide », « aluminum oxide », « aluminum silicates », « aluminum compounds » et « sucralfate »),
associés aux qualificatifs suivants : « adverse effects », « analysis », « blood », « cerebrospinal fluid », « poisoning »,
« toxicity » et « urine ».
La recherche a Ă©tĂ© limitĂ©e Ă lâhomme et aux articles en anglais et en français.
Une base de données bibliographiques comprenant 2 510 références a été créée sous Reference
ManagerÂź, auxquelles sont venues sâajouter 19 rĂ©fĂ©rences citĂ©es dans lâIPCS, 1997 (1) mais non
référencées sous MedlineŸ, soit un total de 2 529 articles.
Pour la sélection des articles à expertiser, une premiÚre étape a consisté à sélectionner, à partir de cette
base de donnĂ©es bibliographiques, les articles originaux dont lâobjectif Ă©tait lâĂ©tude de la relation entre
une exposition Ă lâaluminium, quelle que soit la source, et un effet sanitaire, biologique, mĂ©tabolique ou
physiopathologique. Il pouvait sâagir dâĂ©tudes Ă©pidĂ©miologiques, dâĂ©tudes cliniques ou dâĂ©tudes de cas :
224 articles ont ainsi été retenus.
Dans une seconde étape, cette liste de 224 articles a été soumise aux experts du groupe « épidémiologie »,
qui lâont complĂ©tĂ©e et amendĂ©e. Une veille bibliographique a Ă©tĂ© rĂ©alisĂ©e jusquâĂ fin 2002 permettant de
prendre en compte les articles nouvellement publiĂ©s. Finalement, ont Ă©tĂ© retenus pour lâexpertise la
totalité des études épidémiologiques ainsi que les études de recherche clinique récentes et celles plus
anciennes jugées importantes, soit un total de
270
articles.
Les articles ont Ă©tĂ© classĂ©s en fonction de la population Ă©tudiĂ©e : professionnels de lâindustrie de
lâaluminium, patients dialysĂ©s, population gĂ©nĂ©rale et par type de pathologie Ă©tudiĂ©e ou organe cible :
atteintes du systÚme nerveux central puis autres atteintes : atteintes osseuses, anémie, irritations
cutanĂ©es, phĂ©nomĂšnes dâhypersensibilitĂ©, pathologies des voies respiratoires, cancers.
Grille de lecture des articles
Afin dâharmoniser le recueil dâinformation et faciliter lâexpertise concernant la validitĂ© de lâĂ©tude et
lâimputabilitĂ© causale de lâaluminium, une grille de lecture a Ă©tĂ© proposĂ©e (cf. annexe) prĂ©sentant les
critĂšres communĂ©ment utilisĂ©s dans lâanalyse critique des Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
11
3.1 Généralités
Lâaluminium est le troisiĂšme Ă©lĂ©ment constitutif de lâĂ©corce terrestre. Il reprĂ©sente prĂšs de 8 % de la
composition de la lithosphĂšre aprĂšs lâoxygĂšne (42 %) et le silicium (28 %). MĂ©tal trĂšs rĂ©actif, il ne se
rencontre pas Ă lâĂ©tat libre dans lâenvironnement et se combine Ă dâautres Ă©lĂ©ments pour former des
composĂ©s : le plus souvent sous forme dâoxydes tels que dans le minerai de bauxite, mais aussi sous
forme dâaluminosilicates comme dans lâargile, les micas ; lâaluminium est alors insoluble dans lâeau. En
revanche, en prĂ©sence de matiĂšres organiques dissoutes, lâaluminium complexĂ© aux nitrates, sulfates,
chlorures est soluble dans lâeau.
De façon naturelle, lâaluminium contenu dans les sols se concentre dans les vĂ©gĂ©taux et ce de façon
accrue lorsque les sols sont acides. Constituant naturel des eaux aussi bien souterraines que de surface,
les plus fortes concentrations en aluminium se retrouvent dans les eaux de drainage des régions
soumises aux pluies acides oĂč lâaciditĂ© des roches facilite la mobilisation de lâaluminium Ă partir du sol.
LâaciditĂ© entraĂźne une dissolution et un transport des sels dâaluminium en solution. Le relargage par les
pluies acides dâaluminium favorise lâaccumulation dans les vĂ©gĂ©taux et augmente les niveaux
dâaluminium dans lâenvironnement. Lâhomme est ainsi exposĂ© Ă lâaluminium dâorigine naturelle par
contact direct avec les sols, lâair, lâingestion dâaliments provenant de la terre et lâeau de source.
Par ailleurs, les nombreuses propriĂ©tĂ©s physico-chimiques de lâaluminium (basse densitĂ©, grande
malléabilité, grande ductilité, bonne conductivité électrique et chimique, résistance à la corrosion, à la
traction, etc.) en font un mĂ©tal trĂšs utilisĂ© pour des applications diverses et variĂ©es dans lâindustrie du
bĂątiment, des transports, dans lâagroalimentaire (conservation, colorants, additifs, etc.), lâemballage
(boĂźtes-boisson, barquettes alimentaires), la fabrication dâustensiles de cuisine, en pharmacie
(pansements gastriques, antiacides, adjuvants de vaccins, verre pharmaceutique), chirurgie (céramiques
en chirurgie orthopédique et dentaire, alliages dans les implants orthopédiques), en cosmétologie
(antiperspirants, produits de maquillageâŠ) ainsi que dans le traitement des eaux dâalimentation (agent
floculant et clarifiant).
A partir de publications internationales, LâIPCS a estimĂ© la concentration en aluminium dans diffĂ©rents
milieux et en a dĂ©duit des niveaux quotidiens dâexposition pour lâhomme. Ces informations ont Ă©tĂ©
regroupées dans le tableau 1 suivant.
3. Exposition Ă lâaluminium
Ces rĂ©sultats montrent quâen population gĂ©nĂ©rale, lâexposition Ă lâaluminium est essentiellement
alimentaire, avec un apport de lâordre de 2,5 Ă 13 mg/jour. La quantitĂ© dâaluminium apportĂ©e par lâeau de
distribution reprĂ©sente moins dâun dixiĂšme des apports avant absorption par les barriĂšres
physiologiques, et lâair respirĂ© moins dâun centiĂšme. Toutefois, lâapport quotidien alimentaire en
aluminium reste trĂšs infĂ©rieur aux quantitĂ©s consommĂ©es lors dâun traitement par antiacide, la dose
journaliĂšre en aluminium dĂ©passant alors dâun facteur 100, voir 1 000 lâapport alimentaire.
Pour les individus travaillant dans lâindustrie de lâaluminium et exposĂ©s professionnellement, lâapport
quotidien en aluminium pourrait ĂȘtre 3 Ă 10 fois supĂ©rieur Ă celui dâun non professionnel, si lâon considĂšre
la valeur limite de moyenne dâexposition
8
(VME) de 5 mg/m
3
établie pour les fumées et poussiÚres
inhalées.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
12
Tableau 1.
Concentrations environnementales en aluminium et estimation des apports journaliers chez
lâhomme (tableau constituĂ© Ă partir des donnĂ©es IPCS 1997)
Estimation de lâapport
journalier en aluminium
pour un adulte
RĂ©glementation
Concentrations
en aluminium
dans les milieux*
Air
âą Urbain
âą Rural
âą Milieu
professionnel
(industrie de
lâaluminium)
Sols
âą Agricoles
âą Villes
Eaux
âą Pluies
âą Eau douce
âą Eau de mer
âą Distribution
Alimentation
Antiacides
Antiperspirants
Apports totaux
âą Non
professionnel
âą Professionnel
de lâaluminium
1 000 ng/m
3
(160-7 000)
200 ng/m
3
(150-325)
70 000 mg/kg
(10 000-300 000)
0,0037 Ă 0,0116 mg/kg
50
”
g/L (10-1 200)
50
”
g/L (1-2 250)
2
”
g/L (1-5)
100
”
g/L (< 10-1 000)
Variable selon aliment
?
Pour un débit ventilatoire
de 20 m
3
/ 24h
0,02 mg
0,004 mg
Pour un débit ventilatoire de
10 m
3
/8h et 8 heures de
travail/24h avec 5 mg/ m
3
:
50 mg (soit 33 mg/j pour
une exposition
quotidienne 7j/7
12 mois/12)
?
?
Valeur limite de moyenne
dâexposition (VME)
5 mg/m
3
(poussiĂšres inhalables )
10 mg/m
3
(poussiĂšres totales )
200
”
g/L (valeur guide)
Dose hebdomadaire
tolérable (DHTP) :
420 mg/semaine
pour
un adulte de 60 kg
Consommation : 2l/j
0,2 mg
2,5 Ă 13 mg/j
840 Ă 5 000 mg/j
?
3 Ă 15 mg/j
(sans antiacide)
<
50 mg/j
(sans antiacide)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
* valeur moyenne de référence retenue pour des estimations globales
( ) étendue des valeurs observées dans diverses études
1g = 10
3
mg = 10
6
”g = 10
9
ng
8
Les valeurs limites de moyenne dâexposition (VME) sont destinĂ©es Ă protĂ©ger les travailleurs des effets Ă terme, mesurĂ©es ou estimĂ©es sur la durĂ©e
dâun poste de travail de 8 heures par jour, 5 jours sur 7.
Lâensemble de ces valeurs, estimĂ©es Ă partir de donnĂ©es internationales et souvent amĂ©ricaines, donnent
des repĂšres sur la contribution de diffĂ©rents milieux Ă lâapport quotidien en aluminium total. Cependant,
compte tenu notamment de lâimportance de la voie alimentaire dans ces apports et des diffĂ©rences
notables dans les pratiques alimentaires selon les pays, il a paru souhaitable dâadapter au contexte
français lâĂ©valuation de ces apports en aluminium. Ce travail a Ă©tĂ© rĂ©alisĂ© par le groupe « expositions »
(cf. rapport de synthĂšse des trois agences).
3.2 Indicateurs dâexposition utilisĂ©s
dans les études épidémiologiques : avantages et limites
3.2.1 Introduction
La notion dâexposition peut ĂȘtre dĂ©finie comme le contact entre un agent dangereux chimique, physique
ou biologique et lâorganisme humain (Zartarian et al. 1998). Pour relier un Ă©tat sanitaire Ă une exposition,
il convient de caractériser au préalable cette exposition.
La caractĂ©risation peut ĂȘtre qualitative : « prĂ©sence ou absence de lâexposition » en est alors la plus
simple expression. Mais pour des facteurs environnementaux qui concernent la quasi-totalité voir la
totalitĂ© de la population dâĂ©tude et oĂč lâabsence dâexposition nâexiste donc pas, la caractĂ©risation passe
par la détermination de
niveaux
dâexposition. Lâapproche peut rester qualitative ou semi-qualitative
lorsque les niveaux dâexposition sont Ă©tablis sans mesure des teneurs dans les milieux
environnementaux ou biologiques, par exemple, exposition qualifiée de faible, moyenne, forte en fonction
de la distance dâhabitation par rapport Ă une source fixe de pollution. Cependant, si dans le cadre dâune
Ă©tude cette caractĂ©risation peut suffire Ă mettre en Ă©vidence une relation entre lâexposition au polluant et
lâeffet sanitaire Ă©tudiĂ©, elle ne permet pas de produire de relation dose-rĂ©ponse utilisable en dehors de
lâĂ©tude, Ă des fins dâĂ©valuation quantitative de risque. En effet, le risque sanitaire (dĂ©fini par la probabilitĂ©
de survenue de lâeffet sanitaire) est, sauf exception, liĂ© Ă la
quantité
de la substance dangereuse en cause
parvenant Ă lâorganisme humain (
dose
). Si lâindicateur dâexposition choisi ne permet pas de rattacher les
niveaux
quâil identifie Ă cette
dose
qui explique le
risque
, la prédiction du risque à partir de ce seul
indicateur ne sera pas valide. Câest le cas de lâindicateur « distance par rapport Ă la source de pollution »,
qui dâune Ă©tude Ă lâautre peut correspondre Ă des doses trĂšs diffĂ©rentes en fonction notamment de la
quantitĂ© de polluants Ă©mise par la source et des conditions de propagation. Un mĂȘme « niveau »
dâexposition ne correspondra donc pas au mĂȘme risque.
Au total, la mesure du risque sera dâautant plus valide que lâindicateur dâexposition utilisĂ© pour la produire
est le reflet de la dose susceptible dâexpliquer lâeffet. Cette notion de dose combine classiquement
plusieurs paramĂštres :
la teneur ou concentration
de la substance incriminée dans le milieu en contact
avec lâindividu (air, eau, aliment, sol, cosmĂ©tique, etc.), la
quantité de ce milieu
parvenant Ă lâorganisme
par unitĂ© de temps (dĂ©pendant du comportement ou de lâactivitĂ© du sujet au moment de lâexposition, de
paramÚtres physiologiques ou anthropomorphiques tels le débit ventilatoire, la surface cutanée, le
poidsâŠ), la
durée
de lâexposition, sa
fréquence
.
ThĂ©oriquement, pour une prĂ©cision maximale, lâestimation quantitative de lâexposition devrait passer par
la mesure individuelle de chacun de ces paramĂštres. Or, pour de multiples raisons, notamment,
pratiques, techniques, financiĂšres, Ă©thiques, il nâest pas toujours possible dâaccĂ©der Ă ce niveau
dâinformation. Par ailleurs, en fonction des caractĂ©ristiques physico-chimiques et toxiques de lâagent en
cause, de son interaction avec les milieux environnementaux, de la population concernĂ©e, il nâest pas
toujours utile de rechercher ce niveau de prĂ©cision, un indicateur global et/ou collectif dâexposition
pouvant suffire Ă exprimer avec suffisamment dâacuitĂ© lâexposition individuelle pertinente pour la
quantification des risques.
Classiquement, lâexposition peut ĂȘtre apprĂ©hendĂ©e :
âą par lâutilisation de biomarqueurs. Cette approche qui utilise des indicateurs dâexposition individuelle
traduit le niveau interne âau niveau de lâorganismeâ de lâexposition de la population. Elle permet
dâidentifier les populations exposĂ©es et de caractĂ©riser leur exposition. Cependant, elle ne permet pas
directement de faire la part de la contribution de telle ou telle source dâexposition. Lâutilisation des
biomarqueurs (contrairement aux autres approches) permet de confirmer la pĂ©nĂ©tration de lâagent
toxique dans lâorganisme et tĂ©moigne de lâexposition globale Ă cet agent toxique, toutes voies et
vecteurs dâexposition confondus.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
13
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
14
âą par des indicateurs environnementaux utilisĂ©s Ă lâĂ©chelon collectif, tels que les concentrations des
polluants dans les divers milieux air, eau, sols, aliments, produits de santĂ©). Ce type dâapproche est
intĂ©ressant dans lâaide Ă la gestion puisquâil permet, couplĂ© Ă des donnĂ©es sur les quantitĂ©s de milieux
en contact (volume dâair respirĂ©, quantitĂ© dâeau ou dâaliment consommĂ©, etc.) et dâabsorption, de
distinguer la part contributive de diffĂ©rentes sources dans la quantitĂ© dâaluminium qui pĂ©nĂštre dans
lâorganisme. UtilisĂ©es seules, les mesures de polluants dans les milieux environnementaux ne
constituent cependant quâune approche incomplĂšte de lâexposition, qui suppose pour ĂȘtre valide que
lâensemble de la population ait les mĂȘmes comportements (quantitĂ©s respirĂ©es, ingĂ©rĂ©es,
consommations identiques) et le mĂȘme mĂ©tabolisme. Il est donc gĂ©nĂ©ralement souhaitable de coupler
ces informations environnementales dâexposition Ă des donnĂ©es de comportements vis-Ă -vis de
lâexposition pour mieux caractĂ©riser le risque des populations concernĂ©es, apprĂ©hendĂ©es notamment
par un questionnaire individuel.
âą par des indicateurs environnementaux individuels. Il est possible dâapprĂ©hender lâexposition Ă
lâaluminium Ă lâĂ©chelle individuelle et de quantifier, pour chaque individu de lâĂ©tude, les doses reçues
par les voies de pénétration potentielles (doses externes). Cette quantification peut se faire en
mesurant la quantitĂ© dâaluminium au point de contact (mesures environnementales individuelles) ou
pour certains vecteurs, tels les médicaments, en interrogeant le sujet sur sa consommation
(questionnaire).
En Ă©valuation de risque, il est classique de considĂ©rer, en lâabsence dâinformation complĂ©mentaire, que
la dose dâexposition Ă prendre en compte, pour une voie de pĂ©nĂ©tration donnĂ©e, correspond Ă la somme
des quantitĂ©s apportĂ©es par les diffĂ©rents vecteurs. Or, certains auteurs suggĂšrent que lâaluminium
apportĂ© par lâeau de boisson pourrait avoir un potentiel toxique plus important que lâaluminium apportĂ©
par les aliments (spéciation, biodisponibilité différente). Si tel était le cas, la dose biologique efficace,
câest Ă dire celle capable dâinteragir avec les cellules ou lâorgane cible et conduire Ă lâeffet dĂ©lĂ©tĂšre ne
serait pas liée directement à la somme des quantités apportées par ces différents vecteurs. La possibilité
de quantifier et distinguer les apports des différents vecteurs et voies pour chaque individu est donc
intĂ©ressante pour Ă©tudier le « rĂŽle propre » de chacun dans la survenue de lâeffet Ă©tudiĂ©, Ă condition
toutefois que chacun de ces vecteurs soit associĂ© Ă une forme dâaluminium spĂ©cifique.
Les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques sont une source potentielle dâinformation sur lâexposition des populations ;
la qualitĂ© du recueil des paramĂštres dâexposition et le risque dâerreur de classification qui en dĂ©coule
conditionnent en partie la qualitĂ© de lâĂ©tude. Le groupe de travail « Ă©pidĂ©miologie » a analysĂ© les
modalitĂ©s utilisĂ©es dans les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques pour dĂ©finir et caractĂ©riser lâexposition Ă
lâaluminium. Les indicateurs dâexposition Ă lâaluminium utilisĂ©s dans ces Ă©tudes sont prĂ©sentĂ©s avec
leurs avantages et limites, leur validitĂ©, dans une perspective dâanalyse de risque. On distingue ainsi :
(3.2.2) les mesures biologiques ou biomarqueurs, (3.2.3) les mesures environnementales (au niveau
individuel et collectif), (3.2.4) les données recueillies par interrogatoire individuel. Le paragraphe (3.2.5)
sâappuie sur le travail rĂ©alisĂ© par le groupe « exposition » pour dĂ©crire les techniques de dosages de
lâaluminium dans les milieux biologiques et environnementaux. Ce dernier paragraphe, bien que ne
découlant pas directement des travaux du groupe « épidémiologie » est intégré à ce rapport car les
qualités et les limites de ces techniques contribuent à éclairer le jugement sur le niveau de confiance
Ă accorder aux indicateurs dâexposition utilisĂ©s jusquâici et aux possibilitĂ©s existantes pour poursuivre
des investigations Ă©pidĂ©miologiques complĂ©mentaires Ă lâaide de tels outils.
3.2.2 Mesures biologiques : les bioindicateurs
La mesure de marqueurs biologiques ou bioindicateurs a pour objectif de renseigner sur la quantité de
substance ayant traversé les barriÚres biologiques, et traduit donc une dose dite interne. Elle présente
lâavantage, contrairement aux mesures environnementales que nous verrons ultĂ©rieurement, de confirmer
la pĂ©nĂ©tration de lâagent toxique dans lâorganisme et de tĂ©moigner de lâexposition globale Ă cet agent
toxique, toutes voies et vecteurs dâexposition confondus. Ce dernier avantage peut toutefois se
transformer en inconvĂ©nient, notamment dans la gestion du risque, puisquâil est souvent difficile voire
impossible dâidentifier la part de lâexposition attribuable Ă une source dĂ©terminĂ©e.
Les biomarqueurs utilisĂ©s en cas dâexposition Ă une substance chimique sont gĂ©nĂ©ralement la substance
chimique elle-mĂȘme, lâun de ses mĂ©tabolites ou encore son association avec une molĂ©cule cible, dosĂ©s
dans les liquides biologiques, tissus, phanÚres, etc. Leur utilisation, leur signification, nécessitent de
connaĂźtre au prĂ©alable le mĂ©tabolisme de la substance chimique dans lâorganisme humain et de savoir
apprécier la qualité des méthodes analytiques et leurs limites.
3.2.2.1 MĂ©tabolisme de lâaluminium dans lâorganisme humain
3.2.2.1.1. Absorption digestive
Lâabsorption digestive de lâaluminium est faible chez le sujet sain et est influencĂ©e par la prĂ©sence
dâaliments dans le tractus digestif : infĂ©rieure Ă 1 % chez le sujet Ă jeun, elle est dâenviron 0,5 % lorsque
le sel dâaluminium est administrĂ© peu de temps aprĂšs une prise alimentaire (Lauwerys 2001). Selon
Kaehny
et al.
(Kaehny 1977), les phosphates présents dans les aliments en quantités importantes,
rendent lâaluminium moins disponible pour lâabsorption en formant des complexes, mĂȘme Ă un pH faible.
Les auteurs ont avancĂ© que la prĂ©sence de phosphates dans lâalimentation Ă©tait probablement le
principal mĂ©canisme naturel qui empĂȘchait lâaluminium de passer dans la circulation sanguine.
Les principaux facteurs qui influencent lâabsorption sont la solubilitĂ©, le pH et la forme chimique.
Cependant, mĂȘme si les coefficients dâabsorption pourraient diffĂ©rer selon que lâaluminium provienne de
lâeau, dâaliments ou de produits de santĂ© (pansements gastriques et de mĂ©dicaments anti-acides Ă base
dâaluminium), lâabsorption digestive reste dans toutes les Ă©tudes rĂ©alisĂ©es dans une fourchette de 0,01
Ă 1 %. Ainsi, lâabsorption serait de 0,5-1 % pour le citrate dâaluminium, forme la plus soluble alors quâelle
serait de lâordre de 0,01 % pour lâhydroxyde, presque insoluble (Dinman 2001) La prĂ©sence de silice tend
Ă limiter lâabsorption digestive de lâaluminium. LâĂ©tude de Stauber (Stauber, 1998) visant Ă comparer la
biodisponibilitĂ© de lâaluminium naturellement prĂ©sent dans les aliments et de lâaluminium prĂ©sent dans
les eaux de boisson traitĂ©es par sulfate dâaluminium, conclue Ă lâabsence de diffĂ©rence entre eau et
aliments (biodisponibilitĂ© de 0,37 % de lâaluminium total et de 0,56 % de la fraction chimiquement labile
de lâaluminium pour les eaux de boisson traitĂ©es par sulfate ; biodisponibilitĂ© comprise entre 0,28 et
0,64 % pour lâaluminium contenu naturellement dans les aliments et notamment le thĂ©). Par ailleurs, sur
la base des Ă©tudes de Chedid
et al.
(1991) et de Priest
et al.
(1998), lâAgence de protection de
lâenvironnement de Californie (OEHHA 2001) considĂšre que lâabsorption par voie digestive de lâaluminium
contenu dans les antiacides est dâenviron 0,2 %.
3.2.2.1.2. Absorption respiratoire
La voie respiratoire est systĂ©matiquement dĂ©crite comme une voie mineure dâexposition Ă lâaluminium
chez les sujets non exposés professionnellement. Néanmoins, en situation normale, les poumons
reçoivent en continu de lâaluminium, majoritairement sous forme de particules, de silicates et autres
composĂ©s faiblement solubles. Câest le tissu pulmonaire qui, parmi tous les organes, prĂ©sente les
concentrations en aluminium les plus Ă©levĂ©es. Celles-ci augmentent avec lâĂąge (Alfrey 1980 ; Teraoka
1981). Une partie des particules contenant de lâaluminium qui se dĂ©posent au niveau du tractus
respiratoire est repoussée par action mucociliaire. Ces particules sont alors mélangées à la salive,
dĂ©gluties, et rejoignent alors le tractus digestif. Une partie de lâaluminium inhalĂ© est donc absorbĂ©e par
voie digestive. Il a Ă©tĂ© suggĂ©rĂ© quâune partie de lâaluminium inhalĂ© pouvait Ă©galement ĂȘtre absorbĂ©e Ă
travers le systĂšme olfactif et atteindre par transport axonal le cerveau (Roberts 1986 ; Exley
et al.
1996).
La quantitĂ© dâaluminium qui se dĂ©pose dans les poumons est fonction de la durĂ©e et du niveau
dâexposition, du volume dâair inhalĂ©, de la taille des particules. Selon Van Oostdam
et al.
(1990), la
fraction de particules dâaluminium effectivement retenue dans les poumons serait de 35 % de la quantitĂ©
totale inhalĂ©e. LâĂ©tude de Priest (Priest, 1998) rĂ©alisĂ©e en utilisant lâoxyde dâaluminium marquĂ© tend Ă
montrer que 45 % environ de la fraction inhalĂ©e qui sâest dĂ©posĂ©e est Ă©liminĂ©e rapidement par des
mĂ©canismes de clairance dans la premiĂšre journĂ©e qui suit lâinhalation. La plus grande partie de lâoxyde
dâaluminium restant est Ă©liminĂ©e par des mĂ©canismes similaires mais plus lents, avec une demi-vie de
rétention totale de 72 jours. Une petite fraction, environ 4,5 % du dépÎt dans le poumon, serait dissoute
et pĂ©nĂštrerait le flux sanguin. La revue de Nayak (Nayak 2002) cite une fraction dâaluminium absorbĂ©e Ă
partir des poumons de 3 %. Cependant, on ne retrouve pas dans la littérature de valeur consensuelle sur
la fraction dĂ©posĂ©e dans le poumon et celle qui est finalement absorbĂ©e par lâorganisme.
Au total, les donnĂ©es disponibles ne permettent pas de retenir de valeurs prĂ©cises dâabsorption de
lâaluminium Ă partir de la voie pulmonaire. Cependant, les coefficients dâabsorption par voie pulmonaire
ne semblent pas au vu des chiffres avancés beaucoup plus faibles que ceux proposés pour les sels
dâaluminium par voie digestive. La voie pulmonaire ne peut donc ĂȘtre considĂ©rĂ©e comme une voie
mineure dâexposition Ă lâaluminium chez lâhomme (comparĂ©e Ă la voie digestive) que du fait des faibles
teneurs rencontrĂ©es habituellement dans lâatmosphĂšre.
3.2.2.1.3. Absorption cutanée
Lâabsorption cutanĂ©e de lâaluminium a Ă©tĂ© peu Ă©tudiĂ©e. Une seule Ă©tude (Flarend 2001), rĂ©alisĂ©e chez
deux sujets : un homme et une femme ont explorĂ© Ă lâaide de lâisotope
26
Al, par la technique AMS
(Accelerator mass spectrometry), lâabsorption cutanĂ©e dâaluminium aprĂšs une application unique de 84 mg
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
15
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
16
de chlorhydrate dâaluminium (ACH) sous les aisselles. LâACH est un complexe dâaluminium hydrosoluble
utilisĂ© comme principe actif dans de nombreux antiperspirants. LâĂ©tude a montrĂ© que lâaluminium a Ă©tĂ©
absorbĂ© et Ă©liminĂ© dĂšs le premier jour suivant lâapplication et durant au moins 44 jours. La fraction
absorbĂ©e, estimĂ©e Ă partir des concentrations urinaires, Ă©tait de 0,012 % de la dose dâaluminium
appliquée.
3.2.2.1.4. Distribution et Ă©limination
âą
Distribution
Chez lâhomme, le transport de lâaluminium au niveau sanguin a Ă©tĂ© tout particuliĂšrement Ă©tudiĂ© par Day,
(Day, 1994) en utilisant lâisotope radioactif
26
Al. Vingt-quatre heures aprĂšs lâinjection, 99 % de lâaluminium
sanguin se retrouve dans la fraction plasmatique ; plus tardivement, la concentration intra-Ă©rythrocytaire
augmente pour atteindre 14 %. Dans le plasma, lâaluminium est liĂ© de façon prĂ©fĂ©rentielle Ă la transferrine
(80 %), mais Ă©galement Ă lâalbumine Ă hauteur de 10 %, la fraction restante Ă©tant vĂ©hiculĂ©e par des
protéines de bas poids moléculaire (LMW). Le couple Al-transferrine se dépose préférentiellement dans
la rate et le foie, riches en rĂ©cepteurs-transferrine, alors que le couple Al-LMW se dĂ©pose dans lâos oĂč
les récepteurs-transferrine sont absents.
La charge naturelle en aluminium chez le sujet sain varie de 30 à 50 mg (ATSDR 1999), et se répartit
essentiellement dans lâos (de lâordre de 50 %), le poumon (environ 25 %) et le foie (20 Ă 25 %). Le
pourcentage restant se répartit dans les autres organes, notamment le systÚme nerveux central et la rate.
Les concentrations dans les tissus et notamment dans le poumon et le cerveau augmentent avec lâĂąge
(ATSDR 1999).
âą
Elimination
Chez lâhomme, la majoritĂ© de lâaluminium ingĂ©rĂ© nâest pas absorbĂ©e et est retrouvĂ©e dans les fĂšces
(> 95 %).
La voie urinaire est la principale voie dâexcrĂ©tion de lâaluminium absorbĂ© (83 %). LâĂ©limination urinaire
chez les individus à fonction rénale normale est comprise entre 3 et 20
”
g/L (Kaehny 1977, Valkonen et
Aitio 1997, Lauwerys 2001). Des chĂ©lateurs, tels que lâEDTA et la dĂ©fĂ©roxamine, peuvent augmenter
lâĂ©limination urinaire de lâaluminium par effet complexant.
La demi-vie dâĂ©limination dĂ©pend de la durĂ©e dâexposition et de la redistribution de lâaluminium Ă partir
des sites de stockage et peut aller jusquâĂ quelques annĂ©es. Elle est triphasique : la demi-vie
dâĂ©limination initiale est de quelques heures, celle de la phase suivante de quelques semaines, et la
derniÚre généralement supérieure à 1 an (Bismuth 2000).
3.2.2.2 Bioindicateurs utilisés
Les principaux dosages biologiques disponibles en routine sont ceux de lâaluminium sanguin et de
lâaluminium urinaire. Les concentrations urinaires dâaluminium reflĂštent lâexposition rĂ©cente chez les
nouveaux exposés ; chez les personnes exposées depuis longtemps, les concentrations urinaires (aprÚs
deux jours sans exposition) tĂ©moignent plutĂŽt de la charge corporelle. Lâaluminium urinaire est un
paramĂštre plus sensible que lâaluminium sanguin si la fonction rĂ©nale est normale.
Les niveaux dâaluminium sanguin
ne représentent pas un bon indicateur de la charge tissulaire. Ils
indiquent surtout une exposition aiguë ou la mobilisation du stock tissulaire. Les dosages sériques
peuvent cependant ĂȘtre utiles pour apprĂ©cier une exposition chronique si elle est intense.
Chez des sujets sains sans exposition particuliĂšre
, les niveaux de rĂ©fĂ©rence dâaluminium plasmatique ou
sĂ©rique se situeraient entre 1,1 Ă 1,9 ”g/L (IPCS â Nieboer
et al.
1995). En fait, chez la plupart des
individus, la concentration sérique du métal est inférieure à 5 ”g/L (Valkonen et Aitio, 1997). Cependant
des études récentes (Aitio
et al.
1996) rapportent des valeurs plus Ă©levĂ©es (jusquâĂ 17 ”g/L) chez des
sujets sans surexposition spécifique identifiée.
Chez les travailleurs exposés
, les concentrations sĂ©riques mesurĂ©es sont du mĂȘme ordre et gĂ©nĂ©ralement
infĂ©rieures Ă 20 ”g/L, de sorte que cet indicateur peut ĂȘtre difficilement employĂ© pour Ă©valuer lâexposition
professionnelle au métal.
Câest, en revanche, le paramĂštre de choix pour la surveillance de
lâexposition des malades dialysĂ©s
. Les
études épidémiologiques analysées montrent que les concentrations sériques des patients insuffisants
rénaux traités par dialyse étaient fréquemment supérieures à 50 ”g/L (tableau 2). Dans le cadre de la
communautĂ© europĂ©enne, une concentration maximale admissible dans lâeau pour dilution des solutions
concentrĂ©es pour lâhĂ©modialyse a Ă©tĂ© fixĂ©e Ă 30 ”g/L (depuis juin 1985), puis a Ă©tĂ© abaissĂ©e en 1992 Ă
10 ”g/L (norme 1167 de la pharmacopĂ©e europĂ©enne 01/2002). Avec lâĂ©volution de la rĂ©glementation, les
concentrations sériques en aluminium des patients dialysés ont baissé mais restent toutefois supérieures
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
17
aux concentrations sériques rencontrées en population générale. Ainsi, Fernandez-Martin
et al.
(Fernandez-Martin 1998) ont analysĂ© lâĂ©volution de 1988 Ă 1996 des teneurs en aluminium des liquides
de dialyse et des taux sĂ©riques dâaluminium chez les patients dialysĂ©s dans 17 centres de dialyse
espagnols (5 609 Ă©chantillons analysĂ©s), afin dâanalyser lâefficacitĂ© des mesures de contrĂŽle de
lâexposition en aluminium au cours du temps. Les rĂ©sultats montrent une diminution des concentrations
sériques en aluminium (moyenne passant de 61,8 ± 47,4 ”g/L en 1988 à 25,8 ± 22,2 ”g/L en 1996)
corrélée à la diminution observée des teneurs en aluminium dans les liquides de dialyse (moyenne
passant de 5,5 ± 2,5 ”g/L en 1988 à 2,5 ± 1,6 ”g/L en 1996). Il existe une forte corrélation entre les
moyennes annuelles des concentrations en aluminium des liquides de dialyse et des teneurs sériques,
lorsque lâeau de dialysat a une concentration en aluminium comprise entre 4 et 10 ”g/L (r=0,802,
p < 0,001). Les concentrations sériques sont alors comprises entre 17 et 60 ”g/L. Le lien entre la
concentration dâaluminium dans lâeau de dialyse et dans le sang disparaĂźt lorsque les teneurs dans lâeau
ne dĂ©passent pas 4 ”g/L. Les auteurs concluent quâil nây a quâen deçà de cette valeur de 4 ”g/L que
lâapport dâaluminium par lâeau de dialyse ne conduit pas Ă une exposition significative des patients
dialysés.
Lâaluminium urinaire
est moins influencĂ© que lâaluminium sĂ©rique par le fait que le prĂ©lĂšvement se soit
déroulé à jeun ou aprÚs un repas (Roberts 1998).
Dans la population générale
, la concentration urinaire dâaluminium est gĂ©nĂ©ralement infĂ©rieure Ă 20 ”g/L
(Aitio
et al.
1996). Dans une population saine de 766 italiens elle variait de 2,3 ”g/L à 19,5 ”g/L (Lauwerys
2001). Dans une population finnoise non professionnellement exposée, la valeur supérieure de référence
était de 16 ”g/L (Valkonen et Aitio 1997).
En milieu de travail,
lâaluminium urinaire est lâindicateur biologique dâexposition de rĂ©fĂ©rence. Le tableau 3
résume les données disponibles en milieu professionnel. Chez les soudeurs sur aluminium, les
concentrations mesurées sont comprises entre 6 et 745 ”g/L et généralement comprises entre 50 et
100 ”g/L, dans les sĂ©ries publiĂ©es. Elles sont du mĂȘme ordre dans les ateliers dâaffinage Ă©lectrolytique
(moyennes comprises entre 12 et 135 ”g/L) et les unitĂ©s de production de poudre dâaluminium ; elles sont
gĂ©nĂ©ralement plus faibles dans les autres secteurs dâactivitĂ©. Les hygiĂ©nistes allemands proposent une
valeur limite (BAT, Biologisher Arbeitsstoff-Toleranz-Wert) de 200 ”g/L, qui correspondrait à une
exposition moyenne à une concentration atmosphérique de 6 mg/m
3
de poudre dâaluminium (Letzel et al.
1996). En Finlande (Aitio
et al.
1996), la valeur limite proposée est de 6 ”mol, soit 162 ”g par litre, aprÚs
correction de la densité urinaire, ramenée à 1,024.
Dâautres dosages dâaluminium
sont effectuĂ©s Ă des fins de recherche ; câest le cas du dosage de
lâaluminium osseux (le squelette est le lieu principal de dĂ©pĂŽt de lâaluminium dans le corps et ce dĂ©pĂŽt
revĂȘt une importance primordiale en raison des effets toxiques de lâaluminium sur le tissu osseux et parce
quâil constitue un rĂ©servoir de relargage Ă partir duquel, lâaluminium est libĂ©rĂ© progressivement dans le
torrent circulatoire), du dosage de lâaluminium intracĂ©rĂ©bral, voire intraneuronal, dans les cheveux et de
celui contenu dans le liquide cĂ©phalorachidien. Il faut signaler la difficultĂ© de doser lâaluminium dans les
tissus. On obtient des rĂ©sultats sujets Ă de fortes variations ; la concentration de lâĂ©chantillon est
gĂ©nĂ©ralement une moyenne obtenue Ă partir de lâanalyse de divers petits Ă©chantillons prĂ©sentant une
forte hĂ©tĂ©rogĂ©nĂ©itĂ© du mĂ©tal Ă lâintĂ©rieur de lâorgane (os, cerveau). Un groupe canadien (Nieboer 1995)
basant ses résultats sur les niveaux les plus bas retrouvés de façon consistante a conclu que les niveaux
de base dans lâos Ă©taient de lâordre de 1 Ă 3 ”g/g poids frais (normal : 0-20 ”g/g p.sec cf. OâMahony
1995) et que ceux du cerveau (surtout substance grise) dâenviron 1 Ă 3 ”g/g poids sec ou infĂ©rieurs Ă
0,5 ”g/g poids frais.
Les Ă©tudes chez les
sujets dialysés
montrent que les teneurs en aluminium dans lâos et dans le cerveau
sont bien plus élevées et systématiquement plus importantes que chez les sujets non dialysés pris en
référence (tableau 2).
Ainsi, selon les Ă©tudes, les concentrations dans lâos varient de 30 ”g/g ± 24 ”g/g Ă 98 ”g/g ± 60 ”g/g
chez les sujets dialysĂ©s alors que lâon retrouve chez les sujets non dialysĂ©s pris en rĂ©fĂ©rence des
concentrations correspondant aux niveaux de base cités précédemment (tableau 2). Une corrélation
entre la concentration en aluminium dans lâos et la durĂ©e de la dialyse nâest pas systĂ©matiquement
retrouvĂ©e et sâil est clair que les quantitĂ©s augmentĂ©es dâaluminium dans lâos sont liĂ©es aux apports
spĂ©cifiques dâaluminium du fait du traitement parentĂ©ral associĂ© aux apports per os dâhydroxyde
dâaluminium chez le sujet dialysĂ©, les donnĂ©es fournies par ces Ă©tudes (et notamment lâabsence de
quantification des apports en aluminium) ne sont pas suffisantes pour quantifier la relation entre la dose
externe dâexposition et les concentrations osseuses (tableau 2).
De mĂȘme, les concentrations en aluminium retrouvĂ©es dans la matiĂšre grise de sujets traitĂ©s par dialyse
sont plus Ă©levĂ©es que celles de sujets non dialysĂ©s. Lâaugmentation Ă©tant souvent fonction de la durĂ©e
de la dialyse (tableau 2).
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
18
Effets de lâaugmentation des apports par voie orale sur les indicateurs biologiques
Peu dâĂ©tudes permettent de comprendre si lâaugmentation de lâapport en aluminium par voie orale se
traduit chez le sujet sain par une élévation des teneurs en aluminium dans les liquides et tissus de
lâorganisme.
Gane (1996) signale que les niveaux plasmatiques et urinaires en aluminium peuvent augmenter au cours
de traitements de courte durĂ©e par des agents anti-ulcĂ©reux contenant de lâaluminium. Câest notamment
ce qui a Ă©tĂ© observĂ© dans lâĂ©tude dâAllain (Allain 1990) qui Ă©tudie lâabsorption intestinale dâaluminium
chez des volontaires sains recevant pendant 3 semaines du sucrafalte (suspension : 2g de sucrafalte
matin et soir en granules chez 12 sujets et en suspension chez 12 autres sujets). Cette Ă©tude met par
ailleurs en Ă©vidence une diffĂ©rence dâabsorption en fonction de la forme galĂ©nique : le produit sous forme
de granules Ă©tant plus absorbĂ© que la forme en suspension. Durant lâadministration, les concentrations
sĂ©riques augmentent significativement mais restent en moyenne infĂ©rieures Ă 10 ”g/L. Dans lâĂ©tude
publiée par Bakir et al. (1989), les concentrations sériques analysées chez 13 sujets à fonction rénale
normale sâĂ©lĂšvent plus fortement aprĂšs consommation dâhydroxyde dâalumine Ă raison de 1,8 g/j
pendant 4 jours : 44 ”g/L ± 34 alors que les concentrations avant le traitement étaient comprises entre
4 et 12 ”g/L (moyenne : 7 ± 3 SD). Lâaugmentation est significativement plus importante aprĂšs
consommation des mĂȘme doses dâhydroxyde dâalumine couplĂ© Ă une solution de citrate : 98 ”g/L ± 58.
De mĂȘme, lâexcrĂ©tion urinaire sur 24 heures passe de 22 ”g/L ± 19SD Ă lâĂ©tat de base Ă 167 ± 109
pendant la prise dâhydroxyde dâalumine et Ă 580 ± 267 lorsque cette prise est couplĂ©e aux citrates.
Les consĂ©quences dâune consommation au long cours dâantiacides sur les teneurs plasmatiques ont Ă©tĂ©
étudiées par Sharp
et al.
(1993) qui comparent les concentrations plasmatiques en aluminium dâun
groupe de sujets sains (n=172), non traitĂ©s par thĂ©rapeutique Ă base dâaluminium avec 2 groupes de
sujets consommant des antiacides depuis au moins 2 ans : le premier groupe consommant des
antiacides contenant de lâaluminium (n=40), le deuxiĂšme groupe des antiacides sans aluminium (n=21).
Les rĂ©sultats mettent en Ă©vidence, un effet de lâĂąge et du sexe sur les concentrations sĂ©riques
dâaluminium chez le sujet sain (population de rĂ©fĂ©rence). Ainsi, la concentration plasmatique en
aluminium moyenne est de 4,4 ± 2,9 ”g/L dans le groupe de référence, cette concentration étant
significativement plus élevée chez les hommes que chez les femmes (5,4 ± 2,8 ”g/L vs 4,0 ± 2,8 ”g/L) et
chez les hommes ùgés de plus de 50 ans par rapport aux plus jeunes (6,2 ± 3 ”g/L vs 4,6 ± 2,1 ”g/L).
Les concentrations sĂ©riques dâaluminium chez les sujets consommant des antiacides Ă base
dâaluminium, sont en moyenne plus Ă©levĂ©es que dans le groupe de rĂ©fĂ©rence, mais la diffĂ©rence nâest
statistiquement significative que pour les femmes (9 ± 5,5 ”g/L vs 4,3 ± 3,2 ”g/L chez les femmes ;
9,4 ± 10 ”g/L vs 6,4 ± 3,3 ”g/L chez les hommes).
Sous lâhypothĂšse que les niveaux tissulaires pourraient ĂȘtre de meilleurs indicateurs de la toxicitĂ©
Ă©ventuelle de lâaluminium chez des sujets sans insuffisance rĂ©nale, en Ă©tant le reflet du contenu du corps
entier et en étant moins fluctuant que les niveaux plasmatiques ou urinaires, Gane (Gane 1996) a étudié
les niveaux dâaluminium dans le foie de 15 volontaires devant bĂ©nĂ©ficier dâune biopsie, aprĂšs 4 semaines
de traitement par hydroxyde dâalumine ou sucrafalte ou tripotassium dicitro-bismuthate (ne contenant
pas dâaluminium) et dans le liquide cĂ©phalorachidien (LCR) de sujets devant avoir une myĂ©lographie. Il a
Ă©tĂ© vĂ©rifiĂ© que le matĂ©riel utilisĂ© pour ces prĂ©lĂšvements ne contenait pas dâaluminium. Les rĂ©sultats ne
montrent pas de différence tant pour les niveaux hépatiques que pour les niveaux dans le LCR entre les
sujets ayant reçu un traitement Ă base dâaluminium et les autres.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
19
Tableau 2.
Mesures dâexposition Ă lâaluminium dans les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques portant sur des
patients dialysés
Encéphalopathies, tr
oubles des fonctions psycho-motrices, ostéopathies
Auteur
, année, pays
Apports en aluminium
C
on
sérique
C
on
osseuse
C
on
cerveau
RĂ©sultats/commentair
e
population
Alfr
ey 1976
USA
20 patients dialysés
Mc Dermott, 1978
Grande Br
etagne
7 patients dialysés
avec encéphalopathie
vs
.
12
patients dialysés
témoins
et 2 témoins
non dialysés
Elliot 1978,
Grande Br
etagne
13 patients dialysés avec
encéphalopathie
vs
.
40 patients
dialysés témoins
dialysé + encéphalopathie
(n = 13) : Al = 400 ±
33,3 ”g/L
dialysé sans encéphalopathie
Al < 30 ”g/L
Dialysés avec
encéphalopathie (n = 8) :
22,7 ”mol/l (613 ”g)
dialysés maison :
7,96 ”mol/l (215 ”g)
dialysés hÎpital :
3,22 ”mol/l (87 ”g)
Non dialysés insuf
fisants
rénaux : 2 ”mol/l (54 ”g)
Non dialysés sains :
0,06 ”mol/l (1,6 ”g)
Traitement oral Al(OH)
3
considéré comme idem c/o
tous les dialysés
Dialyse
Eau non traitée
Eau adoucie : Al = 0 Ă 1,2 mg/L
Eau désionisée : Al < 0,02 mg/L
T
raitement oral Al(OH)3
20 Ă 100 ml/j Aludr
ox c/o
11 patients pendant 1 Ă 37 mois
MatiĂšr
e grise
dialysés avec
encéphalopathie :
20,4 ±
16,7 ”g/g
dialysés sans
encéphalopathie :
5,1 ±
2,8 ”g/g
non dialysés :
2,9 ±
1,4 ”g/g
Il existe une r
elation entr
e la
concentration dâAl dans la
matiĂšr
e
grise et la durée de
dialyse par eau non traitée
ou adoucie (p = 0,002).
Pas de r
elation avec la durée
du traitement par Al(OH)
3
.
Dialyse
Al nĂ©gligeable dans lâeau ?
Apports oraux Al(OH)
3
Traitement
â„
2 ans
T
rabeculair
e
Exposés :
98,5 ±
60 ppm
Non exposés :
2,4 ±
1,8 ppm
Cortical
Exposés :
46,8 ±
41,2 ppm
Non exposés :
3,9 ±
1,7 ppm
MatiĂšr
e grise
dialysés avec
encéphalopathie (n = 6) :
25 ±
9,1 ppm
dialysés sans
encéphalopathie (n = 7) :
6,5 ±
2,9 ppm
non dialysés (n = 5) :
2,2 ±
0,7 ppm
Il existe une r
e
lation entr
e
durée
de dialyse et concentrations
osseuses dâAl et matiĂšr
e grise
cérébrale.
Les taux dâAl dans la matiĂšr
e
grise des patients avec
encéphalopathie sont > aux
autr
es dialysés quelle que soit
la durée de la dialyse.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
20
Tableau 2
(suite)
Auteur
, année, pays
Apports en aluminium
C
on
sérique
C
on
osseuse
C
on
cerveau
RĂ©sultats/commentair
e
population
Dunea, 1978
, USA
EpidĂ©mie dâencĂ©phalopathies en lien
avec des concentrations en Al dans
lâeau de dialyse de 300 Ă 400 ”g/L.
Incidence dâencĂ©phalopathie = 13 %
lorsque la concentration en Al dans
lâeau de dialyse est > 50 ”g/L alors
quâelle nâest que de 0,4 %
lorsquâelle est < 50 ”g/L.
Incidence de fractur
e = 34,7 %
lorsque la concentration en Al dans
lâeau de dialyse est > 50 ”g/L alors
quâelle nâest que de 7,3 %
lorsquâelle est < 50 ”g/L.
Parkinson 1979
Grande Br
etagne
1 290 patients dialysés
Ellis, 1979
Schr
eeder
,1982
USA
Cohorte rétr
ospective :
ensemble des dialysés de
6 centr
es universitair
es
Dialyse
3 séances/semaine x 125 l /
séance x durée TTT x teneur
eau en Al
⹠dose cumulée sur durée TTT
âą niveau moyen en Al
Traitement oral par Al(OH)
3
Considéré comme idem c/o
tous patients
Expo Al cumulée < 4g :
incidence encéphalopathie ~ 0,5 %
Expo Al cumulée 4-12g :
incidence ~10 %
Expo Al cumulée > 12g :
incidence ~18,6 %
A dose cumulée identique,
la pr
obabilité de fair
e une
encéphalopathie augmente avec
la concentration moyenne en Al du
dialysat.
Recouvr
ement des C
on
en Al de
lâeau c/o patients avec et sans
encéphalopathie.
Dialyse
Pas de mesur
e des
teneurs de lâeau en Al
durée dialyse en mois
Non mesuré
Non dialysés (n=8) :
5,7 ±
1
,0 ppm
IR non dialysés (n=9) :
22,4 ±
9,2 ppm
Dialysés, transplantés
rénal (n=8) :
92 ±
4,5 ppm
Dialysés (n=17) :
152 ±
30 ppm
Pas de corrélation entr
e
concentration dâAl osseux et durĂ©e
de dialyse.
Dialysé
2 classes : Al
â€
50 ”g/L et
Al> 50 ”g/L
Traitement oral Al(OH)
3
non
quantifié
Non mesuré
Non mesuré
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
21
Risque fractur
e = 0,028 par mois si
>= 50 ”g/L et 0,017 si < 50 ”g/L.
Recommande une C
on
en Al dans
lâeau < 1 ”mol/l (27”g/L).
Platts, 1984
Altmann, 1989
Grande Br
etagne
Candy
, 1992
, USA
15 patients dialysés
vs
.
2 gr
oupes contrĂŽles
Edwar
dson, 1990
, USA
15 patients dialysés
vs
.
15 contrÎles appariés
Cortex cérébral :
Dialysés : 6,3 ”g/g
matiĂšr
e sĂšche
(1,0 Ă 17,7)
Non dialysé : 2,6 ”g/g
matiĂšr
e sĂšche
(1,0-7,8)
Etudes plaques séniles et
dégénér
escence neur
ofibrillair
es
- Plaques séniles chez 5 cas et
0 témoins
- Absence de dégénér
escences
neur
ofibrillair
es
Pas de r
elation entr
e concentration
cérébrale en Al et plaque sénile.
Dialyse
Al(OH)
3
Apport cumulé de 0 à 2 317 g
Dialysé
5 à 49,9 ”g/L
MatiĂšr
e grise :
Dialysé : 6,3 ”g/g
Non dialysé : 2,5 ”g/g
Corrélation entr
e C
on
en Al matiĂšr
e
grise et i) Al sérique, ii) apport en
Al(OH)3
Dialyse
Al eau : 9,7 ±
1,5 ”g/L
Apport cumulé Al par
dialyse : 1 434 ±
285 mg
Traitement oral par Al(OH)
3
:
948 ±
285 g
59 ”g/L
Les dialysés ont un temps de
réponse aux tests plus long que les
personnes non dialysées mais sans
corrĂ©lation avec lâexposition Ă lâAl.
Les dialysés ont un délai supérieur
aux non dialysĂ©s Ă lâĂ©pr
euve du
PEV stimulé par flash (n=10). Cette
augmentation est corrĂ©lĂ©e Ă lâapport
en Al.
Les auteurs concluent Ă un ef
fet
vraisemblable de lâAl sur fonctions
psychomotrices.
Dialyse
2 classes : Al < 50 ”g/L et Al
â„
50 ”g/L
Dialyse
2 classes : Al < 50 ”g/L et Al
â„
50 ”g/L
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
22
La concentration osseuse en Al
diminue de moitié avec la baisse de
la concentration en Al de lâeau de
dialyse alors que sur la mĂȘme
pĂ©riode lâapport oral en Al(OH)
3
reste identique.
Est en faveur dâun apport en Al
essentiellement dĂ» Ă lâeau du
dialysat.
Mazzaferr
o
1997
Fer
nandez Martin, 1998
Kausz 1999
Dialyse
mesurĂ© par lâAl sĂ©rique
T
raitement oral par Al(OH)
3
:
4 classes : 0 kg ; 0,1-1,5 kg ;
1,6-3,0 kg ; 3,1-4,5 kg
La C
on
moyenne en Al
c/o les personnes
porteuses dâune
maladie osseuse est
de 75 ”g/L
vs 28 ”g/L c/o
non malades
Une augmentation de 10 ”g/L Al
sérique entraßne une augmentation
de 40 % du risque de maladie
osseuse.
On ne tr
ouve pas de seuil :
3 personnes sans maladie osseuse
ont des taux > 100 ”g/L et
6 personnes avec maladie osseuse
ont des taux < 15 ”g/L.
Al sĂ©rique nâest pas un bon
prédicteur de maladie osseuse.
Dialyse
1988 m = 5,5 ±
2
,5 ”g/L
1996 m = 2,5 ±
1,6 ”g/L
1988 m = 61,8 ±
47,4 ”g/L
1996 m = 25,7 ±
22,2 ”g/L
Corrélation en C
on
Al dans lâeau et
Al sérique (r = 0,55).
Pas de corrélation entr
e Al hydrique
et Al sérique si la C
on
en Al du
dialysat est < 4 ”g/L (r = 0,299
p = 0,015) alors que la corrélation
est forte si Al dialysat > 4 ”g/L
(r = 0,802 p < 0,001).
Les auteurs pr
oposent un seuil dâAl
hydrique de 3 ”g/L.
Dialyse
84-87 : 9,0 ±
6,0 ”g/L
88-91 : 4,9 ±
2,1 ”g/L
92-95 : 5,0 ±
2
;0
T
raitement oral par Al(OH)
3
84-87 : 4,1 ±
2,9 kg
88-91 : 4,0 ±
4,6 kg
92-95 : 5,8 ±
7,9 kg
84-87 :
42,7 ±
34,1 ”g/L
88-91 :
24,8 ±
21,9 ”g/L
92-95 :
38,9 ±
34,0 ”g/L
84-87 :
60,7 ±
43 mg/kg
88-91 :
29,0 ±
24,4 mg/kg
92-95 :
31,9 ±
29,9 mg/kg
Auteur
, année, pays
Apports en aluminium
C
on
sérique
C
on
osseuse
C
on
cerveau
RĂ©sultats/commentair
e
population
Tableau 2
(suite)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
23
Tableau 3
. Expositions professionnelles Ă lâaluminium â Concentrations urinaires
Auteurs
Pays
Industrie
RĂ©sultats : concentrations urinair
es
Nuisances associées
Sjögr
en
et al.
(1988)
Hosovski
et al.
(1990)
Elinder
et al.
(1991)
Ljunggr
en
et al.
(1991)
Bast-Pettersen
et al.
(1994)
HĂ€ninen
et al.
(1994)
Lang et Letzel
(1995)
Sjögr
en
et al.
(1996)
SuĂšde
Soudur
e sur Al
- [Al]
u
= 22 ”g/L (4-255)
- témoins : 3 ”g/L (<1-26)
Allemagne
Pr
oduction de poudr
e dâAl
- [Al]
u
= 109,9 ”g/L (5-336,6)
- témoins : 7,6 ”g/L (2,6-73,8)
Finlande
Soudeurs sur Al
- [Al]
u
= 24-165 ”g/L
m = 76 ”g/L
médiane = 65 ”g/L
NorvĂšgeNorvĂšge
Af
finage Ă©lectr
olytique
Fonderie Al
TĂ©moins
- [Al]
u
= 12,6 ±
7,1 ”g/L
- [Al]
u
= 9,9 ±
8,8 ”g/L
- [Al]
u
7,8 ±
5,2 ”g/L
Fluorur
es, brais (HAP), chaleur
,
rayonnements Ă©lectr
omagnétiques
SuĂšde
Pr
oduction de poudr
e dâAl
- [Al]
u
= 36-384 ”g/L
- AprĂšs 5 semaines de vacances :
[Al]
u
= 39-360 ”g/L
- Chez r
etraitĂ©s (dont durĂ©es exposition et arrĂȘt
exposition non précisés) :
[Al]
u
= 3-41 ”g/L
- TĂ©moins : [Al]
u
= < 1”g/L-4,5 ”g/L
SuĂšde
Soudeurs sur Al
- [Al]
u
= 107-351 ”g/L
trĂšs lente
Ă lâarrĂȘt de lâexposition
Y
ougoslavie
Fonderie Al
- [Al]
u
= 45 ±
55 ”g/L
témoins : 8 ±
13 ”g/L
SuĂšde
Soudeurs sur Al
- [Al]
u
fin de poste = 6-564 ”g/L ;
médiane = 82 ”g/L
- [Al]
u
aprÚs vacances (16-37j) = 3-434 ”g/L
médiane = 29 ”g/L
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
24
Auteurs
Pays
Industrie
RĂ©sultats : concentrations urinair
es
Nuisances associées
Letzel
et al.
(1996)
Röllin
et al.
(1996)
Letzel
et al.
(2000)
RiihimÀki
et al.
(2000)
Guo
et al.
(1999)
Bast-Pettersen
et al.
(2000)
NorvĂšge
Soudeurs sur Al
- [Al]
u
= 19-130 ”g/L (m = 50)
Chine
Pr
oduction Al
(af
finage Ă©lectr
olytique,
fonderie, soudage)
- [Al]
u
= 7,9-105,3 ”g/L (m = 30)
Finlande
Soudur
e sur Al
- [Al]
u
= 8-745 ”g/L
Allemagne
Pr
oduction de poudr
e dâAl
- [Al]
u
= 24,1 ”g/L (3,4-218,9)
- témoins : 6,5 ”g/L (2-25,4)
Autr
es parties dâune
fonderie dâAl
- [Al]
u
= 33,2 ±
19 ”g/L
Afrique du Sud
Af
finage Ă©lectr
olytique
- [Al]
u
= 67 ±
34 ”g/L (atelier 1)
133,3 ±
63,4 ”g/L (atelier 2)
Allemagne
Pr
oduction de poudr
e dâAl
- [Al]
u
= 3,1-1 476,8 ”g/L
m = 132,6 ”g/L
médiane = 69,6 ”g/L
Tableau 3
(suite)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
25
3.2.2.3 Conclusion concernant lâutilisation des bioindicateurs
- Les concentrations sériques chez le sujet sans insuffisance rénale ne représentent pas un indicateur
suffisamment sensible de lâexposition chronique ou de la charge en aluminium : elles peuvent ĂȘtre
corrĂ©lĂ©es au sein dâune mĂȘme population aux niveaux dâexposition subie sur le moyen et long terme
(professionnels, consommation dâantiacides), mais les concentrations chez les sujets considĂ©rĂ©s
comme fortement exposés restent peu différentes et le plus souvent dans la fourchette des
concentrations habituellement retrouvées en population générale.
- Les concentrations urinaires sont couramment utilisées en milieu professionnel comme marqueur de
lâexposition subie et les niveaux rencontrĂ©s chez ces sujets surexposĂ©s par voie respiratoire montrent
un net décalage par rapport aux concentrations de référence en population générale.
Malheureusement, lâindicateur urinaire a rarement Ă©tĂ© utilisĂ© dans dâautres circonstances dâexposition
chronique forte : cela se comprend bien entendu chez le sujet dialysĂ© puisque lâexcrĂ©tion urinaire
dĂ©pend de la fonction rĂ©nale qui est altĂ©rĂ©e chez ces patients, mais peu dâinformations sont disponibles
sur les concentrations urinaires liĂ©es Ă la consommation dâantiacides au long cours ou dans dâautres
situations dâexposition chronique Ă lâaluminium en population gĂ©nĂ©rale. De fait, nous nâavons pas pu
étudier la cohérence entre les quantités en aluminium apportées selon différentes voies et vecteurs
dâexposition et les concentrations urinaires rĂ©sultantes, et utiliser cet indicateur urinaire pour analyser
et mettre en perspective les niveaux dâexposition concourrant Ă la survenue du mĂȘme type dâeffet dans
les différentes populations.
3.2.3 Mesures environnementales
3.2.3.1 Au niveau individuel
Des analyses environnementales peuvent ĂȘtre en thĂ©orie utilisĂ©es pour mesurer les teneurs qui arrivent
effectivement au contact de lâorganisme humain afin de dĂ©gager des profils individuels dâexposition. Il
sâagit par exemple pour lâexposition via lâair ambiant, dâutiliser des capteurs individuels disposĂ©s de telle
sorte quâils soient capables de caractĂ©riser les teneurs en toxique dans lâair de la zone respiratoire de
lâindividu. Pour la voie orale, on prĂ©lĂšve une fraction de tous les aliments et boissons consommĂ©s afin de
mesurer les quantités présentes réellement dans chaque assiette. Pour apprécier la contamination par
contact cutanĂ©, il est possible dâutiliser des compresses placĂ©es en diffĂ©rents points reprĂ©sentatifs du
corps.
Ces mesures individuelles, associées à la quantification du volume ou de la masse de médias mis tous
les jours en contact avec lâorganisme, permettent de quantifier les doses journaliĂšres de substance
inhalĂ©e, ingĂ©rĂ©e ou en contact cutanĂ© avec lâorganisme.
Les procédures à mettre en place pour assurer ce recueil individuel sont souvent lourdes et coûteuses.
Elles sont difficilement envisageables sur des populations de taille importante et sur de longues périodes
de temps. De fait, pour lâaluminium, les seules Ă©tudes qui ont effectivement utilisĂ© des donnĂ©es
quantitatives dâexposition, recueillies et contrĂŽlĂ©es au niveau individuel, sont celles rĂ©alisĂ©es dans le
domaine du médicament, pour analyser les effets à plus ou moins court terme de la consommation
dâantiacides contenant de lâaluminium sur la cinĂ©tique de diffĂ©rents paramĂštres biologiques (osseux,
sanguins, urinaires) (Bakir 1989, Allain 1990, Gane 1996). Dans ce domaine, le recueil individuel des
doses dâaluminium administrĂ©es est facilitĂ© par la connaissance prĂ©alable exacte, pour chaque
conditionnement pharmaceutique, de la forme et des quantitĂ©s dâaluminium contenu. Il suffit donc Ă
lâĂ©chelle individuelle de connaĂźtre le type dâantiacide consommĂ©, sa forme galĂ©nique et la frĂ©quence de
consommation pour apprĂ©hender quantitativement, sans erreur, les doses dâaluminium reçues par cette
source dâexposition. Il nâen est pas de mĂȘme des sources dâexposition que reprĂ©sentent lâalimentation,
lâeau, les cosmĂ©tiques pour lesquelles des fluctuations dans les quantitĂ©s reçues existent pour une
mĂȘme consommation ou application : fluctuations gĂ©ographiques et temporelles pour lâeau de
distribution, fluctuations en fonction des ingrédients, des ustensiles, des modes de cuisson utilisés pour
lâalimentation, fluctuations liĂ©es aux doses appliquĂ©es jamais identiques dâune fois sur lâautre pour les
antiperspirants, etc.
Pour ces sources dâexposition, les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques ont privilĂ©giĂ© jusquâici, comme indicateurs
dâexposition Ă lâaluminium, des donnĂ©es de mĂ©trologie environnementale recueillies au niveau collectif
(paragraphe 3.2.3.2) et des donnĂ©es dâinterrogatoire recueillies individuellement par questionnaire
(paragraphe 3.2.4).
3.2.3.2 Au niveau collectif
La mĂ©trologie environnementale de lâaluminium a Ă©tĂ© utilisĂ©e dans les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques rĂ©alisĂ©es
en milieu professionnel dâune part (exposition par voie respiratoire essentiellement) et dans celles
sâintĂ©ressant, en population gĂ©nĂ©rale, Ă lâexposition par consommation dâeau de distribution dâautre part.
Lâexposition professionnelle
Ă lâaluminium existe dans diffĂ©rents secteurs de la production du mĂ©tal
(fonderie, production de poudre, recyclage) ou du travail des métaux (soudage). De façon anecdotique,
cette exposition a également été rapportée chez des mineurs qui ont inhalé pendant des années de la
poudre dâaluminium (poudre de Mc Intyre Al 15 % + AlO3 85 %) prĂ©conisĂ©e pour la prĂ©vention de la
silicose (Rifat et coll 1990).
En milieu professionnel, lâexposition Ă lâaluminium peut ĂȘtre Ă©valuĂ©e par la mesure de concentrations
atmosphĂ©riques du mĂ©tal des ateliers dâentreprises. Lâensemble des personnes travaillant dans un mĂȘme
atelier ou dans la mĂȘme unitĂ© de production est alors considĂ©rĂ© comme soumis Ă la mĂȘme exposition.
Les Ă©tudes permettent de diffĂ©rencier les ateliers dâentreprise qui produisent, qui affinent ou qui utilisent
de lâaluminium. Dans la plupart des Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques que nous avons analysĂ©es, la
caractĂ©risation de lâexposition ne sâest pas accompagnĂ©e de campagne mĂ©trologique ad hoc dans
lâenvironnement des travailleurs. Elles ont utilisĂ© des donnĂ©es de surveillance existant au prĂ©alable dans
lâindustrie, notamment dans les rapports dâhygiĂšne industrielle, moyennĂ©es et pondĂ©rĂ©es par le nombre
dâannĂ©es de travail de chaque individu, information recueillie par questionnaire. Cependant, les donnĂ©es
de concentration dans lâair utilisĂ©es sont souvent anciennes, ne couvrent pas toute la pĂ©riode dâactivitĂ©
professionnelle et lâensemble des postes de travail. Elles posent donc le problĂšme de leur
représentativité des variations spatiales et temporelles des teneurs en aluminium auxquelles ont
réellement été soumis les travailleurs durant la période étudiée. En effet, du fait notamment de son
caractĂšre ubiquitaire, lâaluminium, comme nous le verrons par la suite, est difficile Ă mesurer. Par ailleurs,
les techniques analytiques ont évolué au cours du temps et les modalités de protection, les conditions
de travail se sont amĂ©liorĂ©es, rĂ©duisant lâexposition professionnelle des travailleurs aux toxiques
manipulĂ©s. De fait, ces donnĂ©es dâexposition, qui nâont pas Ă©tĂ© produites pour les besoins de lâĂ©tude
Ă©pidĂ©miologique ni pour rĂ©pondre aux mĂȘmes objectifs, sont difficilement utilisables en tant que telles
dans une perspective dâĂ©valuation quantitative des risques pour retenir un niveau dâexposition sans effet
ou établir une relation dose-réponse. En revanche, elles permettent de générer des hypothÚses, révéler
des tendances et identifier des secteurs dâactivitĂ©s et postes de travail plus fortement exposĂ©s que
dâautres.
Les concentrations mesurĂ©es dans lâair des ateliers dâentreprises produisant, affinant ou utilisant de
lâaluminium peuvent ĂȘtre assez Ă©levĂ©es. Dans les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques analysĂ©es, elles sont
gĂ©nĂ©ralement de lâordre du mg/m
3
aux postes de soudage sur aluminium (0,2-37,2 mg/m
3
), dans les
unitĂ©s de production de poudre dâaluminium (5-21 mg/m
3
) et dans les ateliers dâaffinage Ă©lectrolytique du
métal (0,2-4,9 mg/m
3
). Elles sont généralement plus faibles (< 1 mg/m
3
) dans les fonderies (hormis le
secteur dâaffinage Ă©lectrolytique). Le tableau 4 prĂ©sente les donnĂ©es disponibles. En France, on peut
rappeler que les valeurs limites de moyenne dâexposition Ă lâaluminium sont de 5 mg/m
3
pour les fumées
de soudage et les poussiÚres du métal et de ses sels, de 10 mg/m
3
pour les poussiĂšres dâoxyde et de
2 mg/m
3
pour celles de sels solubles.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
26
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
27
Auteurs
Pays
Industrie
PĂ©riode
RĂ©sultats
Nuisances associées
Mc Laughlin
et al.
(1962)
Sjögr
en
et al.
(1983)
Sjögr
en
et al.
(1988)
Rifat
et al.
(1990)
Hosovski
et al.
(1990)
Camerino
et al.
(1993)
Italie
Soudeurs sur Al
1993
- [Al]
air
= 1,6-3,5/m
3
Y
ougoslavie
Fonderie aluminium
1990
- [Al]
air
= 4,6-11,5 mg/m
3
> 90 % inhalables (
â€
5 ”m)
Canada
Inhalation volontair
e
Prévention silicose chez
mineurs
1914-1919
- [Al]
air
= 20 000-34 000 ppm x 10 min/j
- Silice
- Uranium
- Or
- Arsenic
- F
2
O
3
SuĂšde
SuĂšde
Af
finage Ă©lectr
olytique
Pr
oduction de Al
2
(SO4)
3
Ă partir de Al
2
O
3
et
H
2
SO
4
Soudeurs sur Al
Soudeurs sur Al
1988
- [Al]
air
= 0,2-5,3 mg/m
3
- m = 1,5 mg/m
3
- médiane = 1,1 mg/m
3
1983
1983
1983
- [Al]
air
= 1,1-4,9 mg/m
3
- [Al]
air
= 0,1-9,3 mg/m
3
- [Al]
air
= 0,5-37,2 mg/m
3
UK
Pr
oduction
poudr
e Al
1962
- [Al]
air
= 60-71 % poussiĂšr
es totales
PoussiĂšr
es totales = 0,42-3,62 mg/m
3
- [Al]
air
= 42-48 % poussiĂšr
es inhalables
PoussiĂšr
es inhalables = 0,12-1,11 mg/m
3
Mais au cours de certaines tĂąches :
10-32 mg/m
3
poussiĂšr
es totales
1,4-10 mg/m
3
poussiĂšr
es inhalables
Acide stéarique
Tableau 4.
Expositions professionnelles Ă lâaluminium â Concentrations atmosphĂ©riques
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
28
Auteurs
Pays
Industrie
PĂ©riode
RĂ©sultats
Nuisances associées
Bast-Pettersen
et al.
(1994)
Letzel
et al.
(1996)
Röllin
et al.
(1996)
Sim
et al.
(1997)
Guo
et al.
(1999)
Bast-Pettersen
et al.
(2000)
Healy
et al.
(2001)
ppm : partie par million
UK
Fonderies Al
2001
[Al]
air
= 0,04-0,9 mg/m
3
PoussiĂšr
es inhalables (1-3 ”g/L)
= 0,07-36 mg/m
3
Concentrations faibles de Pb, N
i
, NH
3
, Cr
, F
-
NorvĂšge
Soudeurs sur Al
2000
[Al]
air
intérieur pr
otections =
0,57-3,77 mg/m
3
(m = 1,18)
O
3
, NO
2
Chine
Pr
oduction aluminium
(af
finage Ă©lectr
olytique,
fonderie, soudage)
2000
[Al]
air
= 0,67-10,76 mg/m
3
USA
Af
finage Ă©lectr
olytique
1993
[Al]
air
= 0,24-0,6 mg/m
3
- Fluorur
es
- Brais (HAP)
- CO, CO2
- Chaleur
- Rayonnements Ă©lectr
omagnétiques
Autr
es parties fonderie
dâaluminium
1996
[Al]
air
= 0,002-0,13 mg/m
3
Afrique du Sud
Allemagne
Pr
oduction de poudr
e
dâAl
Af
finage Ă©lectr
olytique
1996
[Al]
air
= 0,2-1,66 mg/m
3
Fraction r
espirable : 52-87 %
1996
- [Al]
air
= 5-21 mg/m
3
NorvĂšge
Af
finage Ă©lectr
olytique
1977-1990
- [Al]
air
= 20 % poussiĂšr
es totales
PoussiĂšr
es totales : 3-9,5 mg/m
3
- Fluorur
es
- HF
- Brais (HAP)
- Chaleur
- Rayonnements Ă©lectr
omagnétiques
- CO, CO
2
Tableau 4
(suite)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
29
En population générale,
aucune Ă©tude Ă©pidĂ©miologique ne sâest intĂ©ressĂ©e Ă lâexposition des
populations Ă lâaluminium contenu dans lâair extĂ©rieur ou domestique. La littĂ©rature par ailleurs montre
quâen dehors des situations dâexposition professionnelle, la concentration atmosphĂ©rique de lâaluminium
est trÚs variable, car elle est dépendante des sources géologiques et industrielles. Elle est habituellement
inférieure à 1 ”g/m
3
et presque toujours inférieure à 10 ”g/m
3
. Une revue des données disponibles dans
les pays européens, Amérique du Nord et Asie, publiée en 1994 (Lee
et al.
1994) relĂšve des
concentrations habituelles comprises entre 0,008 ”g/m
3
et 7 ”g/m
3
selon les Ă©tudes, les concentrations
les plus fortes Ă©tant rencontrĂ©es en Asie. Il nâexiste pas de donnĂ©es disponibles pour la France.
Les Ă©tudes portant sur lâexposition Ă lâaluminium dâorigine hydrique utilisent gĂ©nĂ©ralement des mesures
dâaluminium (total essentiellement) rĂ©alisĂ©es soit au niveau de la ressource (point de captage), soit le plus
souvent au niveau de la mise en distribution (station de traitement) ou encore dans le réseau de
distribution (unité de distribution publique).
Lâaluminium rencontrĂ© dans les eaux a deux origines :
- ElĂ©ment naturel des eaux brutes, lâaluminium est trouvĂ© sous diffĂ©rentes formes : les silico-aluminates
(essentiellement les argiles) ; complexé à des hydroxydes ; complexé à des minéraux : fluorures,
sulfates, chlorures, phosphates ; complexé à des matiÚres organiques : acides humiques et acides
fulviques et à des chélateurs utilisés notamment dans les formulations lessivielles : NTA, EDTA, EGTA.
Il peut donc se trouver sous forme soluble, insoluble ou colloĂŻdale.
- UtilisĂ© dans la clarification des eaux (Ă©tape du traitement des eaux) qui permet dâĂ©liminer les matiĂšres
en suspension et les matiĂšres colloĂŻdales et donc le trouble de lâeau, lâaluminium est employĂ© sous
forme dâhydroxydes dâaluminium pour neutraliser les colloĂŻdes de lâeau (Ă©tape de coagulation),
dĂ©stabiliser les particules et les agrĂ©ger (floculation). Les sels dâaluminium employĂ©s en France sont le
sulfate dâaluminium (Al(SO
4
)
3
,18H
2
O et les sels dâaluminium prĂ©polymĂ©risĂ©s (Al
X
Cl
Y
).
Les teneurs en aluminium de lâeau au robinet du consommateur dĂ©pendent donc Ă la fois de lâaluminium
contenu naturellement dans la ressource, de lâeffet des traitements de clarification rĂ©alisĂ©s avant la mise
en distribution et de lâĂ©volution de ces teneurs dans le rĂ©seau de distribution, jusquâau robinet. On
considĂšre classiquement, que les teneurs en aluminium mesurĂ©es au niveau dâune unitĂ© de distribution
correspondent Ă celles de lâeau au robinet du consommateur. Il existe cependant pour certains
immeubles et maisons dâhabitation, des rĂ©seaux particuliers utilisant pour lutter contre la corrosion, des
procĂ©dĂ©s de traitement des circuits de production et de distribution dâeau chaude par anode en
aluminium. Pour les eaux ayant subi un traitement thermique pour la production dâeau chaude, la valeur
en Al Ă ne pas dĂ©passer nâest plus de 200 ”g/L mais de 500 ”g/L (dĂ©cret AEP 2001-1220 du 20/12/01).
Ces dispositifs, trĂšs utilisĂ©s en milieu hospitalier, ne concernent que la production dâeau chaude et nâont
pas dâimplication sur les teneurs en aluminium relevĂ©es dans lâeau froide prĂ©levĂ©e au robinet du
consommateur.
La plupart des Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques qui se sont intĂ©ressĂ©es Ă lâaluminium contenu dans lâeau de
distribution comme source potentielle dâexposition toxique ont choisi de caractĂ©riser lâexposition des
sujets par une concentration en aluminium total dans lâeau. La concentration utilisĂ©e comme indicateur
dâexposition correspond Ă une estimation de la concentration moyenne Ă laquelle a pu ĂȘtre soumis
chacun des individus, de façon chronique, compte tenu des teneurs en aluminium dans les eaux
desservant son lieu de résidence. Le plus souvent, cette concentration est censée représenter la teneur
moyenne en aluminium total de lâeau du robinet consommĂ©e par chacun des individus de lâĂ©tude sur une
pĂ©riode dâau moins 10 ans. De rares Ă©tudes Ă©voquent et prennent en compte la possibilitĂ© dâun temps
de latence entre la pĂ©riode dâexposition et la survenue de lâĂ©vĂ©nement de santĂ© Ă©tudiĂ© (Forster 1995,
Martyn 1997).
Selon les Ă©tudes, la concentration est estimĂ©e Ă partir des teneurs mesurĂ©es dans lâeau du rĂ©seau (ou en
sortie de station de traitement) du dernier lieu de résidence (Rondeau 2000, Morton 1976, Martyn 1989,
Flaten 1990, Mc Lachlan 1996, Wettstein 1991), du lieu de naissance (Frecker 1991), du lieu de résidence
oĂč le sujet a le plus longtemps vĂ©cu dans les 10 ans prĂ©cĂ©dant la survenue des symptĂŽmes (Forster
1995, Taylor 1995) ou encore en moyennant les teneurs des eaux desservant les lieux successifs de
rĂ©sidence (en tenant compte de la durĂ©e dâhabitation dans chacun des lieux) recueillis historiquement par
interrogatoire téléphonique ou postal (Mc Lachlan 1996, Martyn 1997, Gauthier 2000). Lorsque les
auteurs nâont considĂ©rĂ© que les teneurs en aluminium des eaux desservant le dernier lieu de rĂ©sidence,
lâhypothĂšse sous-jacente Ă©tait celle dâune stabilitĂ© du lieu de rĂ©sidence au cours du temps de la
population dâĂ©tude. Cette hypothĂšse nâa pas toujours toutefois Ă©tĂ© validĂ©e.
En fonction des Ă©tudes et de lâexistence de donnĂ©es historiques de surveillance des paramĂštres de lâeau,
les concentrations en aluminium retenues pour lâanalyse dâun Ă©ventuel risque sanitaire ont Ă©tĂ© estimĂ©es
soit Ă partir dâĂ©tudes mĂ©trologiques gĂ©ographiques initiĂ©es pour lâĂ©tude (Ă©tudes ponctuelles Morton
1976 ; Taylor 1995) ou sur plusieurs pĂ©riodes de lâannĂ©e pour tenir compte des variations saisonniĂšres
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
30
des teneurs dans les eaux (Flaten 1990, Rondeau 2000, Gauthier 2000), soit à partir de données
historiques existantes recueillies auprĂšs des services de contrĂŽle et de surveillance des eaux (Martyn
1997, Frecker 1995, Mc Lachlan 1996, Wettsein 1991).
Quel que soit le choix adoptĂ©, se pose la question de la validitĂ© de lâindicateur pour caractĂ©riser
lâexposition des sujets :
- Le recueil historique, tant concernant lâhistoire rĂ©sidentielle que les mesures dans les eaux, pourrait
paraĂźtre Ă priori la solution la meilleure pour caractĂ©riser lâexposition chronique passĂ©e. Il pose
cependant le problÚme des biais de mémoire (lieu et durée de résidence) et de la qualité des données
métrologiques anciennes. De plus, il est rare de trouver des données métrologiques historiques pour
lâensemble des aires gĂ©ographiques prises en compte dans une mĂȘme Ă©tude.
- Lâutilisation de donnĂ©es mĂ©trologiques rĂ©centes pour caractĂ©riser lâexposition passĂ©e pose de son cĂŽtĂ©
la question de la stabilité des teneurs en aluminium dans les eaux au cours du temps. La validité de
lâindicateur dâexposition et donc des relations Ă©tudiĂ©es dĂ©pend de lâexistence ou non dâune telle
stabilitĂ© temporelle. Les travaux Ă©pidĂ©miologiques analysĂ©s, en dehors dâune rĂ©cente Ă©tude canadienne
(Gauthier 2000), ne permettent pas de répondre à cette question qui a par ailleurs été soumise au
groupe dâexperts âexposition Ă lâaluminium dans lâeauâ pilotĂ© par lâAfssa. Gauthier (2000) et
collaborateurs sont les seuls auteurs à avoir présenté une démarche de validation de leur indicateur
dâexposition. Cette validation repose dâune part sur la vĂ©rification de la stabilitĂ© des types de traitement
utilisés au cours du temps, des produits utilisés et du systÚme de distribution dans toute la région prise
comme zone dâĂ©tude (Saguenay-Lac-Saint-Jean) et dâautre part sur la vĂ©rification de la stabilitĂ©
temporelle dâautres paramĂštres de lâeau surveillĂ©s en routine, paramĂštres connus comme ayant une
influence sur la spéciation et les teneurs en aluminium. Ainsi, les auteurs ont pu montrer que les
variations au cours du temps de facteurs influençant la spĂ©ciation de lâaluminium (pH, DOC, SO
4
âŠ)
Ă©taient essentiellement dues aux variations saisonniĂšres et que les variations annuelles restaient quant
Ă elles stables sur les 16 derniĂšres annĂ©es. Ces observations tendent Ă indiquer quâen lâabsence de
donnĂ©es historiques fiables sur les teneurs en aluminium dans lâeau, lâutilisation de donnĂ©es actuelles
pourrait ĂȘtre de bons indicateurs des concentrations passĂ©es Ă condition quâelles prennent en compte
les variations saisonniĂšres, et quâil nây ait pas eu de modifications notables dans le type
dâapprovisionnement en eau, les caractĂ©ristiques habituelles de lâeau et les traitements utilisĂ©s. La
qualitĂ© de lâestimation dĂ©pend donc en partie de la provenance de lâeau prĂ©levĂ©e : eau de surface ou
eau souterraine. En effet, comme le rappelle Gauthier, les caractéristiques physico-chimiques des eaux
souterraines seraient moins affectées par des variations saisonniÚres ou interannuelles et il est souvent
rapportĂ© que lâaugmentation de lâaciditĂ© des sols due aux pluies acides et aux processus naturels
dâacidification pourrait favoriser la dissolution de lâaluminium dans les sols et son transfert dans lâeau
de surface, entraĂźnant une augmentation des teneurs avec le temps.
En dehors de ces difficultĂ©s dans lâapprĂ©hension dâune valeur dâaluminium dans lâeau qui soit
reprĂ©sentative de la concentration moyenne Ă laquelle ont pu ĂȘtre soumis de façon chronique les
individus de lâĂ©tude, vient sâajouter lâabsence gĂ©nĂ©rale dâinformation sur les quantitĂ©s dâeau
consommĂ©es. En effet, aucune des Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques rĂ©alisĂ©es, y compris celles ayant fait lâobjet
de recherche dâinformations Ă lâĂ©chelon individuel, nâa vĂ©rifiĂ© que les sujets dits exposĂ©s buvaient
effectivement de lâeau du robinet ou avaient Ă©tĂ© consommateurs dâeau du robinet pendant les annĂ©es
dâexposition considĂ©rĂ©es, et quelle Ă©tait leur consommation habituelle. Ce manque dâinformation conduit
Ă des erreurs de classification concernant lâexposition qui vont avoir une influence sur la mesure
dâassociation ainsi que sur les relations dose-rĂ©ponse qui pourraient ĂȘtre mises en Ă©vidence.
Si les erreurs de classification sur lâexposition affectent indiffĂ©remment les malades et les non malades
(erreurs non différentielles), on montre aisément que la conséquence en est une sous-estimation de la
force de lâassociation entre lâexposition et la maladie. En revanche, si lâerreur est statistiquement
dĂ©pendante du fait dâĂȘtre malade ou non malade (erreur diffĂ©rentielle), la consĂ©quence pourra ĂȘtre selon
les cas une diminution ou une augmentation de la valeur du risque.
Dans le cas de lâexposition Ă lâaluminium hydrique, lâabsence dâinformation concernant la consommation
individuelle en eau du robinet conduit à classer tous les sujets alimentés par des eaux à teneur
« significative » en aluminium comme sujets « exposés », et tous ceux alimentés par des eaux à teneur
« faible » en aluminium comme sujets « non exposés ». Si la caractérisation des teneurs en aluminium
dans lâeau est de bonne qualitĂ©, la connaissance de la consommation hydrique des individus prĂ©sente
un intĂ©rĂȘt essentiellement pour les sujets classĂ©s « exposĂ©s ». En effet, les sujets qui ont toujours eu de
faibles teneurs en aluminium dans leur eau de distribution, sont par dĂ©finition non exposĂ©s, le fait quâils
aient bu ou pas de cette eau ne change rien Ă ce constat. En revanche, si un sujet ayant des fortes
teneurs en aluminium dans son eau du robinet boit essentiellement de lâeau embouteillĂ©e, il sera classĂ©
Ă tort comme « exposĂ© ». Par ailleurs, lors de lâanalyse de lâexistence dâune relation dose-rĂ©ponse, un
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
31
sujet soumis par exemple à une eau dont la teneur en aluminium a été en moyenne de 200 ”g/L sur une
pĂ©riode de 10 ans est considĂ©rĂ© comme deux fois plus exposĂ© quâun sujet soumis sur la mĂȘme pĂ©riode
à des teneurs de 100 ”g/L. Or, pendant cette période, le premier sujet a pu consommer deux fois moins
dâeau du robinet par jour que le deuxiĂšme, et avoir absorbĂ© au total la mĂȘme quantitĂ© dâaluminium. Ces
erreurs de quantification de lâexposition rendent donc difficile la dĂ©termination de relations dose-rĂ©ponse.
La conséquence la plus probable de ces erreurs de classification est la sous-estimation de la force de
lâassociation entre aluminium hydrique et la pathologie Ă©tudiĂ©e. En effet, il est vraisemblable que les
erreurs dans lâestimation des teneurs en aluminium dans lâeau soient indĂ©pendantes du statut de malade
ou non malade considĂ©rĂ© dans lâĂ©tude (ces erreurs Ă©tant liĂ©es aux qualitĂ©s des outils analytiques et des
données de surveillance métrologique existantes).
Concernant la consommation dâeau du robinet, la question de lâindĂ©pendance avec la pathologie peut
cependant se poser et demande Ă ĂȘtre confirmĂ©e en fonction des types de maladie et de population
Ă©tudiĂ©s. Par exemple, si lâon Ă©tudie les facteurs dâexposition associĂ©s Ă une pathologie survenant chez
des sujets insuffisants rénaux (encéphalopathie par exemple), et que le groupe pris en référence est
indemne dâinsuffisance rĂ©nale, il nâest pas improbable que la consommation dâeau du robinet soit
différente entre les deux groupes, du fait de recommandations ou prescriptions particuliÚres en termes
de restrictions hydrosodĂ©es. On montre aisĂ©ment quâune diminution de la consommation dâeau du
robinet chez les sujets malades (quel que soit le niveau dâaluminium dans lâeau), non prise en compte
pour le classement « exposés » « non exposés » entraßne une surestimation de la proportion de sujets
exposĂ©s parmi les malades. Lâerreur de classement qui concerne ici les malades, aura pour consĂ©quence
une surestimation de lâodds-ratio
9
.
La maladie dâAlzheimer, qui est, comme nous le verrons, la pathologie dâintĂ©rĂȘt de la plupart des Ă©tudes
sur lâaluminium dans lâeau nâest pas connue, en lâĂ©tat des connaissances actuelles, pour ĂȘtre associĂ©e Ă
des comportements particuliers en terme de consommation dâeau. Il est donc vraisemblable que les
erreurs de classement rĂ©alisĂ©es du fait dâune mĂ©connaissance des consommations individuelles soient
non diffĂ©rentielles et conduisent Ă une sous-estimation de la force de lâassociation entre aluminium et
maladie dâAlzheimer. Cependant, les facteurs Ă©tiologiques de cette maladie sont encore peu connus et
des recherches sont menées notamment sur le rÎle de déterminants socio-économiques mais aussi de
régimes alimentaires, dans la survenue de ces pathologies dégénératives. On ne peut alors écarter la
possibilité que de tels facteurs de risque soient associés à des habitudes de consommation hydrique,
notamment lâutilisation prĂ©fĂ©rentielle dâeau embouteillĂ©e ou dâeau du robinet, diffĂ©rentes de celles du
reste de la population. Si lâerreur de classification touche prĂ©fĂ©rentiellement les malades (câest-Ă -dire si
la proportion de sujets ayant rĂ©ellement consommĂ© lâeau du robinet est plus faible chez les malades que
les non malades) alors lâerreur aura pour consĂ©quence une surestimation de lâodds-ratio. En revanche, si
lâerreur de classement est plus importante chez les non malades (câest-Ă -dire si la proportion de sujets
ayant rĂ©ellement consommĂ© de lâeau du robinet est plus forte chez les malades que chez les non
malades) alors lâerreur de classement ira dans le mĂȘme sens que lâerreur non diffĂ©rentielle, Ă savoir une
sous estimation du risque.
Un dernier commentaire concernant lâutilisation de donnĂ©es mĂ©trologiques « collectives » pour
caractĂ©riser lâexposition des individus : pour les Ă©tudes cas-tĂ©moins et celles de cohorte qui utilisent un
recueil individuel de donnĂ©es pour dĂ©finir la dĂ©mence, le design de lâĂ©tude nâest pas purement
« écologique ». Cependant, notamment pour les études qui ne prennent pas en compte les différents
lieux de rĂ©sidence des individus, la mesure dâexposition est commune Ă tous les individus dâune mĂȘme
unitĂ© de distribution, voire dâunitĂ©s adjacentes lorsque les mesures ne sont pas disponibles pour toutes
les unitĂ©s. Cette non-indĂ©pendance des donnĂ©es dâaluminium pour les sujets habitant une mĂȘme aire
gĂ©ographique (le plus souvent la mĂȘme commune) donne un caractĂšre « pseudo-Ă©cologique » aux
Ă©tudes et est difficilement prise en compte dans les analyses en raison de lâabsence de mĂ©thodes
adéquates.
Le tableau suivant rĂ©capitule pour chaque Ă©tude ayant testĂ© lâassociation entre aluminium hydrique et
maladie dâAlzheimer les modalitĂ©s de caractĂ©risation de lâexposition : lieux de rĂ©sidence considĂ©rĂ©s,
recueil de données métrologiques existantes ou campagnes métrologiques ad hoc, données
rétrospectives ou actuelles, prise en compte des variations saisonniÚres ou pas, remarques éventuelles
sur la qualité des données.
9
Lâodds ratio (OR) est un indice utilisĂ© pour quantifier lâassociation entre un facteur de risque (exposition) et la maladie Ă©tudiĂ©e.
Il est défini par OR =
oĂč R1 est la frĂ©quence de la maladie chez les sujets exposĂ©s au facteur de risque et R2 la frĂ©quence de la
maladie chez les sujets non exposĂ©s. Lorsque la maladie est rare, lâOR est une bonne approximation du risque relatif (RR) qui correspond au rapport
des fréquences de la maladie chez les exposés et les non exposés : RR = R1/R2. Un OR significativement supérieur à 1 indique un risque accru de
maladie dans le groupe exposé par rapport au groupe non exposé.
R1 / (1-R1)
R2 / (1-R2)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
32
Publication
PĂ©riode dâĂ©tude
Pays
W
ood (1988)
1982-1985
GB
Martyn (1989)
1983-1985
1984-1986
GB
T
ype dâĂ©tude
Ef
fectifs dâĂ©tude
Mesur
es dâexposition
Exposés / non exposés
Analyse transversale
227exposés (E)/ 159 non
exposés (NE)
E : [Al ]: 180-250 ”g/L
(moyennes mensuelles)
NE : [Al ] < 50 ”g/L
Ecologique géographique
88 districts ; 5 gr
oupes
dâexposition :
-1
gr
oupe de référ
ence
(« non exposé ») : A
l <
1
0
”g
/L
corr
espondant aux districts
non traités par Al
-
4 gr
oupes de mĂȘme
ef
fectif avec teneurs
cr
oissantes en Al :
20-40 ”g/L ; 50-70 ”g/L ;
80-110 ”g/L ; > 110 ”g/L
Lieux de
résidence
considérés
District de
domicile au
moment de
lâĂ©tude
District de
domicile au
moment de
lâĂ©tude
Données
existantes (1)
ou campagne
ad hoc (2)
(1)
(1)
Ancienneté de la
métr
ologie
Concommittante
Ă lâĂ©tude
(1982-1985)
Données de
surveillance
existantes sur les
10 der
niĂšr
es
années
Prise en compte
des variations
saisonniĂšr
es
Moyennes
mensuelles
Moyenne des
données des 10
der
niĂšr
es années.
Pas de précision
sur la chr
onologie
des prélÚvements
Remar
ques
Doutes sur la stabilité tempor
elle des teneurs
en aluminium. Pas « dâanciennetĂ© »
dâexposition rĂ©ellement prise en compte.
-
Zone « exposée » = eau traitée par aluminium
depuis 1982, date de dĂ©but de lâĂ©tude.
Teneurs antérieur
es non connues.
-
Zone « non exposée » = zone non traitée
dont les teneurs ne dépasseraient pas
50 ”g/L. Les modalités de r
ecueil des données
métr
o
logiques ne sont pas
précisées.
-
les auteurs signalent que les méthodes
analytiques ont changé durant les 10
der
niĂšr
es années et que les techniques
peuvent varier selon les laboratoir
es assurant
lâanalyse pour chaque stations de traitement.
-
les moyennes de concentration varient peu
entr
e chaque gr
oupe : (0-10 ”g/L ; 20-40 ”g/L ;
50-70 ”g/L ; 80-110 ”g/L ; > 110 ”g/L), avec
des valeurs considérées comme faibles dans
des publications ultérieur
es. La présence
dâun risque accru de maladie dâAlzheimer
dĂšs que les concentrations en aluminium
dans lâeau dĂ©passent 20 ”g/L conduit Ă
sâinterr
oger sur la validitĂ© de lâĂ©tude.
Tableau 5.
CaractĂ©risation de lâexposition Ă lâaluminium hydrique dans les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques sur
la maladie dâAlzheimer
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
33
Flaten (1990)
1986-1990
NorvĂšge
Ecologique géographique
(mortalité)
193 unités géographiques
de 10 000 personnes
3 gr
oupes dâexposition
constitués :
- gr
oupe de référ
ence :
Al < 50 ”g/L
(180 municipalités :
1 224 558 sujets)
- 50-200 ”g/L
(237 municipalités ;
2 494 345 sujets)
- > 200 ”g/L
(37 municipalités ;
347 231 sujets)
Municipalité
de domicile
au moment
de lâĂ©tude
(2)
Oct 82 à août 83
Oui :
1 Ă©chantillon par
saison Ă la sortie
de toutes les
stations de
traitement
-
HypothÚses sur la stabilité des taux au cours
du temps.
-
Evaluation des performances des techniques
analytiques réalisées, montrant une bonne
qualité des mesur
es Ă des concentrations
> 100 ”g/L. Mesur
es peu fiables pour
concentrations < 20 ”g/L.
-
Estimation de la variabilité saisonniÚr
e :
20 Ă 40 %.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
34
Publication
PĂ©riode dâĂ©tude
Pays
Fr
ecker (1991)
1985-1986
New Foundland
(Canada)
T
ype dâĂ©tude
Ef
fectifs dâĂ©tude
Mesur
es dâexposition
Transversale (mortalité)
Pr
ovince de New Foundland.
Sujets décédés en 1986,
originair
es de Bonavista
Bay : 24 avec diagnostic de
démence ; 207 autr
es
Al compris entr
e 22 et
165 ”g/L selon la zone
géographique
Lieux de
résidence
considérés
Lieu de
naissance
Données
existantes (1)
ou campagne
ad hoc (2)
(1)
Ancienneté de
la métr
ologie
Concomitante Ă
lâĂ©tude : juin et
oct 1986
Prise en compte
des variations
saisonniĂšr
es
Moyenne
des deux
prélÚvements :
juin et octobr
e
Remar
ques
Lâauteur considĂšr
e quâune augmentation
dâincidence de la dĂ©mence dans certaines
rĂ©gions peut ĂȘtr
e un ef
fet de lâexistence
dâinstitutions de long sĂ©jour dans ces rĂ©gions. De
fait, lâexploration de facteurs envir
onnementaux
sur la base du lieu de résidence au moment du
décÚs est dif
ficile. Il préfÚr
e donc Ă©tudier
lâexistence dâun excĂšs de dĂ©mence (cluster)
chez des sujets nés
dans des mĂȘmes air
es
géographiques.
LâĂ©tude suppose que :
-
Les mesur
es dâAl rĂ©alisĂ©es en 1986 lors du
décÚs des sujets, r
eflĂštent lâexposition des
sujets dans leur enfance. Or la stabilité des
taux nâa pas Ă©tĂ© vĂ©rifiĂ©e ou discutĂ©e.
-
Lâexposition Ă lâAl pr
ovenant du lieu de
naissance est pertinente Ă Ă©tudier en tant que
facteur de risque de dĂ©mence. Or il nâest pas
discutĂ© de durĂ©e dâexposition minimum, ni de
temps de latence Ă pr
endr
e en compte.
W
ettstein (1991)
1990
Suisse
Exposés/non exposés
Analyse transversale
400 sujets « non exposés »
habitant 1 district
appr
ovisionné en eau
souterraine non traitée :
Al < 10 ”g/L
405 sujets « exposés »
habitant 1 district
appr
ovisionné par un lac.
Sulfate dâAl utilisĂ© comme
floculant. Al = 100 ”g/L
Lieu de
résidence au
moment de
lâĂ©tude (stabilitĂ©
géographique
dâau moins
15 ans vérifiée
individuellement)
(1)
Moyenne des
mesur
es des 7
der
niĂšr
es années
(1982-1989)
Non précisé
mais utilisation
de moyennes
annuelles
- Les sujets sélectionnés (82-85 ans) habitaient
tous dans la zone dâĂ©tude depuis au moins 15
ans.
-
Teneurs en Al connues pour les 7 der
niĂšr
es
annĂ©es. HypothĂšse dâune stabilitĂ© des teneurs
en Al avant 1982.
Tableau 5
(suite)
Forster (1995)
1981-1989
Grande Br
etagne
Cas-témoins
109 cas incidents
109 témoins
- Lieu oĂč le
sujet a vécu le
plus longtemps
dans les 10 ans
précédents
lâapparition des
symptĂŽmes
- Lieu de
naissance
(1)
Moyennes des
mesur
es de
surveillance
réalisées dans
les années 85-89
Non
précisé
-
HypothÚse de stabilité des teneurs au cours du
temps.
-
Seuils dâexposition testĂ©s : 50 ”g/L puis
100 ”g/L puis 150 ”g/L.
Taylor (1995)
1993
Grande Br
etagne
Cas-témoins (r
epris de
lâĂ©tude prĂ©cĂ©dente)
- Lieu oĂč le
sujet a vécu le
plus longtemps
dans les 10 ans
précédents
lâapparition des
symptĂŽmes
(2)
Ech prélevés :
23 juin- 15 juillet
1993 au domicile
Non
-
Etude complémentair
e de celle publiée par
Forster pour Ă©tudier la r
elation avec la silice.
-T
ous les prélÚvements ont des concentrations
en Al < 125 ”g/L.
McLachlan (1996)
1981-1991
Canada
Cas-témoins (diagnostic
neur
opathologique)
296 cas et 500 témoins
2 gr
oupes de cas : lésions
dâAlzheimer ; lĂ©sions
dâAlzheimer + autr
e
pathologie neur
o
2 gr
oupes de témoins :
- pas de lésion neur
o
- autr
es lésions neur
o
valeur seuil considérée :
100 ”g/L
- municipalité de
résidence au
moment du
décÚs
- historique
résidentiel dans
les 10 der
niĂšr
es
années
(questionnair
e
téléphonique)
(1)
Année la plus
récente (1981-
1989) pour
laquelle existent
des données
mensuelles
Oui. Moyenne des
données sur
12 mois
-
Plusieurs analyses réalisées selon gr
oupes de cas
et témoins considérés et lieu de résidence
considéré pour la mesur
e dâexposition : lieu de
résidence au moment du décÚs ou historique
résidentiel dans les 10 der
niĂšr
es années (calcul de
la moyenne des mesur
es annuelles pondérée par
le nombr
e dâannĂ©es de rĂ©sidence)
-
MĂ©thodes analytiques soumises Ă des contrĂŽles
de qualité. Les auteurs précisent que la
surveillance existe depuis une dizaine dâannĂ©es et
est standar
disée. On peut r
egr
etter quâil nây ait pas
eu dâĂ©tude de stabilitĂ© des taux inter annuels pour
apprĂ©cier la pertinence de lâutilisation des donnĂ©es
de lâannĂ©e la plus rĂ©cente comme indicateur de
lâexposition passĂ©e.
-
Il est prĂ©cisĂ© que les teneurs en Al de lâeau de
distribution en Ontario varient de 4 à 203 ”g/L. Le
choix de la valeur seuil de 100 ”g/L nâest pas
explicité.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
35
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
36
Tableau 5
(suite)
Publication
PĂ©riode dâĂ©tude
Pays
Martyn (1997)
1986-1992
Grande-Br
etagne
T
ype dâĂ©tude
Ef
fectifs dâĂ©tude
Mesur
es dâexposition
Cas-témoins
155 cas (r
epérés par
scanner)/1 348 témoins
(autr
es démences, tumeur
cérébrale, autr
es pathologies
neur
ologiques)
Al : 4 ”g/L à 481 ”g/L
Médiane : 43 ”g/L
4 gr
oupes dâexpo :
< 15 ”g/L; 15-44 ”g/L ;
45-109 ”g/L ; > 109 ”g/L
Lieux de
résidence
considérés
Lieux de
rĂ©sidence oĂč le
sujet a passé
au moins 3 ans
de puis lâĂąge
de 25 ans
(questionnair
e
postal)
Données
existantes (1)
ou campagne
ad hoc (2)
(1)
Ancienneté de
la métr
ologie
Estimation de la
moyenne [Al] pour
chaque adr
esse
et chaque période
de rĂ©sidence Ă
partir des
données de
surveillance
historiques lorsquâ
elles existent oĂč Ă
partir de données
plus récentes
existantes aprĂšs
vérification de leur
validité (pas de
modification des
traitementsâŠ)
Prise en compte
des variations
saisonniĂšr
es
Recueil de
données
corr
espondantes
à la période
dâhabitation
Remar
ques
-
Prise en compte de lâĂ©volution des cir
cuits
dâappr
ovisionnement en eau, de lâĂ©volution
des traitements au cours du temps.
-
Utilisation de données métr
ologiques
historiques pour lâAl et la silice. Permet de
tenir compte de lâĂ©volution des teneurs en Al
au cours du temps, mais suppose que les
dosages réalisés dans le passé (ancienneté
de 15-20 ans) sont fiables.
-
Pr
oblÚme du biais de mémoir
e concer
nant la
durée de temps passée dans chaque
domicile (utilisée pour la pondération).
Données incomplÚtes pour plus de 50 % des
sujets.
Gauthier (2000)
1994
Saguenay-Lac-
Saint Jean
Canada
Cas-témoins dans cohorte
86 pair
es (maladie
dâAlzheimer et tĂ©moin non
dément)
Dosages Al total, Al dissous,
Al monomĂšr
e, Al monomĂšr
e
or
ganique Al total max :
377 ”g/L
40 % des sujets exposĂ©s Ă
plus de 100 ”g/L
Lieux successifs
de résidence
depuis 1945
(questionnair
e)
(2)
Dosages dans
54 municipalités
entr
e 1995 et
1996 : 4 périodes
Oui. Moyenne
sur 4 saisons
- Seule Ă©tude sâintĂ©r
essant à la spéciation.
-
Utilisation des données de 95 et 96 pour
estimer lâexposition au long cours (moyenne
pondérée par le nombr
e
dâannĂ©es passĂ©es
dans chaque municipalité de résidence).
Mais validation indir
ecte par vérification
historique des traitements, systĂšme de
distribution et Ă©tude des variations
tempor
elles des paramĂštr
es de lâeau,
mesurés en r
outine, influençant la spéciation
de lâAl.
- Etude de concor
dance/histoir
e résidentielle.
-
Ajustement des données sur le nombr
e
dâannĂ©es pour lesquelles lâinformation est
disponible.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
37
Rondeau (2000)
1989-1997
France (Dor
dogne
et Gir
onde)
Cohorte (P
AQUID)
3 401 sujets > 65 ans 253
démences (182 MA) aprÚs
8 ans de suivi
70 communes Al : 1 ”g/L Ă
459 ”g/L médiane : 9 ”g/L
63 sujets (4 communes) :
Al
â„
100 ”g/L 2 635 sujets :
Al < 100 ”g/L
Lieu
dâhabitation
au moment
de lâĂ©tude
(1) et (2)
Campagne
métr
ologique en
1991 : 1
Ăšr
e
Ă©tude
de janvier Ă mars ;
2
Ăšme
Ă©tude dâaoĂ»t
Ă octobr
e
Puis récupération
des données de
surveillance entr
e
1991 et 1994
Moyenne des
concentrations
obtenues en
sortie de station
de traitement
(1991- 1994)
Etude silice, pH
-
HypothĂšse Ă priori dâune stabilitĂ©
géographique de chaque sujet dans les
10 der
niĂšr
es années : vérifiée : 91 % des
sujets rĂ©sidents dans la mĂȘme commune
depuis au moins 10 ans.
-
Prise en compte dans la mesur
e dâexposition
de lâhistorique dâappr
ovisionnement en eau
de chaque commune : r
essour
ce, débit
contribution de chaque station de traitement.
HypothĂšse cependant dâune stabilitĂ© des
mesur
es au cours du temps en sortie de
station de traitement.
-
Pr
oblÚme de la fiabilité des dosages. Mesur
es
interlaboratoir
es et dosages successifs dans
le temps ne montr
ent pas de bonnes
corrélations.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
38
3.2.4 Questionnaire individuel
Le questionnaire individuel est un outil fréquemment utilisé pour recueillir des informations sur
lâexposition actuelle et surtout passĂ©e. CouplĂ© Ă des donnĂ©es mĂ©trologiques objectives, il permet
dâaffiner la quantification de lâexposition des individus en prenant en compte des diffĂ©rences
interindividuelles dâactivitĂ©, de consommation modifiant les quantitĂ©s dâaluminium reçues par
lâorganisme. Ce recueil dâinformations Ă©vite par exemple de considĂ©rer Ă tort que deux individus ont le
mĂȘme niveau dâexposition Ă lâaluminium parce quâils sont approvisionnĂ©s par le mĂȘme rĂ©seau dâeau,
alors mĂȘme que lâinterrogatoire va pouvoir dĂ©terminer que lâun des deux consomme essentiellement de
lâeau embouteillĂ©e. En pratique, comme nous lâavons vu prĂ©cĂ©demment, le questionnaire a rarement Ă©tĂ©
utilisĂ© en complĂ©ment de donnĂ©es mĂ©trologiques Ă©cologiques pour affiner lâexposition Ă lâĂ©chelon
individuel (mise Ă part la recherche dâun historique rĂ©sidentiel) et il peut ĂȘtre reprochĂ© dans les Ă©tudes
cas-tĂ©moins sur la maladie dâAlzheimer et dans les Ă©tudes de cohorte passant par une caractĂ©risation
individuelle de la maladie de ne pas avoir tenu compte des habitudes de consommation en eau du
robinet des individus pour quantifier leur exposition Ă lâaluminium dâorigine hydrique.
En revanche, le questionnaire a Ă©tĂ© lâoutil de choix pour les quelques Ă©tudes de type cas-tĂ©moins qui se
sont intĂ©ressĂ©es Ă lâexposition Ă lâaluminium via lâalimentation, les anti-acides ou encore les
antiperspirants.
La plupart de ces Ă©tudes utilisant un recueil par questionnaire Ă©taient des Ă©tudes visant Ă explorer de
multiples facteurs de risque de la dĂ©mence ou plus spĂ©cifiquement de la maladie dâAlzheimer. Le recueil
rétrospectif des expositions par questionnaire présente un certain nombre de difficultés et engendre
classiquement des erreurs dans la mesure dâexposition bien connues des Ă©pidĂ©miologistes : erreurs
différentielles du fait de la connaissance préalable de la maladie qui influe sur la façon de poser des
questions (rĂŽle de lâenquĂȘteur) ou dây rĂ©pondre (rĂŽle de lâenquĂȘtĂ©) ; erreurs liĂ©es aux difficultĂ©s de se
souvenir dâĂ©vĂ©nements anciens et Ă lâĂ©nergie dĂ©ployĂ©e pour retrouver lâinformation (biais de mĂ©moire) ;
aux difficultĂ©s de rĂ©pondre nominativement ou devant un enquĂȘteur Ă des questions « sensibles », etc.
Ces biais dits dâinformation, peuvent ĂȘtre en partie prĂ©venus par un choix adaptĂ© de la mĂ©thode
dâenquĂȘte (tĂ©lĂ©phone, postale, auto-questionnaire ou face Ă face), la formation des enquĂȘteurs et la
standardisation des questions.
En dehors de ces difficultés communes aux études épidémiologiques de type cas-témoins, le recueil par
interrogatoire des expositions passées de sujets dont les fonctions cognitives sont atteintes complexifie
les choses. Ainsi, pour explorer les facteurs de risque de démence, la participation directe du « cas »
nâest pas envisageable. Il est alors demandĂ© Ă une tierce personne, un rĂ©fĂ©rent, de rĂ©pondre Ă la place
du « cas » aux questions posĂ©es. Afin de rendre le plus comparable possible le recueil de lâinformation
chez les cas et témoins et limiter les erreurs différentielles, il est habituel de procéder de façon similaire
pour les « tĂ©moins ». Ainsi, mĂȘme si les tĂ©moins, par dĂ©finition indemne de dĂ©mence, sont totalement
aptes Ă rĂ©pondre aux questions qui les concernent, on prĂ©fĂšrera recueillir lâinformation auprĂšs dâun de
leur proche, utilisé comme référent.
Il nâest gĂ©nĂ©ralement pas possible de valider lâinformation recueillie auprĂšs du rĂ©fĂ©rent du « cas » et
estimer lâerreur qui dĂ©coule de lâutilisation de cette tierce personne pour apprĂ©hender lâexposition des
sujets. En revanche, la fiabilitĂ© du recueil dâinformation auprĂšs des rĂ©fĂ©rents des sujets pris comme
« tĂ©moins » peut ĂȘtre analysĂ©e en Ă©tudiant la concordance (coefficient kappa) entre les rĂ©ponses
apportées par ces référents et celles apportées par les témoins interrogés directement. Le coefficient
Kappa, qui mesure cette concordance, est compris entre : -1 (désaccord absolu entre les réponses) et 1
(accord absolu). Il est admis que lorsque kappa est supérieur à 0,75, la concordance est satisfaisante.
Pour tenter de limiter les erreurs dans le recueil dâinformation, le lien de parentĂ© qui unit le sujet et son
référent est un critÚre important. Aussi, la nature de ce lien de parenté est généralement définie avec soin
et certains auteurs sont vigilants Ă ce que le mĂȘme lien de parentĂ© entre sujet et rĂ©fĂ©rent existe au sein
de chaque paire cas-témoin. Nous verrons lorsque nous détaillerons les études épidémiologiques qui ont
utilisĂ© ces mĂ©thodes, que sur les donnĂ©es dâexposition Ă lâaluminium utilisĂ©es jusquâici (consommation
dâanti-acides, utilisation dâantiperspirants), la concordance des rĂ©ponses Ă©tait malgrĂ© tout rarement
satisfaisante, mĂȘme lorsque le choix des rĂ©fĂ©rents avait Ă©tĂ© particuliĂšrement raisonnĂ© (Graves, 1990). Par
ailleurs, le niveau de concordance reste variable dâune Ă©tude Ă lâautre, ce qui limite la possibilitĂ© dâestimer
la confiance accordĂ©e aux donnĂ©es pour lesquelles la publication nâa pas spĂ©cifiĂ© de calcul de kappa.
Le biais qui dĂ©coule de ces erreurs de mesure nâest pas formellement mesurĂ©. Le coefficient Kappa
permet de mettre en Ă©vidence quâil existe des erreurs de mesure, mais sans apprĂ©hender lâexistence
dâerreurs systĂ©matiques Ă type de sous ou surestimation de lâexposition. LâhypothĂšse gĂ©nĂ©ralement faite
est que les erreurs ne sont pas différentielles et ont essentiellement pour conséquence de diminuer la
puissance de lâĂ©tude. Une Ă©tude rĂ©cente (Debanne 2001) conforte cette hypothĂšse en montrant
lâabsence de sur ou sous estimation systĂ©matique de lâexposition du fait dâĂȘtre le rĂ©fĂ©rent dâun « non
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
39
malade » lors de lâinterrogatoire de 49 personnes sur diffĂ©rents facteurs de risque de dĂ©mence. Les
auteurs signalent cependant que cette absence dâerreur systĂ©matique nâimplique pas quâil en soit de
mĂȘme avec les rĂ©ponses apportĂ©es par les rĂ©fĂ©rents des « cas », et quâen tout Ă©tat de cause, sâil existe
un biais de rĂ©ponse dans le recueil dâinformation concernant les « cas », celui-ci ne sera pas rĂ©duit par
le choix dâinterroger des rĂ©fĂ©rents pour les tĂ©moins.
La publication de Debanne prĂ©sente lâintĂ©rĂȘt, outre cette discussion mĂ©thodologique, de montrer que
parmi diffĂ©rents facteurs explorĂ©s (tabagisme, niveau dâĂ©ducation, loisirs, historique professionnelâŠ), le
recueil, Ă partir de rĂ©fĂ©rents, dâinformation concernant les durĂ©es de rĂ©sidence a Ă©tĂ© particuliĂšrement peu
reproductible. Cette observation fait considĂ©rer avec prudence la validitĂ© dâun indicateur dâexposition Ă
lâaluminium hydrique, basĂ© sur une reconstitution historique du nombre dâannĂ©es passĂ© dans diffĂ©rentes
localités.
En conclusion
, lâapprĂ©hension de lâexposition Ă lâaide dâun questionnaire individuel permet en thĂ©orie de
complĂ©ter des donnĂ©es environnementales « Ă©cologiques » (recueil dâun budget espace-temps
nĂ©cessaire Ă la quantification individuelle de lâexposition), dâexplorer qualitativement la prĂ©sence dâune
exposition antérieure (consommation de produits de santé, utilisation de cosmétiques à base
dâaluminium, utilisation dâustensiles de cuisine en aluminiumâŠ), de quantifier cette exposition en
interrogeant sur les durées de consommation et les quantités consommées lorsque les teneurs en
aluminium des produits sont par ailleurs connus. En pratique, les Ă©tudes qui ont envisagĂ© lâexposition Ă
lâaluminium comme facteur de risque sanitaire potentiel et ont apprĂ©ciĂ© cette exposition Ă lâaide dâun
questionnaire sâavĂšrent peu informatives dans une perspective dâĂ©valuation quantitative des risques. Il
sâagit essentiellement dâĂ©tudes cas-tĂ©moins visant Ă rechercher des facteurs de risque de la maladie
dâAlzheimer. Dans ce contexte, la qualitĂ© de lâinformation recueillie auprĂšs de « rĂ©fĂ©rents » est mise en
doute par lâobtention de rĂ©sultats peu satisfaisants lors dâanalyses de concordance. Par ailleurs, la
mĂ©connaissance dâune part des mĂ©canismes concourrant Ă la toxicitĂ© de lâaluminium (toxique cumulatif
ou pas) et dâautre part des mĂ©canismes concourrant Ă la survenue de la maladie dâAlzheimer (effet
dĂ©terministe ou probabiliste, pĂ©riode dâexposition particuliĂšre Ă prendre en compteâŠ) sont autant
dâentraves Ă la dĂ©finition dâun indicateur dâexposition pertinent dans ces Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques.
3.2.5 Techniques de dosage de lâaluminium dans les milieux biologiques et
environnementaux
3.2.5.1. Introduction
Quelles que soient les techniques utilisĂ©es et les matrices Ă©tudiĂ©es, le dosage de lâaluminium reste
actuellement dĂ©licat en raison de lâubiquitĂ© de cet Ă©lĂ©ment et des risques de contamination qui en
rĂ©sultent. Des prĂ©cautions rigoureuses doivent ĂȘtre prises lors du prĂ©lĂšvement (Allen & Cumming 1998,
Poupon 1997, Chappuis et al. 1994, Pineau et al. 1993), de la conservation de lâĂ©chantillon (Jaudon &
Poupon 1995), de prĂ©paration de lâĂ©chantillon et de lâanalyse. La plupart des erreurs analytiques sont
dues Ă une contamination de lâĂ©chantillon avec de lâaluminium provenant de lâair ambiant, de la
« vaisselle » ou des rĂ©actifs utilisĂ©s pour lâĂ©chantillonnage et la prĂ©paration de lâĂ©chantillon (Allen &
Cumming 1998, Baruthio & Ducros 1997). Afin de prĂ©venir cette contamination, lâemploi de tubes et de
bouchons en matiÚre plastique (polypropylÚne, polyéthylÚne ou polystyrÚne), en téflon ou en quartz est
recommandĂ©. Les rĂ©cipients et lâensemble du matĂ©riel de laboratoire doivent ĂȘtre dĂ©contaminĂ©s avec de
lâacide nitrique diluĂ© et rincĂ©s abondamment avec de lâeau dĂ©sionisĂ©e avant usage. Lâambiance du
laboratoire doit ĂȘtre la plus propre possible (salle propre, salle blancheâŠ).
3.2.5.2. Techniques dâanalyse de lâaluminium total
Plusieurs méthodes analytiques ont été utilisées pour doser l'aluminium dans différents milieux. Pour les
milieux biologiques (plasma, urine, fragment de tissu nerveux) et l'environnement (air, eau) les techniques
utilisées font appel à :
- la spectrophotométrie d'absorption atomique sans flamme, (GF- AAS) c'est-à -dire en utilisant un four
en graphite pour réaliser les étapes de déshydratation, de minéralisation, d'atomisation et de pyrolyse.
Cette derniÚre étape sert à nettoyer le four afin d'éviter les risques de contamination interspécimens.
L'atomisation s'effectue à une température comprise entre 2 100 à 2 600 °C, selon la technique choisie ;
elle a pour rÎle de porter l'élément à doser (l'Al) à l'état de vapeurs atomiques.
Pour accroßtre leur sélectivité, et s'affranchir des interférences, ces appareils sont équipés d'un systÚme
de correction d'absorption non spécifique (lampe au deutérium) et/ou un champ magnétique permettant
de réaliser un effet Zeeman, c'est-à -dire une décomposition de la radiation électromagnétique.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Exposition Ă lâaluminium
40
Les limites de détection ont évolué au cours des années et atteignent maintenant 1,9 à 4
”
g/L dans les
liquides biologiques et 0,005 Ă 0,5
”
g/g de poids sec dans les tissus ;
- la spectrométrie d'émission atomique par plasma à couplage inductif (ICP-AES), est une méthode dont
le principe repose sur la mesure de la lumiÚre émise par les atomes excités qui émettent une radiation
en revenant à l'état fondamental. Le plasma, obtenu par ionisation d'un gaz rare, atteint une température
de 4 à 5 000 °C, permettant l'excitation de certains éléments métalliques comme l'aluminium. Les limites
de détection sont de 5
”
g/m
3
d'air et 3
”
g/L d'eau.
En outre, il est possible de coupler à l'ICP un spectromÚtre de masse (SM) qui va fragmenter et séparer
les composés de la radiation émise en fonction de leur masse. Cette technique permet de mettre en
Ă©vidence plusieurs Ă©lĂ©ments Ă partir de la mĂȘme prise d'essai et Ă©ventuellement de sĂ©parer les diffĂ©rents
isotopes (ICP-MS). Ceci permet d'accroßtre encore la sélectivité et la détection limite.
Les principales sources d'erreur sont les contaminations par l'aluminium soit au moment du prélÚvement,
lors de la préparation de l'échantillon, par la vaisselle utilisée ou par les réactifs.
- la microsonde laser couplée à la spectrométrie de masse (Laser Microprobe Mass spectrometry :
LMMS) ou (Laser Microprobe Mass Analyser : LAMMA) emploie un faisceau pulsé de photons permettant
dâĂ©vaporer 1 pg d'Ă©chantillon sur une toute petite rĂ©gion, ce qui permet de travailler directement Ă partir
de la cellule, le systÚme laser permettant une résolution voisine de 1
”
m pour la prise d'Ă©chantillon et la
limite de détection est
â€
1
”
g/g pour plusieurs éléments y compris l'aluminium.
- lâactivation neutronique (INAA) dont le principe consiste Ă activer l'Ă©chantillon par des neutrons puis Ă
mesurer au spectromĂštre la radiation
α
. Cette méthode est certainement la moins spécifique, car la
mesure du rayonnement
α
ne peut ĂȘtre que globale et ne permet pas de rapporter ce rayonnement Ă tel
ou tel élément. Ainsi, le
31
P et
28
Al Ă©mettent des radiations
α
. Dans le cerveau, 30 à 50 % de l'activité
α
imputée à l'
28
Al peut en rĂ©alitĂ© ĂȘtre due au phosphore qui est abondant dans cet organe.
Les techniques ICP-AES et SAA-ET décrites ci dessus sont les seules couramment employées en
analyse de routine.
3.2.5.3 SpĂ©ciation de lâaluminium
LâĂ©tude de la spĂ©ciation de lâaluminium, câest-Ă -dire des espĂšces chimiques de lâaluminium, est reconnue
par les spĂ©cialistes comme Ă©tant particuliĂšrement difficile Ă mettre en Ćuvre (Muñoz-Olivas & Camara
2001). Contrairement Ă ce qui existe pour dâautres mĂ©taux ou mĂ©talloĂŻdes, la littĂ©rature ne rapporte que
peu de travaux rĂ©alisĂ©s sur lâĂ©tude des diffĂ©rentes formes de lâaluminium Ă lâaide des techniques de
spĂ©ciation actuellement utilisĂ©es. Une rĂ©fĂ©rence rĂ©cente synthĂ©tise lâĂ©tat dâavancement des travaux dans
ce domaine (Bi
et al.
2001). La plupart des Ă©tudes sont, soit des simulations (Harris
et al.
1996), soit
basées sur des techniques de fractionnement (Templeton
et al.
2000) et sâintĂ©ressent plus
particuliĂšrement aux matrices dâeaux (Bi
et al.
2001, Datta
et al.
1990, Liu
et al.
2001, Mitrovic & Milacic
2000, Witters 1998, Gauthier
et al.
2000) mais ces techniques restent encore aujourdâhui immatures et
du domaine de la recherche. Actuellement, il nâexiste toujours pas de matĂ©riaux de rĂ©fĂ©rence certifiĂ©s
(MRC) pour la spĂ©ciation de lâaluminium (Cornelis
et al.
2001), en raison notamment de problĂšme de
stabilité des composés.
En conclusion
, on peut rappeler quâau cours de ces derniĂšres dĂ©cennies, lâamĂ©lioration des procĂ©dures
dâĂ©chantillonnage, de prĂ©lĂšvement et des critĂšres analytiques utilisĂ©s, la mise sous assurance qualitĂ© de
la plupart des laboratoires dâanalyses (CQE et CQI), la validation des mĂ©thodes utilisĂ©es en routine ainsi
que les précautions prises pour éviter au maximum toute contamination ont entraßné, notamment, une
diminution progressive des valeurs usuelles en aluminium. Par exemple, en 1970 les valeurs considérées
comme normales de lâaluminium sanguin Ă©taient de 300 ”g/L puis elles nâont pas cessĂ© de diminuer avec
lâamĂ©lioration des techniques et un meilleur contrĂŽle de certains paramĂštres pour ĂȘtre estimĂ©es de nos
jours entre 5 et 10 ”g/L. Cependant, les spécialistes restent unanimes sur le fait que, quelles que soient
les techniques utilisĂ©es et les matrices Ă©tudiĂ©es, le dosage de lâaluminium reste actuellement dĂ©licat en
raison de lâubiquitĂ© de cet Ă©lĂ©ment et des risques de contamination qui en rĂ©sultent.
4. Effets sanitaires de lâaluminium
4.1 Historique
Câest en 1921 que des signes de toxicitĂ© liĂ©s Ă lâaluminium chez lâhomme sont dĂ©crits pour la premiĂšre
fois dans la littérature : un métallurgiste qui trempait des piÚces métalliques chauffées au rouge dans un
bain dâacide nitrique en utilisant un support en aluminium dĂ©veloppe une encĂ©phalopathie (Spofforth
1921). Plusieurs cas dâencĂ©phalopathie dite « Ă lâaluminium » seront par la suite rapportĂ©s chez des
professionnels de lâindustrie de lâaluminium, exposĂ©s par voie respiratoire. Quelques annĂ©es plus tard,
les premiĂšres publications concernant les effets toxiques de lâaluminium chez les sujets insuffisants
rénaux en dialyse voient le jour : fractures osseuses par ostéomalacie (Kerr, 1969), encéphalopathie du
dialysĂ© (Alfrey 1972), anĂ©mie microcytaire (Short, 1980). A lâorigine de ce tableau clinique : lâapport en
aluminium des eaux de dialyse, auquel vient sâadjoindre la part absorbĂ©e des gels dâalumine prescrits
chez les patients urĂ©miques pour contrĂŽler lâhyperphosphorĂ©mie et prĂ©venir ou traiter la calcification des
tissus mous. Par ailleurs, certaines observations toxicologiques et physiologiques effectuées chez des
patients atteints de maladie dâAlzheimer mettent en Ă©vidence une corrĂ©lation anatomique entre les
régions du cortex cérébral à forte teneur en aluminium et la présence de dégénérescences
neurofibrillaires suggĂ©rant que lâaluminium puisse ĂȘtre associĂ© au mĂ©canisme dĂ©gĂ©nĂ©ratif conduisant Ă
la maladie dâAlzheimer (Crapper,1976). Dans la recherche des facteurs de risque de la maladie
dâAlzheimer, lâexposition Ă lâaluminium est devenu une piste Ă explorer.
En toxicologie et dans une dĂ©marche dâĂ©valuation quantitative des risques sanitaires, il est classique de
distinguer les effets qui surviennent aprÚs une exposition brÚve et généralement intense (toxicité aiguë),
des effets survenant aprÚs une exposition prolongée de plus faible intensité (toxicité chronique). Ces
effets peuvent survenir avec un dĂ©lai plus ou moins long aprĂšs le dĂ©but de lâexposition et ĂȘtre transitoires
ou persistants et conduire Ă une maladie chronique.
Les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques publiĂ©es, comme nous lâavons vu dans le chapitre 3.2, se sont intĂ©ressĂ©es
quasi exclusivement Ă des expositions prolongĂ©es Ă lâaluminium, dont les effets relĂšvent alors de
mĂ©canismes de toxicitĂ© chronique. Chez lâhomme, peu de donnĂ©es existent sur des effets nocifs liĂ©s Ă
une exposition aiguĂ« Ă lâaluminium. De fait, les auteurs sâaccordent Ă dire que lâaluminium prĂ©sente une
faible toxicité aiguë.
âŠ
Toxicité aiguë et subaiguë
- MortalitĂ© par ingestion dâaluminium : il nây a pas eu chez lâhomme de dĂ©cĂšs attribuĂ©s Ă de fortes
quantitĂ©s dâaluminium ingĂ©rĂ©. Les seuls cas rapportĂ©s dâintoxication aiguĂ« ayant occasionnĂ© la mort
avec un produit comportant de lâaluminium ont Ă©tĂ© dĂ©crits lors dâingestion accidentelle ou volontaire
(suicide) de phosphure dâaluminium, utilisĂ© comme pesticide (
Chopra
1986,
Khosla
1988). Cependant
lâaluminium nâa pas Ă©tĂ© mis en cause dans cette toxicitĂ©, attribuĂ©e au gaz phosphine produit au niveau
du tractus gastro-intestinal.
- MorbiditĂ© par ingestion dâaluminium : de façon plus gĂ©nĂ©rale, on ne retrouve pas de description dâeffets
nocifs chez lâhomme imputables Ă lâingestion aiguĂ« de fortes quantitĂ©s dâaluminium. Le rĂŽle de
lâaluminium dans la survenue de divers troubles de santĂ© a cependant Ă©tĂ© Ă©voquĂ© lorsquâen 1988,
20 tonnes de sulfate dâaluminium ont Ă©tĂ© accidentellement dĂ©versĂ©es dans un rĂ©seau dâeau desservant
une population de 20 000 personnes résidant en Cornouailles (Camelford). Dans les jours suivant
lâaccident, des plaintes ont Ă©mergĂ© parmi les personnes exposĂ©es Ă type dâĂ©ruption cutanĂ©e et de
troubles gastro-intestinaux. Deux individus ont Ă©galement souffert dâulcĂ©ration des lĂšvres et de la
bouche. Dans les semaines et mois suivants, dâautres types de troubles ont Ă©tĂ© rapportĂ©s : douleurs
musculaires, fatigue, troubles de la concentration et de la mémoire (
Clayton 1989, McMillan 1993
). Les
donnĂ©es publiĂ©es suite Ă cet accident ne permettent pas dâĂ©valuer lâimputabilitĂ© causale de lâaluminium
sur les effets dĂ©crits. Cet Ă©vĂ©nement qui reste un exemple unique dâexposition intense par lâeau
(concentrations estimées à plus de 620 mg/L alors que la réglementation prévoit que cette
concentration ne dĂ©passe pas 0,2 mg/L) sera repris dans le chapitre sur les effets neurologiques liĂ©s Ă
lâeau.
- Contact avec des produits ou dispositifs médicaux, cosmétiques : quelques publications relÚvent un
certain nombre dâĂ©vĂ©nements de santĂ© survenus aprĂšs une exposition de courte durĂ©e Ă certains
produits ou dispositifs mĂ©dicaux et Ă des cosmĂ©tiques contenant de lâaluminium. Ces publications de
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets sanitair
es de lâaluminium
41
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets sanitair
es de lâaluminium
42
nature essentiellement cliniques nâont pas Ă©tĂ© analysĂ©es de façon approfondie dans le cadre de ce
rapport axé sur les études épidémiologiques. Les effets décrits sont néanmoins intégrés au rapport
global élaboré par les trois agences :
- Effets neurologiques : des cas de neurotoxicitĂ© aiguĂ« Ă type dâencĂ©phalopathie ont Ă©tĂ© dĂ©crits aprĂšs
des irrigations intravĂ©sicales de fortes quantitĂ©s dâaluminium (solutions dâalun de potassium) utilisĂ©es
pour traiter des hématuries sévÚres (Kavoussi 1986, Seear 1990, Moreno 1991, Murphy 1992, Shosker
1992, Perazella 1993, Sing 1993, Kanwar 1996, Phelps 1999, Nakamura 2000). Cependant, des
accidents semblables Ă type dâencĂ©phalopathie subaiguĂ« ont Ă©tĂ© rapportĂ©s aprĂšs des irrigations
rénales avec des solutions aqueuses de glycocolle. Les parts respectives des produits actifs (alun ou
glycocolle) et des troubles hydroélectrolytiques induits par les irrigations répétées des voies urinaires
sont difficilement évaluables dans la plupart des cas publiés. Par ailleurs, plusieurs cas
dâencĂ©phalopathie imputable Ă lâaluminium ont Ă©tĂ© rapportĂ©s aprĂšs utilisation de ciments chirurgicaux
contenant de lâaluminium lors de reconstructions osseuses mettant le biomatĂ©riau en contact direct
avec le liquide céphalo-rachidien (Renard 1994, Hantson 1994). Ils sont à rapprocher d'un cas
d'encéphalopathie avec une concentration élevée d'aluminium dans le liquide céphalo-rachidien,
imputable à un corps étranger contenant de l'aluminium, implanté dans la colonne vertébrale (Hoang-
Xuan 1996).
- Effets immuno-allergiques : plusieurs publications dĂ©crivent des cas dâallergie ou dâhypersensibilitĂ©
faisant suite Ă des vaccinations ou des dĂ©sensibilisations Ă lâaide dâextraits antigĂ©niques (Bohler-
Sommeregger 1986 ; Clemmensen 1980 ; Fawcett 1984 ; Frost 1985 ; Garcia-Patos 1995 ; Hemmer
1996 ; Lopez 1994 ; Mark 1994), ainsi que des irritations cutanées aprÚs utilisation de déodorants
contenant des sels dâaluminium (Gallego 1999). Comme le dĂ©crivent Barbaud et coll dans une revue
sur les rĂ©actions immuno-allergiques cutanĂ©es dues aux vaccins (Barbaud 1995), lâhydroxyde
dâaluminium serait responsable de phĂ©nomĂšnes allergiques cutanĂ©s Ă type de granulome persistant
au point dâinjection. De nombreux cas ont Ă©tĂ© dĂ©crits avec des vaccins adsorbĂ©s sur hydroxyde ou
oxyde dâaluminium (vaccins antitĂ©taniques, antidiphtĂ©riques, antidiphtĂ©rique-tĂ©taniques et/ou anti-
poliomyétitiques, antihépatite B ou aux solutions de désensibilisation allergénique). La réaction se
manifeste rapidement aprĂšs lâinjection par un Ă©rythĂšme et une induration puis apparaĂźt plus
tardivement un nodule sensible Ă la palpation. Dans la plupart des cas, ce nodule disparaĂźt
spontanĂ©ment aprĂšs quelques semaines. Il peut cependant persister plusieurs mois ou annĂ©es (3 Ă
4 % des cas dâaprĂšs Lopez 1993) et nĂ©cessiter dans les cas les plus sĂ©vĂšres une exĂ©rĂšse chirurgicale.
Histologiquement, un aspect dâeczĂ©ma peut ĂȘtre retrouvĂ© en surface, dans le derme et lâhypoderme,
une rĂ©action lymphoplasmocytaire majeure associĂ©e parfois Ă des cellules gĂ©antes. Lâaluminium
semble impliquĂ© par un phĂ©nomĂšne dâhypersensibilitĂ© retardĂ©e dans les nodules persistants. En
revanche, son rĂŽle nâa pas Ă©tĂ© mis en Ă©vidence dans les nodules transitoires (absence de rĂ©action
positive aux patchs tests réalisés chez les patients atteints). Hemmer (Hemmer 1996) a testé la
rĂ©activitĂ© (hyperrĂ©activitĂ© cutanĂ©e) de 1 922 patients Ă diffĂ©rents sels dâaluminium utilisĂ©s comme
adjuvants dans les vaccins (aluminium acétate, phosphate, chlorure, hydroxyde, potassium aluminium
sulfate). Une rĂ©action positive modĂ©rĂ©e nâa Ă©tĂ© mise en Ă©vidence que chez 4 patients (0,21 %) faisant
conclure lâauteur Ă la raretĂ© de la sensibilisation Ă lâaluminium par contact cutanĂ©.
Par ailleurs, le rĂŽle de ces sels dâaluminium, utilisĂ©s dans ces vaccins (environ 40 % des vaccins en
France), a Ă©tĂ© Ă©voquĂ© dans le dĂ©veloppement dâune affection de dĂ©couverte rĂ©cente, la myofasciite Ă
macrophages (MFM), caractĂ©risĂ©e par la prĂ©sence dâune lĂ©sion musculaire histologique trĂšs particuliĂšre
due Ă lâexistence dâun infiltrat inflammatoire de lâĂ©pi-, pĂ©ri- et de lâendomysium pĂ©rifasciculaire, avec
présence de macrophages contenant des inclusions, dans lesquelles on a identifié la présence de sels
dâaluminium (Gherardi, 1998). Cette lĂ©sion particuliĂšre mise en Ă©vidence au niveau de la rĂ©gion
deltoĂŻdienne, prĂ©cisĂ©ment celle qui constitue le site dâinjection usuel des vaccins, apparaĂźt aujourdâhui
comme une cicatrice vaccinale. Ceci a été confirmé par des expériences menées chez le rat montrant
que lâinjection intramusculaire dâun vaccin contre lâhĂ©patite B contenant de lâhydroxyde dâaluminium
induit des lĂ©sions au site dâinjection, similaires Ă celles de la MFM.
Des résultats préliminaires montrent que les principaux symptÎmes dont se plaignent les patients
porteurs de cette lĂ©sion histologique sont la prĂ©sence dâarthromyalgies diffuses invalidantes associĂ©es Ă
un syndrome de fatigue chronique. Cependant, à ce jour, il n'est pas possible de répondre à la question
du lien entre la présence de la lésion histologique et l'apparition de ces pathologies.
Lâimpact de lâaluminium sur le systĂšme immunitaire (production monocytaire dâIL-1, activation du
systÚme du complément, augmentation de la réponse IgG1 et IgE spécifique et non spécifique), pourrait
appuyer l'hypothÚse de l'induction d'une réaction systémique par la lésion musculaire focale. A ce jour
cependant les recherches entreprises n'ont pas permis de confirmer cette hypothĂšse
physiopathologique.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets sanitair
es de lâaluminium
43
Plus dâune centaine de patients prĂ©sentant les critĂšres histologiques de myofasciite Ă macrophage ont
Ă©tĂ© identifiĂ©s jusquâĂ prĂ©sent dans quelques centres dâanatomo-pathologie en France. Des travaux
réalisés par le Groupe de recherche sur les maladies musculaires acquises et dysimmunitaires
(GERMMAD) et lâInVS (InVS et GERMMAD 2001) avaient confirmĂ© la frĂ©quence Ă©levĂ©e des antĂ©cĂ©dents
de vaccination chez les 53 patients qui ont pu ĂȘtre interrogĂ©s : 87 % des patients interrogĂ©s avaient reçu
au moins une dose de vaccin aluminique dans les 10 années précédant le début présumé des
symptĂŽmes. Ces observations confirment lâorigine vaccinale de lâaluminium retrouvĂ© dans les inclusions
macrophagiques. Cependant, en l'absence de groupe témoin dans cette étude exploratoire, la question
de l'association entre prĂ©sence de la lĂ©sion et syndrome clinique n'avait pu ĂȘtre abordĂ©e.
La question de lâimplication de lâaluminium dans la myofasciite Ă macrophages a Ă©tĂ© examinĂ©e au sein
du ComitĂ© consultatif pour la sĂ©curitĂ© des vaccins de lâOrganisation mondiale de la santĂ© (OMS) qui a
conclu Ă un lien de causalitĂ© probable entre lâadministration dâun vaccin contenant de lâhydroxyde
dâaluminium et la lĂ©sion histologique caractĂ©risant la myofasciite Ă macrophages (OMS 1999).
Cependant, le Comité a considéré que les données disponibles ne permettaient pas de conclure sur
lâexistence dâune association entre la lĂ©sion histologique et une entitĂ© clinique spĂ©cifique. Il a donc
conclu sur la nécessité de réaliser des études complémentaires pour évaluer les hypothÚses générées
par les données préliminaires.
LâAfssaps a dĂ©sormais pris en charge cette problĂ©matique dans le cadre de la pharmacovigilance,
collecte la notification des nouveaux patients et coordonne les études. Ainsi, une étude épidémiologique
est en cours de rĂ©alisation. Elle a comme objectif dâĂ©tablir ou de confirmer lâexistence des associations
suivantes :
â
celle de la lĂ©sion histologique caractĂ©ristique de la MFM et la prĂ©sence dâun syndrome clinique
spécifique ;
â
celle de la lésion histologique caractéristique de la MFM et des antécédents vaccinaux avec des
vaccins contenant un adjuvant aluminique ;
â
celle de la prĂ©sence dâun syndrome clinique spĂ©cifique et des antĂ©cĂ©dents vaccinaux avec des
vaccins contenant un adjuvant aluminique.
âŠ
Toxicité chronique
La toxicitĂ© liĂ©e Ă une exposition chronique ou subchronique Ă lâaluminium est celle qui est le plus
couramment dĂ©crite et qui a fait lâobjet des explorations Ă©pidĂ©miologiques dĂ©veloppĂ©es dans ce rapport.
Elle a été rapportée essentiellement dans les populations professionnelles et chez les patients
hĂ©modialysĂ©s. Les effets sanitaires Ă©tudiĂ©s Ă lâaide dâoutils Ă©pidĂ©miologiques concernent essentiellement
le systÚme nerveux central, le systÚme osseux, le systÚme broncho-pulmonaire. Des effets cancérigÚnes
ont également été explorés en milieu professionnel. En population générale, les études épidémiologiques
se sont essentiellement intĂ©ressĂ©es au lien potentiel entre une exposition chronique Ă lâaluminium et la
survenue de pathologies neurodĂ©gĂ©nĂ©ratives telle que la maladie dâAlzheimer.
Nous avons fait le choix de prĂ©senter lâapport de ces Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques dans la connaissance des
effets sanitaires de lâaluminium par type dâeffet puis pour chaque type dâeffet dâexaminer les rĂ©sultats
observĂ©s dans les diffĂ©rentes populations (professionnels, insuffisants rĂ©naux, population gĂ©nĂ©raleâŠ). En
effet, la finalité des travaux coordonnés par les trois agences Afssa, InVS et Afssaps était de caractériser
les risques pour la population gĂ©nĂ©rale et lâĂ©valuation quantitative des risques sanitaires est
habituellement menĂ©e pour un type dâeffet identifiĂ© (danger) et une voie dâexposition donnĂ©e. Il nous a
paru donc plus pertinent dâanalyser pour un mĂȘme type dâeffet, et dans un premier temps pour un mĂȘme
organe cible, lâensemble des connaissances Ă©pidĂ©miologiques disponibles, et confronter les rĂ©sultats
obtenus dans différentes populations.
Compte tenu des principaux effets dĂ©crits chez lâhomme et de lâinterrogation majeure vis-Ă -vis de la
maladie dâAlzheimer Ă lâorigine de ce travail, le premier chapitre (4.2) est consacrĂ© aux effets de
lâaluminium sur le systĂšme nerveux central, avec un rappel prĂ©alable des principales caractĂ©ristiques
Ă©pidĂ©miologiques, cliniques et histologiques de la maladie dâAlzheimer.
Les chapitres suivants dĂ©crivent beaucoup plus succintement les autres effets potentiels Ă©tudiĂ©s Ă
travers les publications épidémiologiques, à savoir les effets sur le systÚme osseux (4.3), le systÚme
hĂ©matopoĂŻĂ©tique (4.4), lâappareil respiratoire (4.5). Les effets carcinogĂšnes potentiels, pouvant intĂ©resser
différents organes, seront traités en dernier (4.6).
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
44
4.2 SystĂšme nerveux central
4.2.1. Introduction
MalgrĂ© le faible passage de la barriĂšre hĂ©mato-encĂ©phalique, la neurotoxicitĂ© de lâaluminium est nette,
en particulier chez les personnes hémodialysées. Les études qui se sont intéressées à la neurotoxicité
de lâaluminium ont Ă©tĂ© menĂ©es essentiellement dans trois types de population : les sujets insuffisants
rĂ©naux traitĂ©s par dialyse, les professionnels de lâindustrie de lâaluminium et enfin en population gĂ©nĂ©rale.
De rares études ont été menées spécifiquement auprÚs de sujets médicalisés autres que les dialysés :
consommateurs dâantiacides ou topiques intestinaux susceptibles de contenir de lâaluminium, patients
en alimentation parentérale.
La dialyse, mise en Ćuvre chez les patients en insuffisance rĂ©nale, constitue une situation expĂ©rimentale
dâexposition Ă lâaluminium qui a conduit Ă dĂ©crire au dĂ©but des annĂ©es 70 un syndrome neurologique
dose et durée-dépendant appelé « encéphalopathie des dialysés ». Les études portant sur le risque
neurotoxique consĂ©cutif aux expositions professionnelles Ă lâaluminium concernent en gĂ©nĂ©ral des sujets
fortement exposés par voie respiratoire et indiquent la présence de troubles cognitifs. Quant à la
population gĂ©nĂ©rale, dĂšs les annĂ©es 70-80, le rĂŽle potentiel de lâaluminium dans la survenue de maladies
dĂ©gĂ©nĂ©ratives du systĂšme nerveux central a Ă©tĂ© Ă©voquĂ© avec la mise en Ă©vidence dâaluminosilicates
dans des amas neurofibrillaires et les noyaux de plaques séniles chez des sujets atteints de la maladie
dâAlzheimer. Le rĂŽle de lâaluminium a Ă©galement Ă©tĂ© suspectĂ© dans la sclĂ©rose latĂ©rale amyotrophique, la
maladie de Parkinson ainsi quâau niveau neurodĂ©veloppemental.
4.2.2. Rappel sur les dĂ©mences et la maladie dâAlzheimer
4.2.2.1. Données épidémiologiques
Les dĂ©mences sont lâune des causes majeures de la perte dâautonomie et de lâentrĂ©e en institution des
personnes ùgées. Etre dément, c'est selon une des classifications les plus utilisées (le DSM
IV
= Diagnostic
and Statistical Manual of mental disorders, 4th edition) présenter une altération importante des fonctions
cognitives entraßnant une perte d'autonomie dans les activités de la vie de tous les jours. La survenue
dâune dĂ©mence nâest pas, en rĂšgle gĂ©nĂ©rale, un phĂ©nomĂšne brutal. Câest le stade ultime dâune
dĂ©tĂ©rioration cognitive dont la vitesse varie considĂ©rablement dâun individu Ă lâautre. Avec une
prĂ©valence dâenviron 5 %, on peut estimer quâil y a en France, en 2000, 350 000 Ă 400 000 personnes
dĂ©mentes (Berr 1998). La prĂ©valence des dĂ©mences augmente avec lâĂąge, passant de moins de 3 %
entre 65 et 69 ans à plus de 30 % aprÚs 90 ans. Le vieillissement de la population laisse présager une
augmentation de ces chiffres et ce dâautant plus quâil est liĂ© Ă une augmentation de lâespĂ©rance de vie.
La maladie dâAlzheimer (MA), dĂ©mence dĂ©gĂ©nĂ©rative, reprĂ©sente environ 70 % des dĂ©mences chez le
sujet ĂągĂ©, les dĂ©mences dâorigine vasculaire reprĂ©sentant la majoritĂ© des autres cas (Fratiglioni, 2000a).
La prĂ©valence de la maladie dâAlzheimer passe de 1 % entre 65 et 69 ans Ă plus de 15 % au-delĂ des 85 ans.
Les Ă©tudes conduites depuis une dizaine dâannĂ©es ont permis dâidentifier plusieurs facteurs de risque ou
de protection dont la relation avec la survenue dâune maladie dâAlzheimer ou dâune dĂ©tĂ©rioration
cognitive, a Ă©tĂ© complĂštement ou partiellement Ă©tablie (Fratiglioni 1996, Launer 1999). LâĂąge est ainsi le
premier facteur de risque de dĂ©mence et de MA, lâincidence de la maladie augmente de maniĂšre
exponentielle avec lâĂąge. Le polymorphisme du gĂšne de lâapolipoprotĂ©ine E est un Ă©lĂ©ment important
dans cette pathologie : la prĂ©sence de lâallĂšle E4 du gĂšne de lâapolipoprotĂ©ine E augmente fortement le
risque de maladie dâAlzheimer (de 4 Ă 8 fois selon les Ă©tudes) et, plus gĂ©nĂ©ralement, dans les troubles
cognitifs. A ces deux facteurs, on doit ajouter le niveau dâĂ©tudes qui est associĂ© au risque de dĂ©mence,
les sujets avec un bas niveau dâĂ©tudes ont un risque de dĂ©mence plus important (Letenneur 2000).
Actuellement, la place des facteurs de risque de pathologies vasculaires est de plus en plus mise en
avant dans les dĂ©mences, que lâon parle de maladie dâAlzheimer ou de dĂ©mence vasculaire (Guo 1997).
De nombreux autres facteurs de risque ont Ă©tĂ© Ă©voquĂ©s comme le tabac, lâalcool, les traumatismes
crĂąniens ou lâaluminium qui fait lâobjet de ce rapport.
4.2.2.2. Diagnostic de la maladie dâAlzheimer (MA)
Les critĂšres diagnostiques ont Ă©voluĂ© dans les vingt derniĂšres annĂ©es et nâont pas toujours Ă©tĂ© appliquĂ©s
strictement dans les enquĂȘtes Ă©pidĂ©miologiques les plus anciennes ou pour lâĂ©tablissement de
statistiques sanitaires (certificats de décÚs).
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
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45
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Le diagnostic de maladie dâAlzheimer, effectuĂ© du vivant de la personne, exige gĂ©nĂ©ralement tout un
ensemble dâexamens : un examen neurologique rigoureux rĂ©alisĂ© par un spĂ©cialiste des maladies
dégénératives, des questionnaires standardisés (DSM III-R (
American Psychiatric Association 1987
),
DSM IV (
American Psychiatric Association 1994
), NINDCS-ADRDA (
Mc Khann et al. 1984
)), différentes
Ă©chelles ou tests (MMSE, Hatchinski, Reisberg, etc.), un examen neuropsychologique complet, des
examens neurophysiologiques précis (potentiels évoqués corticaux, P300, EEG quantifié) et enfin des
examens neuroradiologiques (IRM, SPECT, etc.).
Il nâexiste Ă lâheure actuelle aucun test ni aucun examen simple permettant de diagnostiquer la maladie
dâAlzheimer. Le diagnostic de maladie probable sera prononcĂ© en prĂ©sence dâune dĂ©mence, câest Ă dire
des pertes de la mĂ©moire associĂ©es Ă un trouble dâau moins une autre fonction cognitive (câest-Ă -dire
une perte du langage (aphasie), de la stratégie des mouvements (apraxie) ou de la reconnaissance
visuelle (agnosie)) et lorsque les autres pathologies possibles
10
auront été éliminées.
Toutefois, le diagnostic de certitude de la maladie dâAlzheimer repose sur le diagnostic clinique couplĂ©
aux donnĂ©es de lâexamen anatomique du cerveau et ne peut donc ĂȘtre rĂ©alisĂ© quâaprĂšs le dĂ©cĂšs du sujet.
LâĂ©tude des lĂ©sions anatomo-pathologiques du cerveau a contribuĂ© Ă une meilleure analyse des
différentes formes de démences et une meilleure compréhension des mécanismes de la maladie.
Lâexamen neuropathologique de la maladie dâAlzheimer est Ă la fois macro et microscopique. Lâexamen
macroscopique permet de détecter une atrophie cérébrale et une dilatation des ventricules manifestées
par une perte du poids et du volume du cerveau généralement proportionnelle à la gravité de la démence.
Cette atrophie cérébrale touche essentiellement le cortex entorhinal, le complexe amygdalo-
hippocampique et le pĂŽle temporal ainsi que les aires corticales associatives et le cortex primaire. Cette
dĂ©gĂ©nĂ©rescence, est la consĂ©quence de deux lĂ©sions cĂ©rĂ©brales mises en Ă©vidence par lâexamen
microscopique et décrites pour la premiÚre fois en 1907 par Aloïs Alzheimer : la plaque sénile (PS) et la
dégénérescence neurofibrillaire (DNF).
La prĂ©sence de plaque sĂ©nile et de dĂ©gĂ©nĂ©rescence neurofibrillaire sans ĂȘtre spĂ©cifique, est nĂ©cessaire
au diagnostic de certitude de la maladie dâAlzheimer. En effet, sâil nây a pas de maladie dâAlzheimer sans
plaque sĂ©nile et dĂ©gĂ©nĂ©rescence neurofibrillaire associĂ©es, ces lĂ©sions peuvent ĂȘtre observĂ©es en dehors
de la maladie dâAlzheimer dans dâautres affections neurodĂ©gĂ©nĂ©ratives et mĂȘme chez le sujet ĂągĂ©
apparemment normal. Certains auteurs considÚrent que ces lésions peuvent constituer des
manifestations prĂ©cliniques de la maladie dâAlzheimer. Une Ă©tude amĂ©ricaine rĂ©cente (Sandberg
et al.
2001) réalisée sur 138 cerveaux de sujets décédés de mort violente (accidents, homicides, suicides) et
non connus pour avoir une maladie dâAlzheimer a rĂ©vĂ©lĂ© la prĂ©sence de plaques sĂ©niles chez 23 % des
sujets (22,5 % des femmes et 26,4 % des hommes) et la présence de dégénérescence neurofibrillaire
chez 60 % (60 % des femmes et 59,1 % des hommes). Les sujets décédés étaient ùgés de 40 à 79 ans.
La prĂ©valence des lĂ©sions augmentait avec lâĂąge :
Les auteurs concluent que ces lĂ©sions, dont la prĂ©valence est fortement corrĂ©lĂ©e avec lâĂąge mais pas
avec le sexe, apparaissent essentiellement dans la cinquiÚme décennie, et deviennent fréquentes aprÚs
60 ans. Ces lĂ©sions prĂ©cĂšderaient de 10 Ă 20 ans lâĂąge actuel de diagnostic clinique de la maladie
dâAlzheimer.
a) La plaque sénile
La plaque sĂ©nile est une lĂ©sion sphĂ©rique extracellulaire dâun diamĂštre de 30 Ă 300 microns. Elle est
constituĂ©e classiquement dâun centre (ou « cĆur ») oĂč sâest accumulĂ©e une substance insoluble
la protéine
ÎČ
-amyloĂŻde
et dâune couronne neuritique (prolongements nerveux dĂ©gĂ©nĂ©rĂ©s) pĂ©riphĂ©rique,
parfois constituée de
protéine « tau »
(tubuled associated unit), associée à des cellules gliales
(astrocytes et cellules microgliales). Lâaspect des plaques peut diffĂ©rer. Certaines nâont pas de
10
Les diagnostiques diffĂ©rentiels Ă Ă©liminer avant de conclure Ă une maladie dâAlzheimer sont les
autres pathologies neurologiques
(maladie cérébro-
vasculaire, maladie de Parkinson, hydrocĂ©phalie Ă pression normaleâŠ),
générales
(hypothyroïdie, hypercalcémie, neurosyphilis, carence en vitamine
B12, en folatesâŠ),
une prise médicamenteuse
(anxiolytique, hypnotique, neuroleptique, antidépresseur sédatif, anticholinergiques), des troubles
affectifs (
dĂ©pression, schizophrĂ©nieâŠ
).
40-54 ans
55-64 ans
65-74 ans
75 ans et plus
- plaques séniles
7,1 %
17,0 %
32,4 %
70,0 %
- dégénérescence neurofibrillaire
21,4 %
78,7 %
70,3 %
84,2 %
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prolongements neuritiques rĂ©alisant une plaque purement amyloĂŻde, chez dâautres Ă lâinverse le cĆur
amyloĂŻde est absent (plaque primitive).
La protéine
ÎČ
-amyloĂŻde (ou
ÎČ
-A4, ou protéine A-
ÎČ
) dĂ©rive dâune molĂ©cule prĂ©curseur beaucoup plus
grosse : lâAmyloid Precursor Protein (APP).
Les plaques séniles sont principalement retrouvées dans le cortex cérébral ; elles sont marquées par des
anticorps A-b.
b) La dégénérescence neurofibrillaire
La cellule nerveuse ou neurone comprend un corps cellulaire dâoĂč sont issus deux types de
prolongements : les dendrites qui reçoivent lâinformation et lâaxone qui la vĂ©hicule vers dâautres cellules.
Dans la maladie dâAlzheimer le corps cellulaire se charge dâĂ©cheveaux de filaments anormaux dâun
diamÚtre de 10 nm environ : les « fibrilles ». Ce matériel porte le nom de dégénérescence neurofibrillaire
(« neurofibrillary tangle » dans la littĂ©rature anglo-saxonne). La microscopie Ă©lectronique a montrĂ© quâil
sâagit de paires hĂ©licoĂŻdales de filaments appariĂ©s (PHF, paired helical filaments). Lâanalyse immuno-
histochimique de la dégénérescence neurofibrillaire a permis de caractériser une protéine essentielle :
la protéine « tau » (
Ï
)
. Cette protéine joue un rÎle physiologique dans la polymérisation et la stabilisation
des microtubules qui constituent le squelette neuronal et interviennent dans le flux axonal. Dans la
maladie dâAlzheimer une hyperphosphorylation de ces protĂ©ines les rend inaptes Ă stabiliser les
microtubules ce qui aboutit à la formation de paires hélicoïdales de filaments. Les dégénérescences
neurofibrillaires sont marquées par les anticorps
Ï
PHF.
c) Localisation des lésions
La rĂ©partition de ces lĂ©sions et leur progression dans le cerveau nâest pas le fait du hasard. Les lĂ©sions
Ab+ et les lésions tau+ DNF ont des topographies différentes.
Les lĂ©sions Ab+ qui caractĂ©risent les plaques sĂ©niles nâont pas de topographie sĂ©lective. Elles sont
retrouvĂ©es dans de nombreuses aires corticales, quel que soit le type de cortex, mĂȘme Ă des stades
précoces de la maladie.
Les lésions « tau+ » sont présentes dans les dégénérescences neurofibrillaires, dans les prolongements
dilatés de la couronne neuritique de la plaque sénile et dans des dendrites ou des axones du cortex dans
lesquels des filaments hĂ©licoĂŻdaux (PHF) se sont accumulĂ©s leur donnant lâaspect de « fibres tortueuses »
(neuropil threads dans la littérature anglo-saxonne).
La pathologie neurofibrillaire a une topographie trÚs sélective et une progression stéréotypée qui
intéresse successivement les régions suivantes :
⹠le cortex perirhinal (jonction entre la région hippocampique et le cortex temporal) ;
âą le cortex entorhinal (face interne du lobe temporal) ;
âą la rĂ©gion hippocampique, lâamygdale et le noyau basal de Meynert ;
⹠le pole temporal, la région temporale inférieure, la région temporale moyenne ;
âą les aires du cortex associatif (langage, mouvements volontaires, reconnaissance des formes) ;
âą de nombreux noyaux sous-corticaux (noyaux du raphĂ©, locus cĆruleus) ;
⹠les aires corticales primaires qui reçoivent les influx sensoriels par exemple visuels et auditifs.
La régularité de cette progression peut servir à évaluer la gravité des lésions en 6 stades numérotés de
I à VI (Braak et Braak). Ainsi la maladie est débutante lorsque les dégénérescences neurofibrillaires ne
touchent que lâhippocampe et trĂšs Ă©voluĂ©e lorsquâelles atteignent les aires corticales primaires. Toutefois
la raison de cette progression demeure encore inconnue.
4.2.3. Effets neurologiques chez les patients dialysés
4.2.3.1. Généralités
La dialyse chez les personnes en insuffisance rénale terminale réalise une situation quasi expérimentale
dâexposition Ă lâaluminium. Les apports en aluminium sont essentiellement liĂ©s Ă la prĂ©sence dâaluminium
dans lâeau utilisĂ©e pour la prĂ©paration du dialysat (Ă savoir lâeau du rĂ©seau de distribution, qui doit ĂȘtre
traitĂ©e, le plus souvent par osmose inverse, pour devenir lâeau utilisĂ©e pour diluer les solutions
concentrĂ©es pour hĂ©modialyse) et Ă lâaluminium contenu dans la poudre de bicarbonate. Une partie
beaucoup plus faible est apportĂ©e par les concentrĂ©s acides eux-mĂȘmes. De façon moins systĂ©matique,
Aluminium :
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SystĂšme ner
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47
la prise dâhydroxyde dâaluminium (Al(OH)
3
) prescrit par voie orale pour fixer les phosphates et Ă©viter une
hyperphosphorémie réactionnelle
11
contribue Ă lâapport global en aluminium.
Actuellement, la seule rĂ©glementation en matiĂšre dâapport en aluminium par les techniques dâĂ©puration
extra-rénale est celle de la pharmacopée européenne. La norme 1167 de la pharmacopée européenne
(01/2002) prévoit une teneur en aluminium
â€
Ă 10 ”g/L dans lâeau pour dilution des solutions concentrĂ©s
pour lâhĂ©modialyse et < Ă 100 ”g/L dans les concentrĂ©s acides. Cette valeur limite de 10 ”g/L a Ă©tĂ©
instaurĂ©e en 1992, date de la deuxiĂšme Ă©dition de la pharmacopĂ©e europĂ©enne. Il nâexiste pas de
rĂ©glementation concernant lâaluminium dans la poudre de bicarbonate.
Une premiÚre estimation des apports réalisée dans le cadre des travaux du groupe « exposition » à partir
des analyses effectuées sur un site de traitement par dialyse montre les résultats suivants :
- Un sujet en dialyse reçoit Ă lâheure actuelle 150 litres de dialysat par sĂ©ance, soit 450 litres par semaine.
La composition du dialysat est fixe et est la suivante : pour 35 litres de dialysat, il y a 32,775 litres dâeau
osmosĂ©e ; 1,225 litres de bicarbonate solubilisĂ© et 1 litre dâacide concentrĂ©. En considĂ©rant les niveaux
guides en aluminium pour le concentrĂ© et lâeau osmosĂ©e et en considĂ©rant un apport dâaluminium par
les bicarbonates de 0,1 mg/L, la dose dâaluminium arrivant dans le flux sanguin serait de 7 mg par
semaine.
- Par ailleurs, lors dâutilisation par voie orale de sels dâaluminium pour chĂ©later le phosphore, la quantitĂ©
dâaluminium consommĂ©e par semaine est de lâordre de 2 Ă 5 grammes. Cependant, Ă lâheure actuelle,
il semblerait que les sels dâaluminium soient de moins en moins prescrits dans les centres de dialyse
en France, au profit de la vitamine D hydroxylée, du calcium en dose forte au niveau intestinal et du
Renagel (chlorhydrate de severamer, nouveau chélateur sans aluminium ni calcium).
En France, selon des données de Landais
et al.
(Landais
et al.
1998), il y aurait 40 000 porteurs dâune
insuffisance rĂ©nale terminale dont 2/3 justiciables dâune Ă©puration extra-rĂ©nale qui pour 2/3 dâentre eux
est réalisée en centre de dialyse (hémodialyse) et 1/3 hors centre (hémodialyse ou dialyse péritonéale).
LâĂąge moyen des patients est de 59 ans mais on constate que les nouveaux insuffisants rĂ©naux sont de
plus en plus ùgés.
Les effets neurologiques explorĂ©s dans les Ă©tudes publiĂ©es dĂ©crites ci-dessous sont : lâencĂ©phalopathie
(4.2.3.2.), des perturbations des fonctions psychomotrices (4.2.3.3.), des perturbations ou lésions
Ă©vocatrices de la maladie dâAlzheimer (4.2.3.4.)
Dans ces études, la quantification des apports en aluminium chez les personnes dialysées a été réalisée
avec des mĂ©thodes et des indicateurs trĂšs variables dâune Ă©tude Ă lâautre et reste souvent imprĂ©cise,
mĂȘme si elle est recueillie Ă lâĂ©chelon individuel. Les publications ayant produit des donnĂ©es quantitatives
dâexposition (quantification des apports, concentrations sĂ©riques ou concentrations osseuses) figurent
dans le tableau 2 du chapitre 3. Selon les Ă©tudes, les indicateurs dâexposition utilisĂ©s sont :
- la durĂ©e du traitement par dialyse avec lâhypothĂšse que lâapport hydrique en aluminium est
proportionnel à la durée du traitement ;
- une estimation de lâapport total en aluminium dâorigine hydrique rĂ©alisĂ©e en tenant compte de la durĂ©e
du traitement et de la teneur en aluminium de lâeau. Cette derniĂšre donnĂ©e repose soit sur les donnĂ©es
de contrĂŽle de lâeau dâalimentation par le producteur soit sur une mesure instantanĂ©e faite au moment
de lâĂ©tude. En gĂ©nĂ©ral, la façon dont lâapport total a Ă©tĂ© calculĂ© nâest pas prĂ©cisĂ©e. LâĂ©tude de
Schreeder M.T. (1983) a rĂ©alisĂ© une estimation des apports totaux par lâeau dâalimentation du poste de
dialyse qui varie, chez les patients ayant présenté une encéphalopathie, de moins de 4 g à plus de
12 g dâaluminium ;
- une estimation de lâapport per os en hydroxyde dâaluminium en sâappuyant en gĂ©nĂ©ral sur les dossiers
mĂ©dicaux pour connaĂźtre les prescriptions. Dans un cas lâobservance du traitement a Ă©tĂ© analysĂ©e
auprĂšs des patients ;
- une estimation globale de lâapport hydrique et oral ;
- une mesure de lâaluminium sĂ©rique, sans quâil soit possible de savoir, la plus part du temps, sâil sâagit
dâune ou plusieurs mesures ;
- une mesure de la concentration en aluminium dans les tissus osseux ou cérébraux ;
- une mesure des « tĂąches dâaluminium » au niveau des os.
11
En cas dâinsuffisance rĂ©nale chronique, lâhydroxylation de la vitamine D qui a lieu normalement au niveau du rein ne peut se faire. Le dĂ©ficit en
vitamine D hydroxylĂ©e entraine une diminution de lâabsorption du calcium par les cellules intestinales. La seule source de calcium chez lâhomme Ă©tant
le calcium alimentaire, le déficit en vitamine D hydroxylée va avoir pour conséquence une diminution de calcium sanguin et donc une sécrétion
rĂ©actionnelle de parathormone. La parathormone sĂ©crĂ©tĂ©e va rester inefficace sur l'absorption intestinale de calcium mais va agir sur lâos en dĂ©plaçant
le calcium et le phosphore quâil contient. Il se crĂ©e donc une accumulation rĂ©actionnelle de phosphore dans le sang, qui va rĂ©activer la parathormone.
Pour Ă©viter ce cercle vicieux et le dĂ©pĂŽt de cristaux de calcium et de phosphore dans les organes (cĆur, poumon, coronaire, yeux), il est nĂ©cessaire
de chĂ©later le phosphore. Les sels dâaluminium ont ce rĂŽle.
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4.2.3.2. Encéphalopathies
Trois types de manifestations sont attribuĂ©s Ă lâintoxication par lâaluminium chez les patients insuffisants
rénaux traités par dialyse au long cours :
- un syndrome neurologique (encéphalopathie des dialysés) ;
- une atteinte osseuse ;
- une anémie microcytaire.
LâencĂ©phalopathie des dialysĂ©s, dont les premiers cas (5) ont Ă©tĂ© dĂ©crits dans la littĂ©rature au dĂ©but des
années 70 (
Alfrey 1972
) associe dans une premiĂšre phase des troubles du langage avec lenteur de
lâĂ©locution, dysnomie et dyspraxie et des anomalies Ă lâĂ©lectroencĂ©phalogramme (EEG). Puis
apparaissent des trémulations, des myoclonies, une dyspraxie des mouvements de type cérebelleux, des
troubles de la mémoire, des difficultés de concentration, des troubles psychiatriques (troubles de la
personnalité, dépression, troubles paranoïdes, hallucinations) et des troubles de la conscience pouvant
conduire au décÚs.
Une nouvelle publication d'Alfrey en 1976 étudie plus spécifiquement le problÚme de l'aluminium chez
des malades dialysés décédés d'une encéphalopathie.
De façon générale, les patients dialysés (~ 20), qui avaient tous reçu un traitement par gel d'hydroxyde
d'aluminium pendant toute la durée de leur dialyse, présentaient une concentration d'aluminium dans les
tissus supérieure à celle constatée chez des sujets non dialysés. Le niveau de ces concentrations était
proportionnel à la durée de la dialyse. Les patients présentant une encéphalopathie avaient des
concentrations dans la matiÚre grise plus élevées (25 ± 9,1 ppm pour les sujets dialysés avec
encéphalopathie vs 6,5 ± 2,9 ppm pour les sujets dialysés sans encéphalopathie vs 2,2 ± 0,7 ppm pour
les sujets non dialysés). La présence d'aluminium dans le cerveau concernait de façon préférentielle la
matiÚre grise (p < 0,01). On note cependant dans cette étude que l'eau de traitement des dialysés ne
contenait pas d'aluminium.
En 1978, une Ă©tude anatomo-pathologique (Mc Dermott 1978) compare les dosages d'aluminium dans
le cerveau de 7 patients dialysés décédés d'une encéphalopathie à 11 patients dialysés sans
encéphalopathie. Elle vient renforcer les résultats de l'étude d'Alfrey en montrant une relation positive
entre la durĂ©e de la dialyse rĂ©alisĂ©e avec une eau non traitĂ©e ou adoucie (teneurs en aluminium dans lâeau
pouvant atteindre 1,2 mg/Litre) et les concentrations en aluminium dans la matiĂšre grise du cerveau.
Cependant, au contraire de lâĂ©tude dâAlfrey, elle ne montre pas de relation entre les teneurs en aluminium
de la matiĂšre grise cĂ©rĂ©brale et la prise orale dâhydroxyde dâaluminium. Cependant les auteurs font le
constat que lâabsence de connaissance de lâobservance du traitement par hydroxyde dâaluminium rĂ©duit
la portée de ce constat.
En 1978, Dunea décrit une "épidémie" de 20 encéphalopathies chez des malades dialysés entre 1972 et
1975 pouvant ĂȘtre liĂ©e Ă une modification du traitement de l'eau dans la ville alimentant les postes de
dialyse. En juin 1972, la municipalitĂ© de Chicago changea le processus de traitement de lâeau par sulfate
de fer et sulfate dâaluminium pour faire place Ă un traitement par sulfate dâaluminium uniquement. Les
teneurs en aluminium de lâeau de distribution passĂšrent ainsi de 0-150 ”g/L Ă 100-400 ”g/L. Les premiers
cas dâencĂ©phalopathies apparurent 3 mois aprĂšs le changement de mĂ©thode en septembre 1972.
A la mĂȘme Ă©poque est publiĂ©e une Ă©tude cas-tĂ©moins (Elliot 1978) portant sur 13 cas d'encĂ©phalopathie
survenus chez des patients dialysés et 40 témoins dialysés sans encéphalopathie. Les résultats sont en
faveur du rÎle de l'aluminium dans la survenue des encéphalopathies : l'eau d'alimentation des cas a des
teneurs en aluminium 14 fois supérieures à celle des témoins (400 ± 32 ”g/L
vs.
< 30 ”g/L) et les teneurs
sériques en aluminium sont bien plus élevées chez les personnes dialysées présentant une
encĂ©phalopathie (616 ”g/L) que chez celles dialysĂ©es Ă domicile (215 ”g/L) ou dialysĂ©es Ă lâhĂŽpital sans
encéphalopathie (87 ”g/L).
Lâanalyse de lâincidence de lâencĂ©phalopathie parmi les dialysĂ©s de 18 centres en Grande Bretagne
(1 293 patients) a rĂ©vĂ©lĂ© en 1979 (Parkinson 1979) que la frĂ©quence de lâencĂ©phalopathie Ă©tait
significativement plus Ă©levĂ©e lorsque les concentrations en aluminium dans lâeau utilisĂ©e pour le dialysat
dĂ©passait 50 ”g/L que lorsquâelles Ă©taient infĂ©rieures (13 %
vs.
0,4 %, p < 0,0001).
Les différentes études réalisées dans les pays anglo-saxons depuis ont permis de confirmer le rÎle de
lâaluminium dans la survenue de cette encĂ©phalopathie mortelle, par accumulation dâaluminium dans la
substance grise cérébrale. Cette accumulation est fonction de la durée de la dialyse (Alfrey 1976,
Mc Dermott 1978) suggĂ©rant ainsi que le risque est liĂ© Ă la dose cumulĂ©e dâaluminium reçue tout au long
du traitement. Cette hypothĂšse est confirmĂ©e par la premiĂšre Ă©tude dâenvergure, publiĂ©e en 1983 par les
CDC (Schreeder 1983). Il s'agit d'une cohorte rétrospective (1968-1976) portant sur 6 centres de dialyse
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universitaires volontaires. Lâincidence de l'encĂ©phalopathie est estimĂ©e Ă 4 % par an. L'exposition Ă
l'aluminium a été calculée dans deux centres (492 patients) et a permis de mettre en évidence une
relation dose-réponse entre le risque de survenue d'une encéphalopathie et la dose cumulée. Ainsi le
risque de faire une encĂ©phalopathie est de 0,5 % pour une exposition totale infĂ©rieure Ă 4 g dâaluminium
et croĂźt rĂ©guliĂšrement jusquâĂ 18,6 % pour une exposition totale supĂ©rieure Ă 12 g dâaluminium.
ParallÚlement à cette relation avec la dose cumulée obtenue par une exposition le plus souvent
chronique, les auteurs mettent en Ă©vidence un effet propre de fortes concentrations apportĂ©es par lâeau
de dialyse. En effet, à dose cumulée égale, le risque de décÚs par encéphalopathie est d'autant plus
élevé que la concentration d'aluminium dans l'eau du dialysùt était élevée. A noter que 7 % des patients
sans encéphalopathie avaient, dans cette étude, une exposition globale à l'aluminium considérée comme
élevée (supérieure à 10 g) et 7 % des patients avec une encéphalopathie avaient un apport en aluminium
identique Ă la moyenne des dialysĂ©s (infĂ©rieure Ă 3,6 g). Ceci pourrait ĂȘtre expliquĂ© par le choix de la dose
cumulĂ©e comme indicateur dâexposition qui peut, en cas de fortes fluctuations dans les apports
dâaluminium au cours du temps, masquer le rĂŽle Ă©ventuel de « pics » de concentrations dans la survenue
du risque. Cependant, lâhypothĂšse gĂ©nĂ©ralement retenue est quâil existe des susceptibilitĂ©s individuelles
Ă lâaluminium et que les conditions dâaccumulation de lâaluminium dans lâorganisme varient dâun individu
Ă lâautre.
En conclusion
, le rĂŽle de lâaluminium dans le risque dâencĂ©phalopathie chez les sujets dialysĂ©s est
Ă©tabli, bien que les mĂ©canismes molĂ©culaires cytotoxiques concourrant Ă la neurotoxicitĂ© de lâaluminium
soient encore mal connus.
Cette encĂ©phalopathie, encore appelĂ©e « dĂ©mence des dialysĂ©s » est liĂ©e aux apports dâaluminium
contenus dans le dialysĂąt, combinĂ©s Ă lâapport oral dâhydroxyde dâaluminium prescrit pour contrĂŽler
lâhyperphosphorĂ©mie. Les diffĂ©rentes Ă©tudes analysĂ©es montrent que ce risque neurotoxique peut ĂȘtre
dĂ©terminĂ© selon au moins deux modĂšles dâexposition :
âą
Le premier, le plus classique correspond Ă lâaccumulation dâaluminium au cours du temps, du fait des
apports chroniques dâaluminium par voie parentĂ©rale et orale
. Il existe alors une relation dose-réponse
entre la dose cumulĂ©e dâaluminium reçue par lâorganisme et lâincidence de lâencĂ©phalopathie. Ainsi,
dans lâĂ©tude de Schreeder, lâincidence passe de 0,5 % pour une dose cumulĂ©e infĂ©rieure Ă 4 g
dâaluminium Ă 10 % pour une dose cumulĂ©e de 4 Ă 12 g puis Ă 18,6 % pour une dose cumulĂ©e
supĂ©rieure Ă 12 g. Par ailleurs, plusieurs Ă©tudes font Ă©tat dâapports cumulĂ©s habituels de lâordre de 1 Ă
2 g par la dialyse, sans survenue dâencĂ©phalopathie (tableau 2 chapitre 3). Il pourrait donc exister un
seuil dâexposition pour lequel le risque dâencĂ©phalopathie est nĂ©gligeable. Ce seuil se situerait autour
dâune dose cumulĂ©e de 2 Ă 4 grammes dâaluminium par voie parentĂ©rale, avec cependant des
variations liées à des susceptibilités individuelles. Lorsque les publications font état de concentrations
plasmatiques chez les sujets avec encéphalopathie, les niveaux rencontrés sont supérieurs à 100-200 ”g/L.
Les concentrations dans la matiĂšre grise sont dans les Ă©tudes examinĂ©es en moyenne de lâordre de 20
à 25 ”g/g de poids frais.
âą
Le deuxiĂšme correspond Ă une exposition de plus faible durĂ©e Ă de fortes quantitĂ©s dâaluminium
. Câest
ce qui a pu se produire lors du changement de traitement dâeau survenu Ă Chicago dans les annĂ©es
70 (Dunea et al 1978) entraĂźnant une Ă©pidĂ©mie dâencĂ©phalopathies. Cette relation a Ă©galement Ă©tĂ© mise
en Ă©vidence par Elliot
et al.
(1978) en rĂ©vĂ©lant des concentrations dans lâeau utilisĂ©e pour le dialysat de
400 ”g/L chez les sujets avec encéphalopathie (30 ”g/L chez les témoins). Elle explique également les
résultats de Schreeder
et al.
(1982) qui mettent en évidence à dose cumulée équivalente, une plus
grande frĂ©quence dâencĂ©phalopathie lorsque les teneurs dans lâeau du dialysat sont fortes. Les niveaux
plasmatiques sont dans ce cas le plus souvent supérieurs à 500 ”g/L (Elliot
et al.
1978 ; ATSDR 1999).
Il convient de signaler que la réglementation issue de la pharmacopée européenne a réduit le niveau
guide dâaluminium dans lâeau dĂ©minĂ©ralisĂ©e pour dilution des bains de dialyse. Celui-ci est passĂ© de
30 ”g/L à 10 ”g/L en 1992 (deuxiÚme édition de la pharmacopée européenne). De plus, les patients
dialysĂ©s sont de mieux en mieux contrĂŽlĂ©s. MĂȘme sâil nâexiste pas de valeur guide Ă©tablie pour les
teneurs biologiques en aluminium, il est couramment conseillé que les concentrations sériques ne
dépassent pas 40 à 50 ”g/L (les concentrations considérées comme normales chez un sujet sain étant
rappelons-le inférieures à 10 ”g/L). Si les concentrations deviennent plus importantes, les patients sont
traitĂ©s par dĂ©fĂ©roxamine (DFO), qui mobilise lâaluminium accumulĂ© dans les tissus et permet lâĂ©limination
de cet aluminium circulant par la dialyse. Ces dispositions semblent aux spécialistes suffisantes pour
prĂ©venir la survenue dâencĂ©phalopathie aluminique qui nâest plus dĂ©crite Ă lâheure actuelle que dans de
rares cas de contamination de lâeau du dialysat.
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4.2.3.3. Perturbations des fonctions psychomotrices
DÚs la fin des années 70, des effets neurologiques moins délétÚres que l'encéphalopathie ont été étudiés
chez les sujets dialysés révélant des perturbations dans certains tests des fonctions psychomotrices
(Ackrill
et al.
1979 ; Altman 1989, Bolla 1992). Cependant, ces perturbations ne sont pas constantes selon
les études et ne sont pas systématiquement liées aux apports en aluminium et aux teneurs plasmatiques.
LâinterprĂ©tation de ces Ă©tudes peu robustes est souvent difficile et lâimputabilitĂ© de lâaluminium nâest pas
Ă ce jour clairement Ă©tablie.
Une étude souvent citée a été réalisée par Altman (1989) qui comparait des sujets dialysés à des sujets
non dialysés. Elle portait sur les fonctions psychomotrices mesurées par le digit symbol test, des tests
visuels (visual spatial ability test, visual perceptual analysis, verbal recognition memory, visual spatial
recognition memory). Le digit symbol test mesure lâattention, la coordination motrice, certaines
dimensions de la mĂ©moire immĂ©diate et serait un test sensible lorsquâexiste une lĂ©sion cĂ©rĂ©brale
organique. Enfin ont été pratiqués des potentiels évoqués visuels (PEV) avec stimulation au flash qui
mesurent la vitesse de conduction nerveuse (ce test est notamment perturbé dans la maladie
dâAlzheimer). Les sujets dialysĂ©s Ă©tudiĂ©s (27 personnes) avaient des temps de rĂ©ponse aux tests plus
longs que les personnes non dialysĂ©es, mais sans que cette rĂ©ponse soit corrĂ©lĂ©e Ă lâapport cumulĂ© en
aluminium ou aux concentrations sériques (de base ou aprÚs utilisation de déféroxamine, chélateur de
lâaluminium). Ils avaient cependant un temps de rĂ©ponse Ă lâĂ©preuve des PEV stimulĂ©s par flash
augmentĂ©, et cette augmentation Ă©tait cette fois corrĂ©lĂ©e Ă lâapport cumulĂ© en aluminium. Les apports
en aluminium par lâeau du dialysat cumulĂ©s sur toute la durĂ©e du traitement ont Ă©tĂ© estimĂ©s en moyenne
Ă 1,4 grammes (± 0,28) chez ces sujets dialysĂ©s avec des teneurs dans les eaux dâadduction faibles
(moyenne 9,7 ”g/L ± 1,5). La concentration sĂ©rique moyenne Ă©tait de 59 ”g/L (± 9) au moment de lâĂ©tude.
Chez 15 patients, la concentration en aluminium sĂ©rique a Ă©galement Ă©tĂ© mesurĂ©e aprĂšs traitement dâun
mois par déféroxamine, cette mesure étant un meilleur indicateur de la charge en aluminium de
lâorganisme que la mesure ponctuelle dâaluminium sĂ©rique rĂ©alisĂ©e initialement : la concentration sĂ©rique
moyenne était alors de 167 ”g/L (± 28).
En référence à cette étude, la concentration sérique de 50 à 60 ”g/L a souvent été citée par la suite dans
les publications comme valeur seuil Ă partir de laquelle des effets neurologiques pouvaient ĂȘtre observĂ©s
chez les sujets dialysés. Une telle proposition paraßt toutefois totalement hasardeuse et non justifiée
compte tenu de lâabsence dâassociation entre les scores des tests et les concentrations dâAl sĂ©rique
dans cette Ă©tude ainsi que des rĂ©serves Ă©mises sur lâutilisation des mesures sĂ©riques ponctuelles en tant
quâindicateur de lâexposition chronique suspecte dâĂȘtre Ă lâorigine des troubles. Par ailleurs, le rĂŽle causal
de lâaluminium ne peut ĂȘtre affirmĂ©. En effet, les sujets dialysĂ©s, contrairement aux tĂ©moins pris en
rĂ©fĂ©rence souffrent tous dâune pathologie chronique lourde, une telle pathologie pouvant par elle-mĂȘme
expliquer des perturbations dans les résultats des tests des fonctions neurologiques. Des différences
entre dialysĂ©s et tĂ©moins ne peuvent donc pas ĂȘtre directement interprĂ©tĂ©es comme des consĂ©quences
de la dialyse ou des traitements Ă base dâaluminum associĂ©s. Si le groupe tĂ©moin avait Ă©galement Ă©tĂ©
porteur dâune pathologie chronique, la comparaison aurait permis dâexclure cette interprĂ©tation qui nâest
pas envisagĂ©e par les auteurs dans la discussion. Par ailleurs, lâabsence de corrĂ©lation entre les scores
des tests et lâapport en aluminium ou les mesures dâAl sĂ©rique nâest pas en faveur dâun effet dose qui
aurait pu appuyer lâhypothĂšse du rĂŽle de lâaluminium.
L'étude de Bolla (Bolla 1992) réalisée quelques années plus tard sur 35 patients dialysés exempts de
troubles psychiatriques et d'antécédents de maladies neurologiques montre une relation entre la charge
en aluminium de lâorganisme et la diminution des performances aux tests neurocognitifs mais
uniquement chez les personnes ayant un vocabulaire pauvre. La charge en aluminium est estimée dans
cette Ă©tude par la mesure de lâaluminium sĂ©rique 48 h aprĂšs une injection dâun chĂ©lateur de lâaluminium :
la dĂ©fĂ©roxamine, permettant le relargage dans le sang de lâaluminium contenu dans les tissus. La
déféroxamine ou sel de méthane-sulfonate de desferrioxamine B, commercialisée depuis 1965 sous le
nom de DesféralŸ a été utilisé à la suite notamment des travaux de Ackrill
et al.
(Ackrill 1979) comme
chĂ©lateur de lâaluminium chez les patients dialysĂ©s. Cette mesure de concentration sĂ©rique aprĂšs
injection de déféroxamine a été préférée à la mesure classique de concentration en aluminium sérique
utilisĂ©e dans des Ă©tudes prĂ©cĂ©dentes, compte tenu de la difficultĂ© dâinterprĂ©ter en terme dâexposition
chronique ou cumulĂ©e une mesure ponctuelle dâaluminium sĂ©rique. Les fonctions neurocognitives sont
mesurĂ©es Ă lâaide dâune batterie de 30 tests explorant lâintelligence, lâorientation, lâattention, le langage,
la mĂ©moire visuelle et verbale, les fonctions « frontales », etc. Enfin lâĂ©tat dĂ©pressif est mesurĂ© par une
Ă©chelle de dĂ©pression auto-administrĂ©e (CES-D) et un examen neurologique est effectuĂ©. Lâanalyse
montre une relation dose-effet entre la concentration sérique représentant la charge en aluminium de
lâorganisme et la diminution des fonctions cognitives dans certains domaines uniquement (mĂ©moire
visuelle, attention, concentration, fonctions frontales), ainsi quâun score plus bas sur lâĂ©chelle de
dépression mais essentiellement chez les personnes ayant un vocabulaire pauvre. La concentration
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sérique en aluminium, avant injection de déféroxamine, variait de 5 à 162 ”g/L selon les patients et était
en moyenne de 42 ”g/L (± 40) dans lâensemble du groupe Ă©tudiĂ©. AprĂšs dĂ©fĂ©roxamine, elle variait de 25
à 630 ”g/L, la concentration reflétant la charge moyenne en aluminium des patients étant alors évaluée
à 170 ”g/L (± 167).
La recherche bibliographique nâa pas retrouvĂ© dâĂ©tudes Ă©pidĂ©miologiques plus rĂ©centes chez des
patients dialysĂ©s permettant de documenter de façon plus approfondie lâexistence de perturbations des
fonctions cĂ©rĂ©brales Ă des niveaux dâexposition plus faibles que ceux susceptibles dâentraĂźner une
encéphalopathie.
En conclusion
, des Ă©tudes ont Ă©voquĂ© la possibilitĂ© que lâaluminium soit responsable, chez le sujet
dialysĂ©, de perturbations des fonctions psychomotrices Ă des niveaux dâexposition plus faibles que ceux
susceptibles dâentraĂźner une encĂ©phalopathie. De façon gĂ©nĂ©rale, lâabsence de standardisation des tests
et des modalitĂ©s de quantification de lâexposition, les rĂ©sultats instables observĂ©s et lâabsence de
conditions mĂ©thodologiques permettant dâexplorer le rĂŽle causal de lâaluminium sont un frein pour
affirmer lâexistence de tels effets et dĂ©gager une dose sans effet ou une relation dose-effet utilisable.
La concentration sĂ©rique de 50 Ă 60 ”g/L parfois citĂ©e, en rĂ©fĂ©rence Ă lâĂ©tude dâAltmann
et al.
(Altmann
1989), comme valeur seuil Ă partir de laquelle des effets neurologiques peuvent ĂȘtre observĂ©s chez les
sujets dialysĂ©s ne nous semble pas recevable. Elle ne se justifie ni sur lâanalyse des donnĂ©es intrinsĂšques
de lâĂ©tude, ni aprĂšs mise en perspective des rĂ©sultats dâautres Ă©tudes, notamment celle de Bolla (Bolla
1992) qui met en évidence des déficits neurocognitifs dans un groupe de patients dont la concentration
sĂ©rique moyenne en aluminium est plus faible (42 ”g/L). Par ailleurs, lâanalyse des Ă©tudes montre que
lâaluminium sĂ©rique classiquement mesurĂ© ne serait pas lâindicateur dâexposition le plus pertinent pour
apprĂ©cier le risque neurologique liĂ© Ă lâexposition chronique. En effet, il ne reflĂšterait pas avec assez
dâacuitĂ© la charge en aluminium suspectĂ©e ĂȘtre Ă lâorigine des effets. Un meilleur indicateur pourrait ĂȘtre
lâaluminium sĂ©rique mesurĂ© aprĂšs injection de dĂ©fĂ©roxamine, chĂ©lateur de lâaluminium.
Lâexposition Ă lâaluminium des patients dialysĂ©s a diminuĂ© ces derniĂšres annĂ©es grĂące Ă lâĂ©volution de la
réglementation, notamment européenne, et aux mesures de contrÎle instaurées dans les centres de
dialyse. On a ainsi pu noter une diminution des concentrations sériques habituellement retrouvées chez
ces sujets : lâĂ©tude de Fernandez-Martin publiĂ©e en 1998 (voir dĂ©tail chapitre 3.2.2.2) montre ainsi que
les concentrations moyennes sont passées de 61,8 ± 47,5 ”g/L en 1988 à 25,78 ± 22,2 ”g/L en 1996. Si
lâaluminium est susceptible de provoquer des perturbations des fonctions psychomotrices dose-
dĂ©pendantes, la question se pose de savoir si les mesures de rĂ©duction de lâexposition actuellement en
vigueur sont suffisantes pour prévenir le risque. Les études publiées ne permettent pas de répondre
directement Ă cette question et seules des Ă©tudes longitudinales, sâappuyant sur des outils de mesure
des fonctions neurologiques bien standardisĂ©s, et Ă©tudiant lâĂ©volution des performances chez des sujets
soumis Ă diffĂ©rents niveaux dâexposition ou en prĂ©sence de groupes tĂ©moins non dialysĂ©s suffisamment
comparables permettraient dâanalyser le rĂŽle de lâaluminium dans la survenue de troubles neurologiques
et dâĂ©tablir des relations dose-effet. Une telle Ă©tude semble en pratique extrĂȘmement lourde et
difficilement réalisable.
Il est Ă noter que diffĂ©rents auteurs ont Ă©valuĂ© la concentration quâil conviendrait de ne pas dĂ©passer
dans lâeau utilisĂ©e pour la dialyse pour ne pas observer dâaugmentation des concentrations sĂ©riques et
donc de « surexposition » en aluminium des patients et de fait dâeffet (quel quâil soit) imputable Ă ce
mĂ©dia. Cette concentration doit-ĂȘtre infĂ©rieure Ă 4 ”g/L selon Fernandez-Martin (Fernandez-Martin 1998)
et comprise entre 2 et 3 ”g/L selon Cannata-Andia (Cannata-Andia 2000). Ces valeurs sont nettement
infĂ©rieures Ă celles prĂ©conisĂ©es Ă lâheure actuelle par la rĂ©glementation europĂ©enne.
4.2.3.4. LĂ©sions neurologiques Ă©vocatrices de maladie dâAlzheimer
L'étape suivante a consisté à s'interroger sur la présence dans le cerveau de sujets dialysés, de lésions
neurologiques anatomo-pathologiques (plaques séniles et dégénérescence neurofibrillaire) rencontrées
dans la maladie d'Alzheimer et sur leur lien éventuel avec des teneurs élevées en aluminium dans
lâorganisme.
A lâexception de ces quelques sĂ©ries anatomo-pathologiques portant sur de petits effectifs de sujets, on
ne retrouve pas de publication dâĂ©tude Ă©pidĂ©miologique ayant explorĂ© le risque de maladie dâAlzheimer
dans des populations de sujets dialysĂ©s. Pourtant comme nous lâavons vu prĂ©cĂ©demment (chapitre
3.2.2.2), du fait de leur « surexposition » Ă lâaluminium et des quantitĂ©s dĂ©posĂ©es dans les tissus, ces
populations de dialysĂ©s rassemblent des conditions quasi-expĂ©rimentales pour explorer lâexistence
dâune relation entre aluminium et maladie dâAlzheimer.
Les Ă©tudes qui ont examinĂ© le cerveau de sujets atteints dâencĂ©phalopathie aluminique signalent
lâexistence de concentrations Ă©levĂ©es en aluminium dans le tissu cĂ©rĂ©bral mais nâapportent pas
dâinformation sur la prĂ©sence de lĂ©sions caractĂ©ristiques de la maladie dâAlzheimer : plaques sĂ©niles et
dégénérescences neurofibrillaires (Mc Dermot 78 ; Alfrey 1976).
Les autres Ă©tudes se sont intĂ©ressĂ©es Ă des sujets dialysĂ©s qui nâavaient pas de symptomatologie
clinique dâencĂ©phalopathie.
Une étude menée chez 15 patients dialysés pour une insuffisance rénale terminale (ùge moyen 57 ans
± 3 ) et deux groupes de patients non dialysés (ùges moyens de 59 ± 3 ans pour les deux groupes)
(Candy 1992) a montrĂ© une corrĂ©lation forte entre la moyenne des taux sĂ©riques dâaluminium mesurĂ©s
tout au long de la période de dialyse et la moyenne des taux d'aluminium mesurés dans la matiÚre grise
cérébrale du cortex en post mortem. La concentration corticale en aluminium était plus élevée chez les
patients dialysés (6,3 ”g/g de matiÚre sÚche) que chez les personnes non dialysées (2,5 ”g/g) mais pour
7 des patients dialysĂ©s sur 15 les concentrations corticales dâaluminium sâinscrivaient dans lâĂ©tendue des
concentrations chez les non dialysĂ©s. Lâanalyse des prĂ©lĂšvements par imagerie (SIMS) met en Ă©vidence
de nombreuses images de forte densitĂ© dâaccumulation dâaluminium au niveau des neurones chez les
patients dialysés alors que chez les personnes non dialysées les images sont de faible ou trÚs faible
densitĂ©. La recherche de plaques sĂ©niles dans le tissu cortical sâest faite Ă lâaide de la mĂ©thode au
carbonate dâargent de King et par immunocytochimie (anticorps antiprotĂ©ine bĂȘta/A4 amyloĂŻde) et celle
des dĂ©gĂ©nĂ©rescences neurofibrillaires par anticorps antipaire hĂ©licoĂŻdale de filament. Il nâa pas Ă©tĂ© mis
en évidence de relation entre présence de plaques séniles (5 patients sur 12) et les concentrations
cérébrales en aluminium chez les patients dialysés. Seule 1 personne non dialysée sur 12 présentait des
plaques sĂ©niles. Il nâa pas Ă©tĂ© mis en Ă©vidence de dĂ©gĂ©nĂ©rescences neurofibrillaires ni chez les patients
dialysés ni chez les personnes non dialysées.
Une étude similaire (Edwardson 1990) portant sur 15 patients dialysés pour insuffisance rénale terminale
et 15 personnes non dialysĂ©es de mĂȘme Ăąge a comparĂ© par une analyse post mortem dâune part la
prĂ©sence de plaques sĂ©niles et dâautre part les concentrations de plusieurs mĂ©taux dans le tissu cĂ©rĂ©bral.
Les plaques sĂ©niles, identifiĂ©es par immunocytochimie (anticorps antiprotĂ©ine bĂȘta/A4 amyloĂŻde), ont Ă©tĂ©
retrouvĂ©es chez 2 patients dialysĂ©s parmi les 6 ĂągĂ©s de moins de 55 ans. Il nâa pas Ă©tĂ© retrouvĂ©
dâenchevĂȘtrement neurofibrillaire. Les concentrations cĂ©rĂ©brales en aluminium et silicone Ă©taient plus
Ă©levĂ©es chez les personnes dialysĂ©es que chez les personnes non dialysĂ©es. Cependant, il nâa pas Ă©tĂ©
mis en évidence de relation entre les concentrations cérébrales en aluminium et la présence de plaques
séniles.
LâĂ©tude dâHarrington
et al.
(Harrington 1994) qui a réalisé une analyse immunohistochimique du cortex
frontal de 15 sujets dialysĂ©s, 5 patients atteints de maladie dâAlzheimer et 6 tĂ©moins a Ă©galement mis en
évidence des plus fortes teneurs en aluminium dans la substance grise des sujets dialysés
(7,35 ppm) par rapport aux sujets atteints de maladie dâAlzheimer (2,55 ppm) et aux tĂ©moins (1,95 ppm).
Les teneurs dans la substance grise des sujets dialysés étaient corrélées aux concentrations sériques
(r = 0,772, p = 0,008). Un seul cerveau de patient dialysé (ùgée de 59 ans) avait des dégénérescences
neurofibrillaires. Ce cerveau avait également des plaques séniles et révélait des dépÎts de protéine
ÎČ
amyloïde diffus. Ces dépÎts étaient également retrouvés dans 5 autres cerveaux de sujets dialysés,
mais la présence de ces altérations était essentiellement observée chez les sujets ayant de faibles
teneurs en aluminium dans le cortex frontal et dans le sang. En revanche, les analyses retrouvaient de
plus faibles teneurs en protéine tau normale dans la substance grise des sujets avec les plus fortes
teneurs en aluminium et la protéine tau insoluble hyperphosphorylée augmentait en association avec les
concentrations en aluminium.
4.2.3.5. Conclusion
Lâidentification dâun syndrome neurologique spĂ©cifique du type dâencĂ©phalopathie survenant chez les
patients insuffisants rĂ©naux dialysĂ©s fut faite dĂšs 1972. Le rĂŽle de lâaluminium fut Ă©voquĂ© en 1978 et dans
les annĂ©es suivantes de nombreuses Ă©tudes sont venues conforter lâhypothĂšse selon laquelle il sâagissait
bien dâune intoxication Ă lâaluminium. A ce jour cette relation entre encĂ©phalopathie des dialysĂ©s et
aluminium est considérée comme confirmée.
LâencĂ©phalopathie liĂ©e Ă lâaluminium semble pouvoir sâexprimer selon deux modĂšles dâexposition :
âą
le plus classique correspond Ă lâaccumulation dâaluminium au cours du temps, du fait des apports
chroniques dâaluminium par voie parentĂ©rale et orale
. Il existe alors une relation dose-réponse entre la
dose cumulĂ©e dâaluminium reçue par lâorganisme en exposition chronique (quelques mois Ă quelques
annĂ©es) et lâincidence de lâencĂ©phalopathie. Il semble nĂ©anmoins se dĂ©gager un seuil dâexposition pour
lequel le risque dâencĂ©phalopathie pourrait ĂȘtre nĂ©gligeable. Ce seuil se situerait autour de 2 Ă 4
grammes cumulĂ©s dâaluminium par voie parentĂ©rale, avec cependant des variations liĂ©es Ă des
susceptibilités individuelles. Lorsque les publications font état de concentrations plasmatiques chez les
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sujets avec encéphalopathie, les niveaux rencontrés sont supérieurs à 100-200 ”g/L (concentrations
plasmatiques chez le sujet sain < 10 ”g/L ; elles atteignent fréquemment 30-40 ”g/L chez le sujet
dialysĂ© sans encĂ©phalopathie). Les concentrations dans la matiĂšre grise sâĂ©lĂšvent Ă©galement (les
concentrations dĂ©crites sont en moyenne de lâordre de 20 Ă 25 ”g/g ; concentration chez le sujet sain
< 3 ”g/g).
âą
le deuxiĂšme correspond Ă une exposition de plus faible durĂ©e Ă de fortes quantitĂ©s dâaluminium
. Les
niveaux plasmatiques sont dans ce cas le plus souvent supérieurs à 500 ”g/L.
Les Ă©tudes visant Ă mettre en Ă©vidence des effets neurologiques moins dĂ©lĂ©tĂšres que lâencĂ©phalopathie
chez des sujets en dialyse chronique restent fortement limitĂ©es et ne permettent en lâĂ©tat ni dâaffirmer
que lâaluminium est responsable de tels effets chez les dialysĂ©s, ni de proposer sous lâhypothĂšse dâun
rĂŽle causal de valeur seuil ou de relation dose effet pour ce risque neurotoxique.
Les Ă©tudes anatomo-pathologiques ont permis de mettre en Ă©vidence que les apports chroniques
dâaluminium par lâeau dâalimentation du poste de dialyse et lâapport oral dâhydroxyde dâaluminium se
traduisent par une augmentation des teneurs en aluminium du cortex cérébral mesurées aprÚs la mort.
Les différentes méthodes de mesure (spectrométrie ou imagerie) localisent ces dépÎts dans la matiÚre
grise cĂ©rĂ©brale. Le transfert dâaluminium du sang au cerveau semble liĂ© aux mĂ©canismes de transport du
fer. Il existe généralement chez ces sujets dialysés une bonne corrélation entre les teneurs plasmatiques
et les teneurs cérébrales en Al.
Enfin les Ă©tudes qui explorent lâhypothĂšse du rĂŽle de lâaluminium dans la survenue de la maladie
dâAlzheimer chez les sujets dialysĂ©s sâappuient exclusivement sur des explorations anatomo-
pathologiques et ont été réalisées sur de faibles effectifs. Des dégénérescences neurofibrillaires sont
rarement retrouvées. En revanche, certains cerveaux de sujets dialysés présentent des plaques séniles,
parfois chez des patients jeunes (< 60 ans) pouvant suggĂ©rer une Ă©volution vers une maladie dâAlzheimer.
Des altérations de la protéine tau ont également été décrites dans le cerveau de quelques sujets,
associées aux teneurs cérébrales en aluminium. Cependant, les observations sont peu nombreuses et le
plus souvent, il nây a pas de corrĂ©lation entre les teneurs en aluminium de lâorganisme et la prĂ©sence de
plaques sĂ©niles, ce qui ne plaide pas en faveur dâun lien direct entre lâaluminium et la maladie
dâAlzheimer.
Globalement, les études décrites chez les sujets dialysés, y compris en post mortem, ont été réalisées
chez des sujets jeunes, la plupart du temps ĂągĂ©s de moins de 65 ans. Sâil peut sembler intĂ©ressant
dâĂ©tudier le devenir vis-Ă -vis de la maladie dâAlzheimer de cohortes de sujets dialysĂ©s, afin dâapprĂ©cier
le rĂŽle Ă©ventuel de lâexposition Ă lâaluminium, lâĂąge anticipĂ© de dĂ©cĂšs des sujets Ă©tudiĂ©s peut ĂȘtre un frein
Ă lâidentification de la dĂ©mence sur des critĂšres cliniques.
Aluminium :
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Auteur
, année,
pays
Encéphalopathie
Alfr
ey
, 1972
USA
T
ype dâĂ©tude
(ef
fectif)
Cas-témoins
5 patients dialysés
3 témoins non
insuf
fisants rénaux
Exposition
Durée dialyse :
38 Ă 75 mois
TTT oral associé :
Al(OH)
3
C
on
sérique Al
Non mesurée
C
on
osseuse Al
Non mesurée
C
on
cerveau Al
Non mesurée
RĂ©sultats/commentair
e
Description dâune encĂ©phalopathie pr
ogr
essive
chez les sujets dialysés, ùgés de 21 à 54 ans.
Absence dâanomalies histologiques Ă lâexamen
du cerveau post mortem. Pas d'élément trace
mis en Ă©vidence. Absence de mesur
e
dâaluminium.
Alfr
ey
, 1976
USA
Cas-témoins
(Ana path)
12 dialysés avec
encéphalopathie
9 dialysés sans
encéphalopathie
10 témoins non
insuf
fisants rénaux
Durée dialyse
TTT oral associé
Al(OH)
3
: 2 g par jour
pendant toute la durée
dialyse
Traitement
â„
2 ans
Trabeculair
e
Exposés :
98,5 ±
60 ppm
Non exposés :
2,4 ±
1,8 ppm
Cor
tical
Exposés :
46,8 ±
41,2 ppm
Non exposés :
3,9 ±
1,7 ppm
MatiĂšr
e grise
dialysés avec
encéphalopathie
(n = 6) :
25 ±
9,1 ppm
dialysés sans
encéphalopathie
(n = 7) :
6,5 ±
2,9 ppm
non dialysés (n = 5) :
2,2 ±
0,7 ppm
Il existe une corrélation entr
e durée dialyse et
concentrations osseuses dâAl et matiĂšr
e grise
cérébrale.
Les taux dâAl dans la matiĂšr
e grise des
patients avec encéphalopathie sont > aux
autr
es dialysés quelle que soit la durée de la
dialyse.
Le rĂŽle de l'aluminium dans la survenue
d'encéphalopathies chez les patients dialysés
est fortement soupçonné.
Sour
ce : Al
2
O
3
.
Mc Dermott, 1978
Grande Br
etagne
Cas-témoins
(Ana path)
7 dialysés avec
encéphalopathie
11 dialysés témoins
Durée dialyse
Eau non traitée
Eau adoucie :
Al = 0 Ă 1,2 mg/L
Eau désionisée :
Al < 0,02 mg/L
TTT oral associé :
Al(OH)
3
: 20 Ă 100 ml/j
Aludr
ox c/o 11 patients
pdt 1 Ă 37 mois
MatiĂšr
e grise
dialysés avec
encéphalopathie
(n = 7) :
20,4 ±
16,7 ”g/g
dialysés sans
encéphalopathie
(n = 12) :
5,1 ±
2,8 ”g/g
non dialysés (n = 2) :
2,9 ±
1,4 ”g/g
Il existe une r
elation entr
e concentration Al
dans matiĂšr
e grise et durée dialyse par eau
non traitée ou adoucie (p = 0,002).
Pas de r
elation avec la durée du traitement par
Al(OH)
3
.
Tableau 6.
Effets neurologiques chez les sujets dialysés
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
55
Dunea, 1978
USA
Transversale
20 patients
dialysés avec
encéphalopathie
Concentration eau
utilisée pour la dialyse.
Changement dans
traitement de lâeau en
1972 :
avant [Al] variait de :
0 à 150 ”g/L
aprÚs : 100 à 400 ”g/L
dialysés avec
encéphalopathie :
22,7 ”mol/L (613 ”g/L)
dialysés maison : 7,96
”mol/L (215 ”g/L)
dialysés hÎpital : 3,22
”mol/L (87 ”g/L)
Non dialysés IR :
2 ”mol/L (54 ”g/L)
Non insuf
fisants
rénaux : 0, 06 ”mol/L
(1,6 ”g/L)
Non mesuré
EpidĂ©mie dâencĂ©phalopathies chez des sujets
de 32 Ă 64 ans en lien avec des concentrations
en Al dans lâeau de dialyse de 300 Ă 400 ”g/L.
1
ers
cas apparus 3 mois aprĂšs changement du
traitement de lâeau.
Elliot, 1978
Grande Br
etagne
Cas-témoins
13 dialysés avec
encéphalopathie
40 dialysés témoins
15 insuf
fisants
rénaux non dialysés
20 patients sans
insuf
fisance rénale
PrélÚvements eau
robinet ( eau servant Ă
la dialyse) :
dialysés avec
encéphalopathie :
[Al]
eau
= 400 +/- 33,3 ”g/L
dialysés sans
encéphalopathie :
[Al]
eau
< 30 ”g/L
TTT oral Al(OH)
3
considéré comme idem
c/o tous les dialysés
Eau dâalimentation des cas a une teneur en Al
14 fois supérieur
e à celle des témoins.
Al sérique des cas 3 fois supérieur à Al sérique
des témoins.
Parkinson, 1979
Grande Br
etagne
Transversale
1 293 patients
dialysés dans
18 centr
es
Concentrations
moyennes dans lâeau
dâappr
ovisionnement
pour la dialyse
2 classes : [Al]
eau
=< 50 ”g/L et [Al]
eau
> 50 ”g/L
Al(OH)
3
: Non mesuré
Non
mesuré
Incidence encéphalopathie = 13 % lorsque la
concentration en Al dans lâeau de dialyse est
> 50 ”g/L alors quâelle nâest que de 0,4 %
lorsquâelle est < 50 ”g/L.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
56
Auteur
, année,
pays
Schr
eeder MT
,
1982
USA
Fonctions
psychomotrices
T
ype dâĂ©tude
(ef
fectif)
Cohorte
rétr
ospective
Ensemble des
dialysés de 6
centr
es
universitair
es
Exposition
Dialyse
3 séances/semaine x
125 l / séance x durée
TTT x teneur eau en Al
- dose cumulée sur
une durée de TTT
- niveau moyen en Al
TTT oral par Al(OH)
3
considéré comme
idem pour tous
patients
C
on
sérique Al
C
on
osseuse Al
C
on
cerveau Al
RĂ©sultats/commentair
e
Expo Al cumulée < 4g : incidence
encéphalopathie ~ 0,5 %.
Expo Al cumulée 4-12g : incidence ~10 %.
Expo Al cumulée > 12g : incidence ~18,6 %.
A dose cumulée identique, la pr
obabilité de
fair
e
une encéphalopathie augmente avec la
concentration moyenne en Al du dialysat.
Recouvr
ement des conc en Al de lâeau c/o
patients avec et sans encéphalopathie.
Altmann, 1989
Grande Br
etagne
Cas-témoins
27 dialysés sans
altération
neur
ologique
appar
ente
Age moyen :
47,1 ±
2,2 ans
22 témoins sans
lésion cérébrale
or
ganique et dâĂąge
similair
e
Age moyen :
47,4 ±
2,2 ans
Dialyse
Al eau : 9,7 ±
1
,5 ”g/L
Apport cumulĂ© dâAl par
dialyse : 1 434 ±
285 g
TTT oral par Al(OH)
3
,
apport cumulé :
948 ±
285 g
Durée de la dialyse :
entr
e 2,8 et 13,7 ans
Char
ge en aluminium
apprĂ©hendĂ©e par lâAl
sérique aprÚs
défér
oxamine chez
15 patients
Moyenne :
59 ”g/L ±
9
Char
ge en
aluminium :
A
vant
défér
oxamine :
55 ±
11 ”g/L
AprĂšs
défér
oxamine :
167 ±
28 ”g/L
Tests psychologiques et potentiels évoqués
visuels (PEV).
Les dialysés (ùgés en moyenne de 46 ans) ont
un temps de réponse aux tests plus long que
les personnes non dialysées mais sans
corrĂ©lation avec lâexposition Ă lâAl.
Les dialysés ont un délai supérieur aux non
dialysĂ©s Ă lâĂ©pr
euve du PEV stimulé par flash
(n=10). Cette augmentation est corrĂ©lĂ©e Ă
lâapport en Al.
Les auteurs concluent Ă un ef
fet vraisemblable
de lâAl sur les fonctions psychomotrices.
Tableau 6
(suite)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
57
Bolla, 1992
USA
Transversale
35 dialysés sans
A
TCD
neur
ologiques
Age : 20 Ă 75 ans
(moyenne : 51 ±
14 ans)
Durée dialyse varie
entr
e 1 mois et 10,5 ans
Char
ge en aluminium
appréhendée par Al
sérique aprÚs
défér
oxamine
A
vant
défér
oxamine :
42 ±
40 ”g/L
(5 à 162 ”g/L)
AprĂšs
défér
oxamine :
170 ±
167 ”g/L
(25 à 630 ”g/L)
Batterie de 30 tests neur
ocognitifs.
Montr
e une corrélation entr
e char
ge en Al et
diminution des performances Ă certains tests
cognitifs (mémoir
e
visuelle, attention,
concentration, fonctions fr
ontales) et dans
lâĂ©chelle de dĂ©pr
ession.
RĂŽle de lâAl Ă confirmer par des Ă©tudes Ă visĂ©e
analytique.
Edwar
dson, 1990
USA
LĂ©sions de
maladie
dâAlzheimer
Cas-témoins
(anapath)
15 patients
dialysés
15 témoins
appariĂ©s sur lâĂąge
Cortex cérébral :
Dialysés : 6,3 ”g/g
matiĂšr
e sĂšche
(1,0 Ă 17,7)
Non dialysé :
2,6 ”g/g matiÚr
e
sĂšche (1,0-7,8)
Etudes plaques séniles et dégénér
escence
neur
ofibrillair
es
- Plaques séniles chez 5 cas et 0 témoins
-
Absence de dégénér
escences neur
ofibrillair
es
Pas de r
elation entr
e concentration cérébrale
en Al et plaque sénile.
Candy
, 1992
USA
Cas-témoins
(anapath)
15 patients
dialysés décédés
sans
encéphalopathie
2 gr
oupes témoins
du mĂȘme Ăąge
(moyenne 59 ans)
Dialyse
TTT oral par Al(OH)
3
Apport cumulĂ© de 0 Ă
2 317 g
dialysés
5 à 49,9 ”g/L
MatiĂšr
e grise
dialysé : 6,3 ”g/g
matiĂšr
e sĂšche
(1,2 Ă 14,1)
Non dialysé :
2,5 ”g/g matiÚr
e
sĂšche (1,3-5,5)
Corrélation entr
e Con en Al matiĂšr
e grise et
i) Al sérique, ii) apport en Al(OH)
3
.
Pas de r
elation entr
e Al matiĂšr
e grise et
plaques séniles.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
58
Auteur
, année,
pays
Harrington, 1994
Grande-Br
etagne
T
ype dâĂ©tude
(ef
fectif)
Cas témoins
(anapath)
15 patients
dialysés sans
encéphalopathie
(Ăąge : 57,1 ans (2,2))
5 patients atteints
de maladie
dâAlzheimer (Ăąge :
61,8 ans (2,2))
4 témoins sans
désor
dr
e neur
o
(Ăąge : 59,8 ans (5,2))
Exposition
Durée dialyse
Apport cumulé :
de 0 Ă 7 518 g dâAl
C
on
sérique Al
Sujets dialysés :
de 21,2 ”g/L Ă
76,2 ”g/L
C
on
osseuse Al
C
on
cerveau Al
Dialysés : 7,35 ”g/g
matiĂšr
e sĂšche
Alzheimer : 2,55 ”g/g
matiĂšr
e sĂšche
Témoins : 1,95 ”g/g
matiĂšr
e sĂšche
RĂ©sultats/commentair
e
Dans le gr
oupe des dialysés : [Al] dans
substance grise corrélée à [Al] sérique (r = O,772,
p = 0,008).
Concentrations dans substance grise plus fortes
chez dialysés que chez Alzheimer et Témoins.
Dégénér
escences neur
ofibrillair
es : 1 seul patient
dialysé.
Pr
otĂ©ine bamyloĂŻde : absence dâassociation avec
accumulation dâAl.
Pr
otéine T
au : hyperphosphorylée augmente
avec Al.
Tableau 6
(suite)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
59
4.2.4. Effets neurologiques chez les professionnels de lâaluminium
4.2.4.1. Généralités
Lâexposition professionnelle Ă lâaluminium existe dans diffĂ©rents secteurs de la production du mĂ©tal
(fonderie, production de poudre, recyclage) ou du travail des mĂ©taux (soudage). Comme nous lâavons vu
prĂ©cĂ©demment (tableau 4), les concentrations mesurĂ©es dans lâair des ateliers dâentreprises produisant,
affinant ou utilisant de lâaluminium peuvent ĂȘtre assez Ă©levĂ©es. Dans les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques
analysĂ©es, elles sont gĂ©nĂ©ralement de lâordre du mg/m
3
aux postes de soudage sur aluminium
(0,2-37,2 mg/m
3
), dans les unitĂ©s de production de poudre dâaluminium (5-21 mg/m
3
) et dans les ateliers
dâaffinage Ă©lectrolytique du mĂ©tal (0,2-4,9 mg/m
3
). Elles sont généralement plus faibles (< 1 mg/m
3
) dans
les fonderies (hormis le secteur dâaffinage Ă©lectrolytique).
Lâabsorption par inhalation de lâaluminium contenu dans les poussiĂšres des ateliers et les fumĂ©es de
soudage a été mise en évidence dans des études toxicocinétiques réalisées en milieu professionnel.
Cette exposition professionnelle contribue Ă la charge en aluminium de lâorganisme, et est donc
susceptible, Ă priori, de se cumuler aux apports alimentaires pour produire dâĂ©ventuels effets
systémiques, notamment sur le systÚme nerveux central. Par ailleurs, des travaux ont montré que
lâaluminium pouvait traverser lâĂ©pithĂ©liome nasal et atteindre ainsi directement le cerveau par transport
axonal (Perl et Good 1988).
Les premiÚres publications sur les effets neurologiques rencontrés chez les professionnels de
lâaluminium sont historiquement des observations cliniques de cas dâencĂ©phalopathie (Spofforth, 1921 ;
Mc Laughlin
et al.
1962 ; Longstreth
et al.
1985 ; Kobayashi
et al.
1987 ; White
et al.
1992 ; Almkvist
et al.
1994 ; Sjögren
et al.
1996, et 1999). Puis des Ă©tudes, pour la plupart transversales, se sont
intĂ©ressĂ©es Ă lâexistence de perturbations des fonctions neurologiques centrales des travailleurs exposĂ©s,
Ă lâaide de tests neuropsychologiques et neurophysiologiques poussĂ©s. En 1990, lâĂ©tude canadienne de
Rifat (Rifat 1990) a fait date en étudiant le devenir cognitif de mineurs exposés volontairement pendant
plusieurs annĂ©es Ă lâaluminium par inhalation de poudre de Mc Intyre (Al 15 % + Al O
3
85 %) utilisée alors
pour la prĂ©vention de la silicose. Enfin, plus rĂ©cemment, de rares Ă©tudes ont explorĂ© lâexposition
professionnelle Ă lâaluminium comme potentiel facteur de risque de la maladie dâAlzheimer.
4.2.4.2. Observations cliniques dâencĂ©phalopathie
Huit publications (Spofforth, 1921 ; Mc Laughlin
et al.
1962 ; Longstreth
et al.
1985 ; Kobayashi
et al.
1987 ;
White
et al.
1992 ; Almkvist
et al.
1994 ; Sjögren
et al.
1996, et 1999) ont rapporté 29 cas
dâencĂ©phalopathie observĂ©s chez des travailleurs exposĂ©s Ă lâaluminium. Ces malades avaient Ă©tĂ©
exposĂ©s pendant 2 Ă 30 ans Ă lâaluminium ; la plupart dâentre eux, pendant plus de 10 ans. Dans 27 cas,
ils avaient Ă©tĂ© employĂ©s dans des secteurs dâactivitĂ© oĂč lâexposition Ă lâaluminium est habituellement
forte. Dans tous les cas, des signes de détérioration intellectuelle ont été observés ; ils étaient parfois
associĂ©s Ă des troubles de lâhumeur, Ă des altĂ©rations de la dextĂ©ritĂ©, de la coordination et de lâĂ©quilibre.
Les concentrations sanguine et urinaire du mĂ©tal nâont Ă©tĂ© mesurĂ©es que dans un cas (Sjögren
et al.
1999) ; elles Ă©taient normales. Dans les trois cas oĂč elle a Ă©tĂ© Ă©valuĂ©e, la concentration osseuse nâĂ©tait
pas non plus élevée (Longstreth
et al.
1985). La concentration intracĂ©rĂ©brale dâaluminium a Ă©tĂ© mesurĂ©e
chez trois de ces malades encéphalopathes, aprÚs leur décÚs ; elle était élevée dans le tissu frais de deux
dâentre eux (respectivement 5 ”g/g [McLaughlin
et al.
1962] et 0,55 à 0,98 ”g/g [Sjögren
et al.
1999]) ;
lâautopsie du troisiĂšme a rĂ©vĂ©lĂ© des lĂ©sions typiques de la maladie dâAlzheimer avec des concentrations
Ă©levĂ©es dâaluminium au niveau des plaques (Kobayashi
et al.
1987).
La responsabilitĂ© de lâexposition Ă lâaluminium est toujours douteuse, parce que les manifestations
observĂ©es nâont aucun caractĂšre spĂ©cifique, lâĂ©volution de lâatteinte neurologique centrale est
indĂ©pendante de lâexposition au mĂ©tal et pour tous les sujets, il existe dâautres explications possibles de
la maladie, telles que lâexposition Ă dâautres neurotoxiques.
4.2.4.3. Perturbations des fonctions neurologiques centrales
La plupart des études publiées sont des études transversales portant sur quelques dizaines de sujets
exposés professionnellement ayant été soumis à des examens neurologiques ou à des tests
neuropsychologiques et neurophysiologiques poussés. Le groupe des travailleurs exposés devait
souvent avoir accumulĂ© une durĂ©e minimum dâexposition. Il a en gĂ©nĂ©ral Ă©tĂ© comparĂ© Ă un groupe
dâautres travailleurs de la mĂȘme entreprise effectuant des tĂąches semblables mais non exposĂ©s Ă
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
60
lâaluminium (par exemple les soudeurs Alu comparĂ©s aux soudeurs acier). Que ce soit individuellement
ou au niveau du groupe de travailleurs, lâexposition Ă lâaluminium a gĂ©nĂ©ralement Ă©tĂ© quantifiĂ©e au moyen
de biomarqueurs dans les urines ou le sang ou, plus rarement, par des dosages atmosphériques sur le
lieu de travail. Cette quantification de lâexposition a permis dâĂ©tudier des relations dose-rĂ©ponse. Il faut
cependant noter que les indicateurs utilisés (concentrations urinaires, sériques et/ou atmosphériques
dâaluminium au moment de lâĂ©tude) sont des mesures de lâexposition actuelle au mĂ©tal. LâĂ©tude de
lâinfluence du cumul de lâexposition a Ă©tĂ© faite Ă partir de la durĂ©e totale de lâexposition (en annĂ©es de
travail ou en heures de soudage par exemple) et souvent les sujets ne sont considérés comme exposés
quâaprĂšs avoir accumulĂ© une durĂ©e minimum dâexposition.
Les facteurs de confusion potentiels (Ăąge, niveau socioculturel, consommation dâalcool) ont Ă©tĂ© pris en
compte dans les comparaisons dans la plupart des Ă©tudes (tableau 7), ainsi que les expositions
professionnelles Ă dâautres neurotoxiques.
Les évaluations des atteintes neurologiques portent sur quatre catégories de paramÚtres :
a) Examen neurologique
La prĂ©sence de signes cliniques dâatteinte neurologique ou lâexistence dâantĂ©cĂ©dents neurologiques
Ă©taient une clause dâexclusion pour la participation aux tests psychomĂ©triques. La mise en Ă©vidence
dâune atteinte clinique nâĂ©tait pas lâobjectif des Ă©tudes rapportĂ©es dans ce chapitre.
b) SymptĂŽmes et troubles de lâhumeur rapportĂ©s
Afin dâidentifier des altĂ©rations de lâhumeur ou lâexistence de symptĂŽmes peu spĂ©cifiques, six Ă©tudes ont
utilisé le questionnaire du Profils of Mood States Inquiry (POMS). Parmi les catégories de symptÎmes et
de troubles de lâhumeur explorĂ©s (confusion, fatigue, dĂ©pression, irritabilitĂ©), ce sont la fatigue (
HĂ€nninen
1994 ; Sjögren 1996 ; Kilburn 1998 ; Guo 1999 ; RiihimÀki 2000
) et lâirritabilitĂ© (
HĂ€nninen 1994 ; Kilburn
1998; Guo 1999 ; RiihimÀki 2000)
qui sont plus souvent rapportées par les sujets exposés, parfois avec
une corrĂ©lation avec les biomarqueurs dâexposition.
c) Tests neuropsychologiques.
Les diffĂ©rentes fonctions testĂ©es nâont pas Ă©tĂ© Ă©valuĂ©es sĂ©parĂ©ment dans toutes les Ă©tudes et les outils
utilisĂ©s (tests psychomĂ©triques) ne sont pas identiques dâune Ă©tude Ă lâautre. Les scores obtenus sont
dans la limite de la normalitĂ© pour les tranches dâĂąge Ă©tudiĂ©es. On observe que les tests verbaux
semblent peu sensibles au statut exposé ou non-exposé, les atteintes les plus fréquemment rapportées
concernent la motricité (Hosovski 1990 ; Bast-Pettersen 1994 ; Sjögren 1996 ; Kilburn 1998),
lâorganisation visuo-spatiale (Hosovski 1990 ; Bast-Pettersen 1994 ; Kilburn 1998 ; Akila 1999 ; RiihimĂ€ki
2000) et la mémoire (Hosovski 1990 ; HÀnninen 1994 ; Akila 1999 ; Guo 1999), atteintes souvent corrélées
au niveau dâexposition Ă lâaluminium.
En dehors de ces Ă©tudes transversales, lâĂ©tude canadienne de Rifat (Rifat 1990) a Ă©valuĂ© en 1988-1989
lâĂ©tat cognitif de 261 mineurs ayant volontairement Ă©tĂ© exposĂ©s Ă lâaluminium pendant plusieurs annĂ©es
entre 1940 et 1959 par inhalation de poudre de Mc Intyre (Al 15 % + Al O
3
85 %) utilisée alors pour la
prévention de la silicose à 346 mineurs non exposés. Cette étude qui utilise trois tests cognitifs différents,
met en Ă©vidence un risque relatif
12
de 2,6 pour au moins un mauvais score et une relation dose effet
13
avec le nombre dâannĂ©es dâexposition (exposition cumulĂ©e estimĂ©e Ă 375 mg dâAl alvĂ©olaire par an).
d) Tests neurophysiologiques
Quatre Ă©tudes ont rapportĂ© les rĂ©sultats dâun examen Ă©lectro-encĂ©phalographique (EEG), et deux dâentre
elles ceux dâun examen quantifiĂ© (Hanninen 1994 ; Sjögren 1996 ; RiihimĂ€ki 2000 ; Iregren 2001). LâEEG
quantifiĂ© montrait dans les deux Ă©tudes rĂ©alisĂ©es par la mĂȘme Ă©quipe, chez des soudeurs (HĂ€nninen
1994 ; RiihimĂ€ki 2000), une augmentation de lâactivitĂ© lente (delta et thĂȘta) et une diminution de lâactivitĂ©
alpha dans la rĂ©gion frontale, corrĂ©lĂ©es Ă la concentration urinaire ou sĂ©rique dâaluminium. Les anomalies
EEG rencontrĂ©es nâapparaissent ni trĂšs importantes ni spĂ©cifiques et lâon ne sait pas si elles sont
rĂ©versibles Ă lâarrĂȘt de lâexposition. Toutefois, il faut rappeler que lâaugmentation de lâactivitĂ© lente,
maximale dans la rĂ©gion frontale est une anomalie constante dans lâencĂ©phalopathie des dialysĂ©s.
Les potentiels évoqués ont également été examinés dans quatre études (Hanninen 1994 ; Sjögren 1996 ;
RiihimÀki 2000 ; Letzel 2000) : les potentiels évoqués cognitifs P300 dans 4 cas et les potentiels évoqués
auditifs du tronc cĂ©rĂ©bral dans un cas (Sjögren 1996). Aucune association nâa Ă©tĂ© trouvĂ©e entre
lâexposition Ă lâaluminium et les potentiels Ă©voquĂ©s.
12
Le risque relatif correspond au rapport suivant : frĂ©quence de lâĂ©vĂ©nement de santĂ© chez les exposĂ©s/frĂ©quence de lâĂ©vĂ©nement de santĂ© chez les
non exposés. Il signifie ici que le pourcentage de sujets ayant eu au moins un mauvais score était 2,6 fois plus important dans le groupe des mineurs
exposés que dans le groupe des mineurs non exposés.
13
Relation dose-effet : relation entre le niveau dâexposition et la gravitĂ© de lâeffet observĂ© : plus la dose dâexposition est Ă©levĂ©e, plus lâeffet est intense.
Dans le cas dĂ©crit, plus le nombre dâannĂ©e dâexposition Ă©tait important plus le score Ă©tait mauvais.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
61
4.2.4.4. Maladie dâAlzheimer
Deux Ă©tudes cas-tĂ©moins ont comparĂ© des sujets ayant eu un diagnostic de maladie dâAlzheimer Ă des
tĂ©moins, aprĂšs avoir recherchĂ© les expositions professionnelles probables Ă lâaluminium dans le passĂ©
(Salib
et al.
1996 ; Graves
et al.
1998).
LâĂ©tude de Salib et Hillier (1996) a comparĂ© 198 cas de maladie dâAlzheimer (diagnostiquĂ©s selon les
critĂšres NINCDS-ADRDA) Ă 340 tĂ©moins, dont 164 Ă©taient atteints dâune autre dĂ©mence. Les expositions
professionnelles antérieures étaient identifiées par un entretien direct avec des proches des sujets selon
un questionnaire standardisĂ©. La liste des mĂ©tiers considĂ©rĂ©s comme ayant entraĂźnĂ© une exposition Ă
lâaluminium nâest pas prĂ©cisĂ©e. A lâissue des entretiens, 22 cas (11,2 %), 19 tĂ©moins (11,5 %) atteints
dâautres dĂ©mences et 20 autres tĂ©moins (11,3 %) ont Ă©tĂ© considĂ©rĂ©s comme ayant eu une exposition
professionnelle Ă lâaluminium. Les auteurs ne mettent pas en Ă©vidence de relation entre lâexposition
professionnelle Ă lâaluminium et la maladie dâAlzheimer, puisque lâodds ratio global est de 0,98 (IC 95 % :
0,53-1,75) aprĂšs ajustement sur lâĂąge Ă lâenquĂȘte, lâĂąge au dĂ©but de la maladie, le sexe, la durĂ©e de la
maladie, la durée de travail et une histoire familiale de démence. Cette étude est directement pertinente
Ă la question de lâassociation entre lâaluminium et la maladie dâAlzheimer, mais il est difficile de juger la
validitĂ© de lâĂ©valuation des expositions professionnelles. Lâexistence dâune usine produisant ou travaillant
lâaluminium (« aluminium factory ») est mentionnĂ©e, mais les contacts des auteurs pour identifier les
anciens travailleurs ont été infructueux.
Graves
et al.
(1998) ont interrogé les conjoints de 89 sujets ayant eu un diagnostic de maladie
dâAlzheimer (critĂšres du NINCDS/ADRDA ; 68 % des sujets Ă©ligibles) et 89 conjoints de tĂ©moins sains
appariĂ©s sur lâĂąge et le sexe. Lâhistoire professionnelle dĂ©taillĂ©e de chaque sujet a ensuite Ă©tĂ© Ă©valuĂ©e par
un spĂ©cialiste en hygiĂšne industrielle en vue dâidentifier une Ă©ventuelle exposition professionnelle Ă
lâaluminium, ainsi que sa durĂ©e et son intensitĂ©. Globalement, le risque de maladie dâAlzheimer associĂ©e
Ă lâexposition Ă lâaluminium est augmentĂ© non significativement (OR = 1,46 IC95 % : 0,62-3,42 aprĂšs
ajustement sur lâĂąge et le niveau dâĂ©ducation). Aucune relation nâa Ă©tĂ© trouvĂ©e avec lâintensitĂ© ou la durĂ©e
de lâexposition.
Par ailleurs, une étude française (Moulin, 2000) a analysé les causes de mortalité dans une cohorte de
2 133 travailleurs, employĂ©s au moins 1 an dans une usine de production dâaluminium, montrant un
excÚs non significatif de décÚs par psychose et maladies neuro-dégénératives (SMR = 2,39 ; IC : 0,88-
5,21). Cet excĂšs doit ĂȘtre contre-balancĂ© par un dĂ©ficit de dĂ©cĂšs par « maladies mentales » suggĂ©rant
des erreurs possibles dans lâidentification et le codage des causes de dĂ©cĂšs. Ce problĂšme gĂ©nĂ©ral de la
qualité des certificats de décÚs est particuliÚrement crucial dans le domaine des maladies mentales. Par
ailleurs, les décÚs par psychose et maladies neuro-dégénératives ne sont pas apparus dans les secteurs
de lâentreprise considĂ©rĂ©s comme exposĂ©s Ă lâaluminium.
Les études les plus informatives sont résumées dans le tableau 7.
4.2.4.5. Conclusion
Les Ă©tudes sur le risque neurotoxique des expositions professionnelles Ă lâaluminium portent en gĂ©nĂ©ral
sur des petits groupes de sujets (quelques dizaines) fortement exposĂ©s Ă lâaluminium, par voie
respiratoire. Toutes les études en milieu professionnel, sauf deux, rapportent des déficits dans les scores
des tests neuropsychologiques en relation avec lâexposition Ă lâaluminium. Cette exposition a Ă©tĂ©
quantifiĂ©e, le plus souvent au moyen de biomarqueurs de lâexposition Ă lâaluminium. Certaines Ă©tudes ont
mis en évidence une corrélation entre la fréquence des anomalies des tests ou leur intensité et les
teneurs urinaires et plasmatiques en aluminium. Ainsi, RiihimĂ€ki (2000) a proposĂ© Ă partir dâexamens
dĂ©taillĂ©s sur 90 soudeurs, un seuil dâeffet Ă des concentrations de 4-6
”
mol/l (108-162 ”g/L) dans les
urines et 0,25-0,35
”
mol/l (7-9 ”g/L) dans le sérum. Ce seuil a été déterminé aprÚs avoir défini avec des
critĂšres propres Ă lâĂ©tude lâatteinte neurologique Ă partir de six domaines : (i) lâexistence de symptĂŽmes
rapportés (en particulier des problÚmes de mémoire ou de fatigue), (ii) acuité visuelle, (iii) attention,
(iv) sphÚre verbale, (v) mémoire visuospatiale, (vi) EEG anormal. Un score individuel est établi par le
nombre de domaines touchés. Ce score est ensuite mis en relation avec une évaluation de la charge
corporelle en aluminium. Cette charge a été estimée pour chaque sujet par la somme des concentrations
sériques et urinaires, somme qui permet, selon les auteurs, de tenir compte des variations individuelles
dâexcrĂ©tion rĂ©nale ou de liaison aux protĂ©ines sĂ©riques. Si les auteurs sont bien conscients du cĂŽtĂ©
exploratoire de leur proposition, elle sâappuie nĂ©anmoins sur des examens trĂšs dĂ©taillĂ©s explorant un
large Ă©ventail dâatteintes (6 symptĂŽmes, 18 tests neuropsychologiques, EEG, P-300) auprĂšs de 90 sujets.
Lâobservation de relations dose-effet avec les biomarqueurs dâexposition Ă lâaluminium nâexclut pas que
des expositions Ă dâautres substances neurotoxiques (i.e. manganĂšse) au cours de lâemploi actuel ou au
cours dâemplois prĂ©cĂ©dents contribuent aux effets observĂ©s. Cependant les Ă©tudes qui concluent Ă des
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
62
dĂ©ficits plus importants chez les professionnels exposĂ©s Ă lâaluminium ont parfois analysĂ© les scores des
tests neuropsychologiques de sujets exposĂ©s et de tĂ©moins Ă niveau Ă©quivalent dâexposition Ă dâautres
neurotoxiques retrouvĂ©s dans lâenvironnement du poste de travail (Sjögren, 1990, 1996 ; Bast-Pettersen,
1994 ). En outre, les dĂ©ficits observĂ©s en relation avec lâexposition Ă lâaluminium lâont Ă©tĂ© dans diffĂ©rentes
circonstances professionnelles dâexposition (soudage, fonderie, fabrication de poudre,âŠ) dans
lesquelles les co-expositions diffĂšrent. De plus, les groupes dâĂ©tude sont souvent jeunes (autour de
40 ans en moyenne) et la probabilitĂ© dâune exposition antĂ©rieure Ă dâautres neurotoxiques susceptible de
confondre les relations trouvées est faible.
La faible taille des groupes étudiés et le manque de standardisation entre études ne permet pas de définir
des atteintes spĂ©cifiques et la rĂ©versibilitĂ© des troubles observĂ©s nâa pas Ă©tĂ© Ă©tudiĂ©e. Par ailleurs, dans
lâinterprĂ©tation globale de ces Ă©tudes et en toute rigueur, il convient dâenvisager la possibilitĂ© que les
résultats portés à notre connaissance soient plus souvent les résultats « positifs » (biais de publication)
et que plusieurs autres Ă©tudes similaires, portant sur de petits groupes de sujets mais nâayant pas mis
en Ă©vidence dâassociation, ne soient pas connues.
Cependant, les études publiées, dont certaines récemment, ont été jugées dans le cadre de cette
expertise fournir un niveau de preuve suffisant pour considĂ©rer que des expositions chroniques Ă
lâaluminium par voie respiratoire sont susceptibles dâengendrer des perturbations des fonctions
neurologiques centrales avec une relation de type dose-effet. Il conviendrait néanmoins que des études
soient rĂ©alisĂ©es pour Ă©tudier la rĂ©versibilitĂ© des troubles Ă lâarrĂȘt de lâexposition.
Certains auteurs ont proposé des relations dose-effet sur la base de leurs observations, les doses étant
alors exprimĂ©es en terme de concentrations urinaires et plasmatiques ou encore en annĂ©es dâexposition.
Il serait souhaitable de poursuivre lâanalyse de lâensemble des Ă©tudes, sous forme dâanalyse conjointe
14
,
afin de valider ces propositions sur des données plus puissantes et dégager alors une valeur
toxicologique de rĂ©fĂ©rence sur laquelle sâappuyer pour Ă©tablir des recommandations de prĂ©vention en
milieu professionnel. Il convient de remarquer Ă ce propos que la valeur haute du seuil dans les urines,
proposĂ©e par lâĂ©quipe finlandaise de Rihimaki (RiihimĂ€ki 2000), correspond Ă celle retenue actuellement
dans ce pays par les hygiĂ©nistes comme valeur limite recommandĂ©e (160 ”g/L). LâAllemagne
recommande quant à elle une valeur de 200 ”g/L (BAT). Ces valeurs, qui restent non réglementaires,
servent de référence aux médecins du travail en France.
Concernant la recherche dâun Ă©ventuel rĂŽle de lâaluminium dans la maladie dâAlzheimer, les Ă©tudes qui
se sont intĂ©ressĂ©es Ă lâexposition professionnelle ont une portĂ©e assez limitĂ©e :
- LâĂ©tude de mortalitĂ© de Moulin
et al.
(2000) dans lâindustrie de lâaluminium en France montrant un excĂšs
non significatif de décÚs par psychose et maladies neuro-dégénératives est difficilement interprétable
compte-tenu de la mauvaise qualité des certificats de décÚs, en particulier pour ces diagnostics.
- Les deux Ă©tudes cas-tĂ©moins sur des patients atteints de maladie dâAlzheimer ne permettent pas de
conclure Ă lâexistence dâun excĂšs de risque de maladie dâAlzheimer liĂ© aux antĂ©cĂ©dents professionnels
explorés (Salib
et al.
1996 ; Graves
et al.
1998).
14
Dans ce type dâanalyse, les auteurs des Ă©tudes sont invitĂ©s Ă mettre ensemble leurs donnĂ©es dâorigine en vue dâune analyse conjointe et discussion
consensuelle.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
63
Tableau 7.
Etudes des effets neurologiques lors dâune exposition professionnelle Ă lâAluminium
Auteurs
(année)
Sjögr
en
et al.
(1990)
Pays
SuĂšde
T
ype dâĂ©tude
Transversale
Population
65 soudeurs Alu
Age moyen
â
47,5 ans
217 soudeurs rails
Exposition
(niveaux)
Nombr
e cumulé
dâheur
es de soudage
Excrétion urinair
e Alu
non quantifiée :
([Al]
u
de lâor
d
re
de
248 ”g/L cité par
HĂ€nninen)
Durée exposition :
200 Ă 60 000 heur
es
Etat de santé
Auto questionnair
e
SymptĂŽmes
neur
opsychiques :
3 symptĂŽmes au moins
RĂ©sultats
Chez soudeurs exposés à Al :
- Perte de concentration (RR : 2,3 ; 1,2-4,8)
- DĂ©pr
ession (RR : 2,8 ; 1,2-6,5)
- RR : 2,8 [1,1 â 7,2] pour
â„
20000heur
es de
soudage sur Al (
â„
13 ans), aprĂšs ajustement
sur : Ăąge, exposition au chr
ome, nickel,
plomb, manganĂšse.
NB
: des r
elations sont Ă©galement r
etr
ouvées
avec lâexposition au plomb et au manganĂšse.
HĂ€nninen
et al.
(1994)
Finlande
Transversale
17 soudeurs Alu
Age moyen
â
36,6 ans
[Al]
u
= 24-165 ”g/L
m =76 ”g/L ;
médiane = 65 ”g/L
[Al]
s
= 1-17 ”g/L
m = 6 ”g/L ;
médiane = 5 ”g/L
Durée moyenne
exposition Al : 4ans
Tests
neur
opsychologiques
Questionnair
e
symptĂŽmes et humeurs
EEG quantifié
Potentiels évoqués
cognitifs (P 300)
Corr (MĂ©moir
e
et appr
entissage,
[Al]
u
) = de -0.46 Ă -0,57
Corr (V
ariance temps de réaction,
[Al]
s
) = 0,66
Corr (symptĂŽmes, [Al]s) : -0,35. Ă â0,76
- Corrélation entr
e activités EEG
ÎŽ
et
Ξ
dans
la région fr
ontale et [Al]s
- Corrélation entr
e activité EEG
α
en fr
ontal
et [Al]
s
- Pas dâanomalie des potentiels Ă©voquĂ©s
I - Etudes chez les soudeurs
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
64
Auteurs
(année)
Sjögr
en
et al.
(1996)
Pays
SuĂšde
T
ype dâĂ©tude
Transversale
Population
38 Soudeurs Alu
(> 5 ans exposition)
Age moyen = 39,0 ans
39 soudeurs rail
Exposition
(niveaux)
PoussiĂšr
es (1970)
10 mg/m
3
(Alu : 40 %
poussiĂšr
es)
[Al]
u
:
médiane = 24 ”g/g
créat vs 4,7 ”g/g créat
(témoins)
[Al]
s
:
médiane = 3 ”g/L vs 1
”g/L (témoins)
Durée exposition Al :
MĂ©diane : 7065 heur
es
Etat de santé
5 questionnair
es
10 tests psychologiques
3 examens
neur
ophysiologiques :
EEG, potentiels évoqués
auditifs du tr
onc cérébral
(PEA), potentiels
évoqués cognitifs (P 300)
RĂ©sultats
Plus de plaintes concer
nant la sphĂšr
e
neur
ologique (en particulier fatigue), chez
sujets exposés à Al (p < 0,05).
Relation dose-ef
fet vs [Al]u.
Diminution significative de la motricité dans
4 tests, corrélée à [Al]u dans 2.
ns
Ajustement sur ùge, plombémie,
consommation dâalcool.
Akila
et al.
(1999)
Finlande
Transversale
Soudeurs alu (MIG)
TĂ©moins : soudeurs
sur acier doux
Age moyen
â
36,8
Ă 41,3 ans
28 non exposés
27 faiblement exposés
24 fortement exposés
[Al]
u
m = 12 ”g/L (< 27 ”g/L)
m = 61 ”g/L (27-108
”g/L)
m = 269 ”g/L
(> 110 ”g/L)
Pas dâinformation sur
la durĂ©e dâexposition
et les nuisances
associées
Tests
neur
opsychologiques :
. motricité
. attention
. capacités verbales
. or
ganisation
visuospatiale
. mémoir
e-appr
entissage
ns
*(dual task) p < 0,05
ns
* (block design)
* (3/5 tests)
ajustement sur Ăąge et Ă©ducation
NB
: cf HĂ€nninen 1994
Cf RiihimÀki 2000
I Etudes chez les soudeurs
(suite)
Tableau 7
(suite)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
65
RiihimÀki
(2000)
Finlande
Transversale
65 soudeurs
Aluminium
25 témoins (soudeurs
acier doux)
Faiblement exposés
Fortement exposés
Ages, niveaux
dâĂ©ducation et
consommations
dâalcool semblables
chez exposés et
témoins
Age moyen
â
36 et
42 ans
[Al]
u
Médiane 13,5 ”g/L (3-32)
Médiane 54 ”g/L (8-154)
Médiane 238 ”g/L
(86-745)
[Al]s : médiane
(Ă©tendue)
Témoins : 2 ”g/L (1-3)
Exp faible : 4 ”g/L (2-6)
Exp forte : 13,5 ”g/L
(7-27)
Médiane durée
exposition Ă Al :
- 56 mois dans gr
oupe
faible
-
165 mois dans gr
oupe
fort
Questionnair
e
symptĂŽmes et humeur
Tests
neur
opsychologiques
EEG quantifié
Potentiels évoqués
cognitifs (P 300)
Fatigue, dépr
ession, tr
oubles de mémoir
e et
de concentration, plus fréquents exposés et
augmentent avec exposition.
Tr
oubles de lâattention.
Altérations de la mémoir
e visuelle.
Anomalies chez les soudeurs Alu.
Pr
oposition dâune r
elation dose ef
fet entr
e le
nombr
e de tests perturbés (exploration de
6 air
es critiques) et la char
ge en aluminium
estimée à partir des concentrations urinair
es
et sériques : pr
oposition dâun seuil dâef
fet
pour [Al]
u
: 108-162 ”g/L et [Al]s : 7-9 ”g/L.
Bast-Pettersen
et al.
(2000)
NorvĂšge
Transversale
- 20 soudeurs sur Al
(Ăąge moyen = 33 ans)
- 20 témoins (ùge
moyen = 34 ans)
- Exposition moyenne
= 8,1 ans (2-21)
- [Al]
u
médiane = 42 ”g/L
(19-130)
- [Al]
air
= 1,18 mg/m
3
(0,57-3,77) (Ă lâintĂ©rieur
pr
otections)
Questionnair
e
Tests psychométriques
(mesur
es temps de
réaction)
Mesur
e tr
emblement
- Plus de plaintes chez les soudeurs
(p < 0,05) concer
nant sphĂšr
e neur
ologique.
- Pas dâallongement des temps de rĂ©action
chez soudeurs, mais
â
corrélée à [Al]
air
.
- Pas de tr
emblement plus fréquent chez
exposés ; mais
â
tr
emblement avec durée
exposition (aprĂšs ajustement sur Ăąge).
ns : non significatif ; [Al]u et [Al]s : r
espectivement concentrations dâaluminium urinair
e et sérique ; créat : créatinine ; v
s : versus ;
â
: augmentation
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
66
Auteurs
(année)
Hosovski
et al.
(1990)
Pays
Y
ougoslavie
T
ype dâĂ©tude
Transversale
Population
87 ouvriers pr
oduction
Alu (fonderie)
Age moyen
â
40,7 ans
60 ouvriers non
exposés
Appariés sur ùge,
ancienneté et statut
social
Exposition
(niveaux)
De 4,6 Ă 11,5 mg/m
3
dans lâair
[Al]
u
moyenne : 45,4 ”g/L
vs.
7,3 ”g/l (témoins)
Etat de santé
Temps de réaction
Tests de W
echsler
Test de Bender
(coor
dination
oculomotrice)
RĂ©sultats
Pas dâaltĂ©ration des temps de rĂ©action
simple ; allongement du temps de réaction
complexe (p < 0,001).
Pas de dif
fér
ence de QI.
Tr
ouble de la coor
dination oculomotrice.
DĂ©ficit dâattention de mĂ©moir
e,
de coor
dination visuospatiale,
de stabilité émotionnelle.
Bast-Pettersen
et al.
(1994)
NorvĂšge
Transversale
38 ouvriers dâune
fonderie dâAluminium
(pr
océdé Söderber
g) :
- 14 ouvriers salle
dâĂ©lectr
olyse (>10 a)
- 8 fonderie
- 16 témoins
Age moyen
â
63,1 ans
PoussiĂšr
es totales :
3 Ă 9,5 mg/m
3
dont
20 % Al
[Al]
u
: moyennes
12,6 ”g/L
9,9 ”g/L
7,8 ”g/L
Co-exposition aux
fluorur
es, brais,
chaleur
, champs
Ă©lectr
omagnétiques
Questionnair
e
symptĂŽmes
Te
sts neur
opsychologiques
Motricité : mesur
e
tr
emblement
Temps de réaction
Vi
tesse/ef
ficacité
MĂ©moir
e/appr
entissage
Intelligence dont
or
ganisation visuospatiale
Plus de plaintes concer
nant la sphĂšr
e
neur
ologique, dans le gr
oupe Ă©lectr
olyse
(OR = 6,0 [0,6 â 62]) et dans le gr
oupe
fonderie (OR = 15,0 [1,3 â 174,4]).
Plus fréquent dans le gr
oupe Ă©lectr
olyse
(p = 0,03)
ns
ns
ns
ns
OR = 4,0 [0,8 â 21]
Dick
et al.
(1997)
Sim
et al.
(1997)
USA
Transversale
- 63 travailleurs dâune
fonderie dâAl
(ùge = 54 ±
6,2 ans)
- 37 témoins
(ùge = 53,9 ±
7,4 a)
- Atelier dâaf
finage
Ă©lectr
olytique
- Exposition > 10 ans
chez tous les sujets
- [PoussiĂšr
es]air exposés
= 12,5 mg/m
3
- [PoussiĂšr
es]air témoins
= 4,5-10,5 mg/m
3
[Al]
air
= 0,24-0,61 mg/m
3
(exposés) ; 0,03-0,09
mg/m
3
(non exposés)
Co-exposition au CO,
CO
2
, SO
2
, H2S, HF
,
HAP (brais)
Auto-questionnair
e
Examen clinique
Tests psychométriques
(mesur
es du
tr
emblement, du temps
de réaction simple et de
la mémoir
e verbale
(W
AIS))
Pas de dif
fér
ence entr
e les deux gr
oupes, en
ce qui concer
ne lâexistence de tr
emblement,
les temps de réaction et la mémoir
e verbale.
Mais risque significativement plus élevé de
tr
oubles de la coor
dination et dâidĂ©es
dépr
essives chez les exposés.
II - Etudes dans les fonderies dâaluminium
Tableau 7
(suite)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
67
Guo
et al.
(1999)
Chine
Transversale
- 103 ouvriers dâune
usine de pr
oduction
dâAl (Ăąge moyen =
37,6 ans)
- 64 témoins (ùge
moyen = 39,8 ans)
- Pas de dif
fér
ence du
niveau dâĂ©ducation et
de la consommation
dâalcool
- Stratification en
gr
oupes de 25-34,
35-44 et 45-60 ans
- [Al]
air
= 5,3 mg/m
3
(0,67-10,76)
- [F
- ]
air
= 0,59 ±
0,24 mg/m
3
[Al]
u
: moyenne
- exposés : 30 ”g/L
(7,9-105,3)
- non exposés :
15 ”g/L
(4,7-26,7)
Questionnair
e
Tests psychométriques
- T
ension, dépr
ession, colĂšr
e, fatigue plus
fréquentes chez exposés dans la classe
45-60 ans.
- Digit symbol : scor
e inférieur
, en cas
dâexposition, chez les 35-44 ans.
-
Scor
e
inférieur
, en cas dâexposition, pour le
Pursuit aim test chez les 35-44 et les 45-60
ans.
- T
roubles mnésiques (digit span) en cas
dâexposition, chez 25-34 ans.
Moulin
et al.
(2000)
France
Cohorte
historique
- Usine pr
oduction
dâAl pr
océdé
Söderber
g
- 2 133 hommes
employés au moins
1 an (1950 et 1994)
Aluminium
Brais (HAP)
Fluorur
es
Amiante
- Mortalité entr
e 1968
et 1994
- SMR (référ
ence =
mortalité régionale)
- 335 décÚs ; SMR = 0,81.
- 19 cancers br
oncho-pulmonair
es
(SMR = 0,63).
- 7 cancers des voies urinair
es
(SMR = 1,77 ; IC : 0,71-3,64).
- 6 décÚs par psychose et maladies neur
o-
dégénératives (SMR = 2,39 ; IC 95 % :
0,88-5,21).
Ir
egr
en
et al.
(2001)
SuĂšde
Transversale
- 119 fondeurs
dâaluminium (Ăąge
médian = 46,1 ans).
- 39 témoins (ceux de
lâĂ©tude de Sjögr
en
et al
1996)
- Durée expo Al =
15 ans
- [Al]
s
: 1 ”g/L
- [Al]
u
: 4,2 ”g/g créat
- [Al]
s
: 1 ”g/L
- [Al]
u
: 4,7”g/g créat
NB : les valeurs
indiquées sont des
médianes
- Questionnair
es
- T
ests psychométriques
- EEG
- Pas dâef
fet détectable chez les fondeurs.
- La biométr
ologie indique une faible
exposition.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
68
Auteurs
(année)
Rifat
et al.
(1990)
Pays
Canada
T
ype dâĂ©tude
Cohorte
historique
Population
261 mineurs exposés
346 mineurs non
exposés
DĂ©but expo :
entr
e 1940 et 1959
Durée expo :
6 mois Ă 36 ans
Fin suivi : 1988
(Ăąge moyen
â
68 ans)
Exposition
(niveaux)
- Inhalation volontair
e
depoudr
e de Mc Intyr
e
pour la prévention de
la silicose (Al 15 % +
Al O
3
85 %)
- 20 000 Ă 34 000 ppm
pdt 10 minutes chaque
jour
- Exposition cumulée
estimĂ©e Ă 375 mg dâAl
alvéolair
e par an
Etat de santé
Pathologie neur
ologique
Tr
ois tests cognitifs
MMSE
CPM
SDMT
RĂ©sultats
- Pas de lien avec lâexposition.
- RR : 2,6 (p < 0,05) pour au moins un
mauvais scor
e.
- Relation dose-ef
fet avec le nombr
e
dâannĂ©es dâexposition ajustement sur :
Ăąge Ă lâexamen, Ăąge Ă lâembauche, nombr
e
dâannĂ©es de travail, scolaritĂ©, origine
géographique, trauma, hypertension.
Kilbur
n
et al.
(1998)
USA
(Alabama)
Transversale
41 ouvriers du
recyclage du Al (28 %
des Ă©ligibles) ; Ăąge
moyen : 45,4 ans
TĂ©moins :
- 32 (locaux) : amis,
par
ents ; Ăąge moyen :
31,6 ans
+
- 66 (régionaux) :
témoins historiques ;
Ăąge moyen : 41,2 ans
Durée et intensité de
lâexposition Ă Al non
précisées
Co-exposition pr
obable
Ă : manganĂšse, fluor
,
chlor
e, cuivr
e, fer
,
oxydes de carboneâŠ
- Questionnair
e
- T
emps de réaction
- Mesur
e de lâĂ©quilibr
e
- RĂ©flexes oculair
es
- V
ision des couleurs
-T
ests dâintelligence non
verbale
- T
est de motricité
- Pr
ofils dâhumeurs
Chez exposés :
- allongement des temps de réaction simple
et complexe ;
- tr
oubles de lâĂ©quilibr
e ;
- tr
oubles de la vision des couleurs ;
- tr
oubles de lâhumeur
.
Prise en compte de :
Ăąge, niveau dâĂ©ducation.
III - Autr
es secteurs dâactivitĂ©
Tableau 7
(suite)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
69
Letzel
(2000)
Allemagne
Longitudinale
32 ouvriers de la
pr
oduction de poudr
e
dâAl ; Ăąge moyen =
41,5 ans au
1
er
examen ; durée
exposition médiane :
12,6 ans au
1
er
examen
21 suivis pendant 5 ans
durĂ©e dâexposition
médiane : 16 ans au
2
Ăšme
examen
30 ouvriers non
exposés appariés sur :
Ăąge, qualification,
Ă©ducation
[Al]
u
médiane : 109,9 ”g/L
[Al]
s
médiane : 8,7 ”g/L
[Al]
u
médiane :
98,8 ”g/L
[Al]
s
médiane : 8,5 ”g/L
[Al]
u
médiane : 7,6 ”g/L
[Al]
s
médiane : 4,3 ”g/L
Niveaux diminués lors
du second examen
Exposés :
[Al]
u
médiane : 24,1 ”g/L
[Al]
s
médiane : 6,7 ”g/L
Non_exposés :
[Al]
u
médiane : 6,5 ”g/L
[Al]
s
médiane : 4,3 ”g/L
2 fois Ă 5 ans dâintervalle
- examen médical
- tests psychométriques
(spécialisés solvants)
- potentiels évoqués
cognitifs (P 300)
ns
ns
ns
Ir
egr
en
et al.
(2001)
SuĂšde
Transversale
- 16 ouvriers de
pr
oduction de poudr
e
dâaluminium
(ùge médian = 34,7 ans)
- 39 témoins (ceux de
lâĂ©tude de Sjögr
en
et al.
1996)
- Durée expo Al = 8 ans
- [Al]
sang
: 9 ”g/L
- [Al]
urines
: 59 ”g/g créat
- [Al]
s
: 1 ”g/L
- [Al]
u
: 4,7”g/g créat
NB : les valeurs
indiquées sont des
médianes
- Questionnair
es
- T
ests psychométriques
- EEG
- Pas dâef
fet détectable chez les ouvriers
de pr
oduction de poudr
e dâaluminium.
- La biométr
ologie indique une exposition
modérée et de brÚve durée.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
70
4.2.5. Effets neurologiques en population générale
MalgrĂ© la faible absorption de lâaluminium par voie digestive et lâefficacitĂ© attendue des barriĂšres
physiologiques en conditions normales, le rĂŽle potentiel de lâaluminium dans la survenue de maladies
dégénératives du systÚme nerveux central en population générale a été évoqué dÚs les années 70 et 80
avec lâobservation dâaluminosilicates dans des amas neurofibrillaires et les noyaux de plaques sĂ©niles
chez des sujets atteints de la maladie dâAlzheimer (Crapper 1976). Des Ă©tudes plus rĂ©centes semblent
confirmer la prĂ©sence dâaluminium dans des plaques neurales et par consĂ©quent, un possible rĂŽle
Ă©tiologique de lâaluminium dans la maladie dâAlzheimer.
A partir des annĂ©es 80, les premiĂšres Ă©tudes Ă©cologiques sâintĂ©ressent Ă lâaluminium comme facteur de
risque des maladies neurologiques dégénératives : sclérose latérale amyotrophique, maladie de
Parkinson et surtout la maladie dâAlzheimer. LâĂ©tude norvĂ©gienne de Flaten (Flaten 1990), qui montre une
corrĂ©lation positive entre dĂ©mence et taux dâaluminium dans lâeau de distribution, lance le dĂ©bat sur le
rĂŽle de lâaluminium environnemental dans la survenue des dĂ©mences.
La plupart des Ă©tudes qui suivront, testeront essentiellement le lien entre aluminium et maladie
dâAlzheimer Ă travers lâexposition hydrique, en nĂ©gligeant les autres sources dâexposition, alors mĂȘme
quâil est notoire que lâeau reprĂ©sente moins dâun dixiĂšme de lâapport journalier alimentaire en aluminium.
Cet apport est quantitativement nĂ©gligeable lorsquâil existe par ailleurs une consommation rĂ©guliĂšre de
pansements gastriques ou dâantiacides contenant de lâaluminium. Cet apparent paradoxe semble
essentiellement expliqué par des critÚres de faisabilité des études et par la plus grande facilité
dâobtention des donnĂ©es de concentration dâaluminium dans lâeau que dans lâaliment.
Les Ă©tudes sâintĂ©ressant, en population gĂ©nĂ©rale, Ă dâautres vecteurs dâexposition que lâeau sont soit des
Ă©tudes de mortalitĂ©, dont la portĂ©e est fortement limitĂ©e par la mauvaise qualitĂ© de lâindicateur dâeffet
(démence signalée par le certificat de décÚs), soit des études cas-témoins explorant de multiples
facteurs de risque potentiels de la maladie dâAlzheimer et qui nâont pas Ă©tĂ© conçues pour analyser
particuliĂšrement lâexposition Ă lâaluminium, celle-ci restant mal apprĂ©hendĂ©e (alimentation, produits de
santé, cosmétiques).
Quel que soit le type dâexposition envisagĂ©e, les Ă©tudes qui observent une relation statistique entre
apport dâaluminium (concentration ou dose externe) et maladie dâAlzheimer, se heurtent toujours au
problÚme de la validité de cette relation et de sa signification en terme physiopathologique. Les études
réalisées en comparant les teneurs en aluminium dans différents liquides biologiques et tissus de
lâorganisme de sujets atteints de dĂ©mence et de sujets sains ont tentĂ© dâavancer sur la «plausibilité» dâun
lien entre aluminium total et démence. Les études les plus récentes ainsi que les études importantes
rĂ©alisĂ©es en recherche clinique avant la publication de lâIPCS ont Ă©tĂ© analysĂ©es par le groupe de travail.
Les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques qui ont explorĂ© lâexposition Ă lâaluminium dans lâeau de consommation,
dans lâalimentation, dans les produits de santĂ© et les cosmĂ©tiques ainsi quâĂ partir dâindicateurs
biologiques sont présentées ci-dessous.
4.2.5.1. Effets neurologiques et aluminium dans lâeau de consommation
4.2.5.1.1. Exposition aiguë et troubles cognitifs
En juillet 1988, 20 tonnes de sulfate dâaluminium ont Ă©tĂ© accidentellement dĂ©versĂ©es dans un rĂ©seau
dâeau desservant une population de 20 000 personnes rĂ©sidant en Cornouailles (Camelford). Lâeau est
alors fortement contaminĂ©e par lâaluminium (plus de 650 mg/L, alors que la rĂ©glementation prĂ©voit une
limite de 0,2 mg/L), le pH est trĂšs bas et des fortes concentrations en cuivre (plus de 22,5 mg/L) et en
plomb (plus de 0,46 mg/L) sont Ă©galement notĂ©es. Dans les suites de lâaccident, des plaintes ont Ă©mergĂ©
parmi les personnes intoxiquĂ©es Ă type dâĂ©ruption cutanĂ©e, de troubles gastro-intestinaux, de douleurs
musculaires ainsi que de troubles de la concentration et de la mémoire. Plusieurs publications ont porté
sur cet Ă©pisode de contamination accidentelle par de fortes doses dâaluminium dans un rĂ©seau
dâapprovisionnement en eau (Golding 1991, McMillan 1993, Altmann 1999). Il sâagit cependant plus de
descriptions de cas que dâune analyse Ă©pidĂ©miologique. Le dĂ©veloppement des capacitĂ©s intellectuelles
dâun groupe dâenfants scolarisĂ©s dans cette zone a Ă©tĂ© Ă©tudiĂ© dans lâannĂ©e suivant lâaccident, aucun effet
liĂ© Ă lâexposition nâa Ă©tĂ© dĂ©montrĂ© (McMillan 1993). Lâanalyse de donnĂ©es neuropsychologiques dâune
dizaine de sujets adultes (processus informatifs et mĂ©moire) sâĂ©tant plaints dâeffets aigus aprĂšs la
contamination ne peut apporter dâĂ©lĂ©ments objectifs en lâabsence de groupe contrĂŽle (McMillan 1993),
tout comme lâĂ©tude mise en place trois ans aprĂšs lâaccident sur un groupe de 55 sujets sĂ©lectionnĂ©s Ă
partir de leurs plaintes persistantes pour des troubles de la mémoire et de la concentration (Altmann
1999). Cependant, face Ă lâobservation chez 42 de ces 55 sujets ĂągĂ©s de 15 Ă 70 ans de performances
plus faibles quâattendues aux tests psychomoteurs (notamment symbol digit test) et dâune corrĂ©lation
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
71
entre les rĂ©sultats du symbol digit test et des potentiels Ă©voquĂ©s visuels, les auteurs concluent Ă
lâexistence de perturbations objectives des fonctions cĂ©rĂ©brales des sujets trois ans aprĂšs lâaccident.
Ces perturbations ne préjugeant pas du devenir des fonctions cérébrales à plus long terme.
Au total, aucun effet neurologique majeur nâa Ă©tĂ© dĂ©crit aprĂšs cet accident. En lâabsence dâun suivi
systĂ©matique au sein de cette population ayant eu une exposition aiguĂ«, peu dâĂ©lĂ©ments viennent
corroborer lâhypothĂšse dâun effet de lâaluminium sur le fonctionnement neurologique ou cognitif de ces
sujets.
4.2.5.1.2. Maladies neurodégénératives
4.2.5.1.2.1. Sclérose latérale amyotrophique et maladie de Parkinson
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie de Parkinson (MP) sont deux maladies
neurodégénératives sévÚres caractérisées par la perte de la fonction neuronale et par la présence de
dégénérescences neurofibrillaires dans le cerveau (Garruto 1985). Des publications datant du début des
annĂ©es 1980 ont suggĂ©rĂ© un rĂŽle de lâaluminium dans la survenue de ces maladies frĂ©quemment
retrouvĂ©es chez les populations de Chamorros de Guam (Perl 1982, Garruto 1984). En effet, le sol et lâeau
potable de Guam étaient décrites comme pauvres en calcium et magnésium, et riches en aluminium, fer
et silicium et certaines observations anatomo-pathologiques avaient révélé la présence de dépÎts
intraneuronaux de calcium et dâaluminium dans le cerveau de patients atteints de SLA. Garruto a ainsi,
au cours de plusieurs publications, avancĂ© lâhypothĂšse que des dĂ©ficiences nutritionnelles chroniques en
calcium et en magnĂ©sium pourraient entraĂźner une augmentation de lâabsorption dâaluminium, causant
ainsi un dĂ©pĂŽt dans les neurones. Ces dĂ©pĂŽts dâaluminium pourraient Ă la longue entraĂźner des
dégénérescences neuro-fibrillaires en interférant avec la structure des neurones. Dans sa publication de
1985, Garruto décrit la nette diminution de la fréquence de ces maladies dégénératives dans la
population de Guam aprĂšs un changement des habitudes alimentaires et de lâapprovisionnement local
en eau potable ce qui pourrait corroborer la théorie évoquée précédemment. Cependant, deux éléments
ont Ă©tĂ© avancĂ©s mettant en doute le rĂŽle de lâaluminium dans la prĂ©valence des maladies dĂ©gĂ©nĂ©ratives
observées dans la population de Guam :
- lâimplication probable de la consommation de graines du faux sagoutier : ces graines qui font partie de
lâalimentation de la population de Guam contiennent lâacide aminĂ© bĂȘta-n-methylamino-L-alanine,
acide aminé toxique connu pour avoir causé une maladie dégénérative ressemblant à la SLA aprÚs
avoir été ingéré à répétition par deux macaques de Buffon (ATSDR, 1999) ;
- les personnes non originaires de Guam qui y avaient habité pendant de longues périodes, ne
prĂ©senteraient pas dâincidence accrue de maladie neuro-dĂ©gĂ©nĂ©rative, ce qui suggĂšre une origine
gĂ©nĂ©tique plus quâenvironnementale.
4.2.5.1.2.2. Maladie dâAlzheimer
Une quinzaine dâĂ©tudes Ă©pidĂ©miologiques, rĂ©alisĂ©es sur des populations de NorvĂšge, de lâOntario, du
QuĂ©bec, de lâAngleterre, de la Suisse et du sud de la France ont analysĂ©, avec des mĂ©thodes diffĂ©rentes
(Ă©tudes Ă©cologiques, cas-tĂ©moins, transversales de type exposĂ©s non exposĂ©s, cohorte), lâexistence
dâune association entre les teneurs en aluminium de lâeau distribuĂ©e et la maladie dâAlzheimer. Les
principales Ă©tudes sont prĂ©sentĂ©es dans le tableau 8. Quelques Ă©tudes anciennes ou jugĂ©es dâintĂ©rĂȘt
limité par le groupe de travail ne figurent pas dans ce tableau.
Description des Ă©tudes
1. Etudes Ă©cologiques
: elles proposent lâanalyse de donnĂ©es recueillies au niveau de la population sans
traitement de données individuelles. Ces études qui sont les plus anciennes ont orienté les recherches
actuelles.
La premiĂšre analyse de Flaten (Flaten 1990) a Ă©tĂ© publiĂ©e dans le cadre dâune Ă©tude Ă©cologique
beaucoup plus large (Flaten 1991) examinant des indicateurs de mortalité pour de multiples
pathologies (maladie dâAlzheimer, maladie de Parkinson, sclĂ©rose latĂ©rale amyotrophique, mais aussi
cancers) et de nombreux Ă©lĂ©ments contenus dans lâeau. Lâanalyse portait sur 384 bassins de
distribution dâeau couvrant ainsi 71 % de la population norvĂ©gienne (349 Ă©taient des eaux de surface
et 35 des eaux souterraines). Trois groupes de teneur en aluminium ont Ă©tĂ© fixĂ©s pour lâanalyse avec
beaucoup dâhypothĂšses pour le calcul des taux moyens. Dans cette Ă©tude, qui utilise un mauvais
indicateur du diagnostic de démence (cause principale ou associée de décÚs), une corrélation positive
entre dĂ©mence et taux dâaluminium dans lâeau est dĂ©crite chez les femmes (coefficients de corrĂ©lation
des rangs de Spearman entre 0,43 et 0,59 selon la pĂ©riode dâĂ©tude, tous significatifs). Chez les
hommes, les coefficients varient entre 0,27 et 0,35 et ne sont pas significatifs. Ce résultat, malgré des
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
72
donnĂ©es sur la maladie et lâexposition de qualitĂ© mĂ©diocre a Ă©tĂ© souvent repris, depuis, comme une
référence importante.
La deuxiÚme étude écologique qui a marqué cette littérature est anglaise et a été publiée en 1989 par
Martyn (Martyn
et al.
1989). Elle porte sur des cas de dĂ©mence et de maladie dâAlzheimer relativement
jeunes (entre 40 et 69 ans). Ces cas ont été repérés à partir de dossiers de sujets ayant eu des
examens cérébraux par CT scanner. Ils ont été classés selon la probabilité de diagnostic de démence.
Les taux dâaluminium dans lâeau sur 10 ans de 88 districts sont pris en compte et 5 groupes sont
définis (<10
”
g/L pris comme référence ; 10-40 ; 50-70 ; 80-110 ; > 110
”
g/L). Le risque de maladie
dâAlzheimer probable est augmentĂ© sans effet dose dans les 4 groupes ; le risque relatif est Ă©gal Ă 1,5
(IC95 % [1,0-2,2]) pour le groupe 10-40
”
g/L, RR=1,4 [1,0- 1,9] dans le groupe 50-70
”
g/L, 1,3 [0,9-2,0]
pour le groupe 80-110 et 1,5 [1,1-2,2] pour le groupe>110
”
g/L. Lâeffet est plus marquĂ© chez les moins
de 65 ans et est retrouvé pour les deux sexes. Dans cette étude, le mode de repérage des cas est trÚs
particulier puisque le recrutement est fait Ă partir de dossiers dâimagerie et peut ĂȘtre Ă lâorigine dâune
sĂ©lection des cas. Un ajustement astucieux prenant en compte lâaccessibilitĂ© des populations au CT
scanner est proposĂ© mais il est difficile de savoir sâil est satisfaisant. LâhypothĂšse de stabilitĂ© des taux
sur 10 ans vient aussi limiter lâinterprĂ©tation de cette analyse dont les rĂ©sultats sont en faveur dâune
association pour des doses dâaluminium mĂȘme faibles.
Le travail de Frecker (Frecker
et al.
1991) porte sur diffĂ©rentes rĂ©gions du Canada oĂč la concentration
en aluminium de lâeau de boisson est variable (hypothĂšses de consommation et de lieu de rĂ©sidence
constant au cours de la vie) avec lâutilisation des certificats de dĂ©cĂšs pour calculer des taux de
prĂ©valence des dĂ©mences. Lâanalyse de ces donnĂ©es Ă©cologiques est succincte et les rĂ©sultats sont
contradictoires (taux de dĂ©mence Ă©levĂ© dans une rĂ©gion Ă fort taux dâaluminium mais pas dans une
autre). Cette Ă©tude est par contre la premiĂšre Ă laisser apparaĂźtre le rĂŽle possible dâun facteur
concomitant, le pH (un taux Ă©levĂ© dâAlzheimer coĂŻncide avec une zone Ă pH faible : 5,2).
2. Cas-témoins
: quatre études de type cas-témoins sont présentées dans le tableau 8 ; les données
transversales de lâĂ©tude PAQUID sont regroupĂ©es avec celles de lâanalyse longitudinale. Par ailleurs,
En 1991, Néri a publié une lettre dans le Lancet donnant des résultats trÚs limités et peu détaillés sur
une Ă©tude cas-tĂ©moins qui incluait 2 344 malades dâAlzheimer dĂ©cĂ©dĂ©s dans des hĂŽpitaux au Canada,
cas repérés à partir des certificats de décÚs et comparés à des témoins ayant des diagnostics non-
psychiatriques. Les risques associĂ©s Ă une concentration en aluminium dans lâeau supĂ©rieure Ă
200
”
g/L (OR=1,46) ou Ă 100
”
g/L (OR=1,26) ne sont pas significatifs avec une estimation des taux
dâaluminium basĂ©s sur les donnĂ©es de surveillance dâarchives du dernier lieu de rĂ©sidence.
En 1995, Forster (Forster
et al.
1995) a publié une étude sur différents facteurs de risque de maladie
dâAlzheimer dont lâaluminium. Les 109 cas de moins de 65 ans au dĂ©but de la maladie ont Ă©tĂ© recrutĂ©s
à partir de différentes sources médicales, le diagnostic était bien documenté (critÚres standards) mais
seuls 50 % des cas ont pu ĂȘtre documentĂ©s rĂ©trospectivement pour lâexposition Ă lâaluminium. Ils
Ă©taient appariĂ©s sur lâĂąge et le sexe Ă des tĂ©moins recrutĂ©s par les mĂ©decins gĂ©nĂ©ralistes. Lâexposition
Ă lâaluminium a Ă©tĂ© choisie comme celle de la zone oĂč le sujet avait vĂ©cu le plus longtemps dans les
dix ans prĂ©cĂ©dents lâĂąge de dĂ©but de la maladie dâAlzheimer pour chaque paire, en utilisant des
donnĂ©es historiques de la compagnie locale dâeau qui sont disponibles pour 80 paires cas-tĂ©moins.
Aucune relation significative nâest retrouvĂ©e quel que soit le seuil considĂ©rĂ© (rĂ©fĂ©rence non prĂ©cisĂ©e),
les odds-ratio sont respectivement Ă©gaux Ă 1,2 [0,7-2,4] pour Al <50
”
g/L, 0,8 [0,4-1,5] pour Al entre
50 et 99
”
g/L, 0,8 [0,4-1,5] pour Al entre 100 et 149
”
g/L et 1,0 [0,4-2,4] pour Al >149
”
g/L. Aucune
relation significative nâest retrouvĂ©e pour une consommation de thĂ© > 4 tasses (OR=1,4 [0,8-2,6]) ou
de mĂ©dicaments anti-acides (OR=1,6 [0,8-3,5]). Les Ă©cueils pour lâĂ©tude de lâexposition, la sĂ©lection des
sujets et la faible puissance de lâĂ©tude peuvent expliquer la nĂ©gativitĂ© de cette Ă©tude, qui permettait
cependant de confirmer le risque lié aux antécédents familiaux de démence (OR=2,5 [1,05-6,6]).
LâĂ©tude de Mac Lachlan (Mac Lachlan 1996) en Ontario est la seule Ă porter sur des cas de maladie
dâAlzheimer certains, documentĂ©s cliniquement et confirmĂ©s par un examen neuropathologique, mais
la classification des cas ne se réfÚre pas à des critÚres standards. Un important effort a été aussi
rĂ©alisĂ© pour la reconstitution de lâhistoire rĂ©sidentielle des cas et des diffĂ©rents groupes tĂ©moins sur
les 10 ans prĂ©cĂ©dant le dĂ©cĂšs, le taux moyen dâaluminium dans lâeau est pondĂ©rĂ© par les durĂ©es de
résidence et repose sur des données détaillées fournies par les services de l'environnement pour
55 municipalitĂ©s. Lâanalyse est rĂ©alisĂ©e par rapport au seuil de 100
”
g/L et des risques bruts sont
calculĂ©s pour lâexposition au moment du dĂ©cĂšs ou lâexposition pondĂ©rĂ©e sur 10 ans. Pour ce critĂšre,
oĂč beaucoup de donnĂ©es sont manquantes, le risque est Ă©gal Ă 2,6 (1,2-5,7) et pour lâexposition au
moment du dĂ©cĂšs, il est Ă©gal Ă 1,7 (1,2-2,5). Cependant, aucun des risques prĂ©sentĂ©s nâest ajustĂ©, il
nây a pas dâindication sur lâĂąge des sujets Ă©tudiĂ©s dans les deux groupes (>50 ans) ni sur lâĂąge de
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
73
dĂ©but de la maladie dâAlzheimer. Lâabsence dâanalyse multivariĂ©e et les biais de sĂ©lection (recrutement
hospitalier, données manquantes) sont problématiques dans cette étude dont les résultats significatifs
ne peuvent nĂ©anmoins ĂȘtre ignorĂ©s.
Martyn en 1997 (Martyn
et al.
1997) a repris les cas de son Ă©tude Ă©cologique (
Martyn et al. 1989
) et a
documentĂ© cliniquement les cas de maladie dâAlzheimer ĂągĂ©s de 42 Ă 75 ans, qui ont Ă©tĂ© comparĂ©s Ă
diffĂ©rents groupes tĂ©moins appariĂ©s sur lâĂąge. Le taux dâaluminium est calculĂ© pour chaque sujet en
fonction de lâitinĂ©raire rĂ©sidentiel qui a Ă©tĂ© reconstituĂ© depuis lâĂąge de 25 ans pour plus de 50 % des
sujets et au moins avec un lieu de résidence pour 80 %. Les valeurs moyennes se situent entre 4
”
g/L
et 481
”
g/L et sont rĂ©partis en 4 niveaux pour lâanalyse qui est multivariĂ©e. Une seule mesure est en
général disponible pour la silice. Les résultats sont négatifs quel que soit le sous-échantillon
considéré. Pour les concentrations dans les 25 ans précédents le diagnostic, les OR varient entre 0,9
et 1,1 si les cas de MA sont comparĂ©s aux autres dĂ©mences, et entre 0,48 et 1,04 sâils sont comparĂ©s
aux cancers cĂ©rĂ©braux. Les biais de sĂ©lection et de recueil dâexposition (donnĂ©es incomplĂštes pour 50 %
des sujets) sont importants, comme pour lâĂ©tude de Mac Lachlan. La puissance de cette Ă©tude nĂ©gative
est limitĂ©e mais aucune tendance ne peut ĂȘtre dĂ©gagĂ©e au vu des diffĂ©rents risques qui ont Ă©tĂ© calculĂ©s.
Lâarticle de Gauthier en 2000 au QuĂ©bec (Gauthier
et al.
) est la seule Ă©tude qui prend en compte
diffĂ©rentes formes chimiques dâaluminium dans lâeau de boisson. Elle porte sur 68 cas de maladie
dâAlzheimer (dĂ©pistage en 3 phases et diagnostic sur des critĂšres classiques de qualitĂ©) comparĂ©s Ă
des témoins appariés. Les cas et les témoins ont été sélectionnés dans la région du Saguenay-lac
Saint Jean Ă partir dâune enquĂȘte de santĂ© chez les plus de 70 ans. Les dosages effectuĂ©s dans 54
communes en 1995-1996 sont trĂšs complets et lâhypothĂšse dâune stabilitĂ© des taux depuis 1945 est
avancĂ©e Ă partir de donnĂ©es dâarchives. Ces dosages ont Ă©tĂ© utilisĂ©s dans une Ă©quation qui prend en
compte lâhistoire rĂ©sidentielle des sujets depuis 1945 jusquâau dĂ©but de la maladie dâAlzheimer pour
les cas et pour le tĂ©moin appariĂ©. Lâexposition individuelle moyenne est ainsi reconstituĂ©e sans que
soit, lĂ encore, relevĂ©e la quantitĂ© dâeau consommĂ©e. Lâinterrogatoire porte aussi sur les expositions
professionnelles aux neurotoxiques. Les auteurs observent une association entre exposition Ă
lâaluminium sous forme dâaluminium organique monomĂšre dans un environnement caractĂ©risĂ© par des
concentrations faibles dâaluminium (Al monomĂšre < 4,53 X 10-
7
) et des valeurs hautes du pH (> 7,19).
Les résultats sont présentés aprÚs ajustement (éducation, antécédents familiaux, Apo E4) : OR=2,7
[1,04-6,9] pour lâexposition Ă lâĂąge de dĂ©but de la maladie dâAlzheimer, mais non significatif si lâon
considĂšre lâexposition Ă long terme depuis 1945 (OR=1,8 [0,7-4,7]). Il nây a pas dâassociation avec
aucune des autres formes dâaluminium (aluminium total filtrĂ© ou non filtrĂ©, monomĂšre inorganique,
polymĂšre, AlOH,AlF, ALH
3
SiO
4
2
). Au total, cette étude dans laquelle de multiples comparaisons ont été
faites ne montre quâun lien faible pour un type dâAl. Les taux dâaluminium totaux sont situĂ©s entre 10
et 377
”
g/L et la discussion porte sur les diffĂ©rentes formes et lâimportance des autres mĂ©taux ou
minĂ©raux (silice, calcium, sodium manganĂšse, carbone organiqueâŠ) ou les caractĂ©ristiques physiques
de lâeau (pH, conductivitĂ©âŠ). Il est Ă noter que cette Ă©tude confirme lâexcĂšs de risque liĂ© aux antĂ©cĂ©dents
familiaux (OR : 6,15 [2,70-14]) et Ă la prĂ©sence de lâallĂšle e4 de lâApoE (OR : 4,96 [2,35-10,36]).
3. Etudes transversales exposés/non exposés
: le recrutement de sujets est effectué aprÚs choix de
zones contrastĂ©es pour lâaluminium dans lâeau.
Les deux études analysées ne portent pas sur la démence mais sur des scores obtenus à des tests
neuropsychologiques qui sont peu informatifs. Elles sont toutes les deux négatives :
LâĂ©tude suisse (Wettstein 1991) sur les troubles de la mĂ©moire chez 800 sujets ĂągĂ©s de 80 Ă 85 ans
dans deux zones contrastées (< 10
”
g/L dans un secteur principalement avec des eaux souterraines
vs.
> 100
”
g/L dans une zone avec des eaux de surface) nâa pas montrĂ© de relation : les scores pour
les deux sous-items du
Mini Mental Status Examination
(MMSE) qui sont étudiés sont quasiment
identiques dans les deux zones. Pour les scores liés aux capacités mnésiques, la moyenne est égale
Ă 9,01 dans les zones Ă faibles concentrations et 9,04 dans les zones Ă fortes concentrations ; pour
les capacités verbales, ces scores sont respectivement égaux à 2,79 et 2,80. Les scores utilisés ne
sont ni sensibles, ni spécifiques pour étudier les troubles cognitifs. Cette étude est la seule qui
comporte des dosages biologiques individuels sur 40 sujets (10 MA et 10 témoins dans les 2 zones)
mais les rĂ©sultats ne sont pas cohĂ©rents. Dans la maladie dâAlzheimer, les sujets de la zone Al Ă©levĂ©
ont des taux sanguins plus bas que ceux de la zone Al bas (4,2 ± 3,1
”
g/L vs 1,7 ± 2,4
”
g/L, p=0,04)
et aucune diffĂ©rence nâest observĂ©e pour les taux urinaires (41,3
”
g/L vs 42,3
”
g/L). Chez les sujets
tĂ©moins, aucune diffĂ©rence nâest mise en Ă©vidence.
LâĂ©tude plus ancienne de Wood (Wood 1988) en Grande Bretagne compare deux zones : lâune
considĂ©rĂ©e Ă bas niveau dâaluminium (< 50
”
g/L, n=227) et lâautre Ă haut niveau (180-250
”
g/L, n=159).
Elle utilise un score mental dont la validitĂ© nâest pas Ă©valuable et ne montre aucune diffĂ©rence entre
les deux groupes.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
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74
4. EnquĂȘte de cohorte : PAQUID
Seule une cohorte française, PAQUID (QUID des personnes ùgées) permet une analyse sur des cas
incidents de dĂ©mence ou de dĂ©tĂ©rioration cognitive. Cette Ă©tude a fait lâobjet de plusieurs publications
tout dâabord sur lâanalyse transversale avec des dosages sur lâeau de consommation rĂ©alisĂ©s pour
lâĂ©tude. PAQUID est une cohorte constituĂ©e en 1989-1990 incluant prĂšs de 4 000 sujets de plus de
65 ans vivant à leur domicile (taux de participation 68 %). Ces sujets ont eu réguliÚrement une évaluation
neuropsychologique éventuellement complétée par un examen neurologique permettant de suivre
lâĂ©volution de leur fonctionnement cognitif et de repĂ©rer les cas prĂ©valents et incidents de dĂ©mence et
de maladie dâAlzheimer avec des critĂšres standards. Les auteurs ont dĂ©fini 78 aires de distribution de
lâeau de boisson et ont pu rĂ©aliser des mesures dans 71 de ces zones couvrant les lieux de rĂ©sidence de
3 430 sujets (
Jacqmin 1994, Jacqmin-Gadda 1996
) dans le projet ALMA sur lâaluminium. Lâhistoire
rĂ©sidentielle nâest pas prise en compte mais la population de lâĂ©tude est trĂšs stable pour ce paramĂštre.
Le risque de moins bonnes performances cognitives (MMSE<24) est associĂ© Ă lâaluminium pour des
concentrations basses (3,5
”
g/L) et dépend du pH et des silicates : une concentration élevée
dâaluminium ne serait associĂ©e Ă une augmentation du risque de dĂ©ficit cognitif que lorsque la
concentration en silice et le pH sont faibles. A lâinverse, quand ils sont Ă©levĂ©s, un effet protecteur de
lâaluminium a Ă©tĂ© observĂ©. Une analyse ne prenant pas en compte le pH ne montre pas dâassociation
entre le taux dâaluminium dans lâeau et le dĂ©ficit cognitif. Les modĂšles statistiques utilisĂ©s sont sensibles
au mode de traitement des données, continu ou par classe et posent le problÚme des interactions entre
teneur en aluminium et autres propriĂ©tĂ©s physico-chimiques de lâeau.
En 2000, Rondeau (Rondeau
et al.
2000) retrouve 253 cas de dĂ©mence dont 182 malades dâAlzheimer.
Les taux dâaluminium utilisĂ©s dans cette analyse prennent en compte des mesures faites entre 1991 et
1994 dans 70 zones et varient entre 1 et 459
”
g/L (médiane : 9
”
g/L). De multiples facteurs dâajustement
sont pris en compte dans lâanalyse qui introduit aussi la quantitĂ© dâeau consommĂ©e, eau du robinet ou
eau minĂ©rale, lâutilisation de casseroles en aluminium. Le risque relatif de dĂ©mence est estimĂ© Ă 2,3 [1,4-3,8]
pour les sujets rĂ©sidant dans les communes oĂč la concentration en aluminium est supĂ©rieure Ă 100
”
g/L,
pour la maladie dâAlzheimer il est estimĂ© Ă 2,2 [1,2-3,8]. Aucun effet dose nâest mis en Ă©vidence et il faut
souligner le faible nombre de sujets suivis dans les 4 communes avec une concentration supĂ©rieure Ă
100
”
g/L (63 sujets dont 17 cas de démences), nombre qui a incité les auteurs à proposer une étude
complĂ©mentaire (cf. fin du paragraphe). Les silicates sont protecteurs sâils sont prĂ©sents Ă des
concentrations supérieures à 11,25 mg/L (RR : 0,74 [0,6-0,9]) ce qui accrédite l'hypothÚse de Birchall sur
le rÎle de la silice comme facteur protégeant de la toxicité de l'aluminium.
Les données, analysées par un modÚle de Cox par Rondeau
et al.
(2000), ont été, réanalysées en
modélisant l'évolution des performances cognitives (MMS) par Rondeau
et al.
(2001) en utilisant un
modÚle linéaire mixte : des résultats qualitativement identiques ont été obtenus. Une nouvelle étude
ALMA+ est en cours et prévoit de recruter 500 sujets vivants dans 15 communes avec des taux élevés
dâaluminium qui seront suivis avec les mĂȘmes modalitĂ©s que dans PAQUID Ă partir de 1997.
Les problÚmes généraux des études analysées
Plusieurs Ă©tudes, rĂ©alisĂ©es dans diffĂ©rents pays, ont donc examinĂ© lâhypothĂšse selon laquelle lâaluminium
contenu dans lâeau de distribution pouvait ĂȘtre un facteur de risque de la maladie dâAlzheimer. Comme
nous lâavons vu, les rĂ©sultats de ces Ă©tudes sont peu concordants ; les Ă©tudes qui concluent Ă un excĂšs
de risque associé aux teneurs hydriques manquent de robustesse. La relation entre aluminium et maladie
dâAlzheimer reste de fait Ă lâheure actuelle controversĂ©e.
Le manque de cohĂ©rence globale des rĂ©sultats de ces Ă©tudes peut ĂȘtre en partie expliquĂ© par des
différences méthodologiques importantes entre les études : sélection de la population, mesure
dâexposition, mesure dâeffet, contrĂŽle des variables confusionnelles.
Mesures dâexposition
Les difficultĂ©s mĂ©thodologiques rencontrĂ©es dans lâestimation de lâexposition chronique Ă lâaluminium
contenu dans lâeau de consommation sont nombreuses. Elles sont liĂ©es notamment aux variations
temporelles des teneurs dans lâenvironnement, aux limites des techniques analytiques, Ă lâexistence ou
non de donnĂ©es de surveillance adĂ©quates, aux biais dâinterrogatoire vis Ă vis du recueil de lâhistorique
résidentiel.
Les modalitĂ©s de recueil dâexposition et leurs limites ont Ă©tĂ© longuement dĂ©crites dans le chapitre 3.
Nous avons vu que ces modalités variaient selon les études (tableau 2 du chapitre 3). Ainsi :
- Le choix des lieux de rĂ©sidence et la pĂ©riode dâexposition Ă prendre en compte diffĂ©raient dâune Ă©tude
Ă lâautre : dernier lieu de rĂ©sidence (Rondeau 2000, Martyn 1989, Flaten 1990, Mc Lachlan 1996,
Wettstein 1991), lieu de naissance (Frecker 1991), lieu de rĂ©sidence oĂč le sujet a vĂ©cu le plus longtemps
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
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75
dans les 10 ans précédant la survenue des symptÎmes (Forster 1995) ou encore lieux successifs de
rĂ©sidence (en tenant compte de la durĂ©e dâhabitation dans chacun des lieux) recueillis historiquement
par interrogatoire téléphonique ou postal (Mc Lachlan 1996, Martyn 1997, Gauthier 2000). Lorsque les
auteurs nâont considĂ©rĂ© que les teneurs en aluminium des eaux desservant le dernier lieu de rĂ©sidence,
lâhypothĂšse sous-jacente Ă©tait celle dâune stabilitĂ© du lieu de rĂ©sidence au cours du temps de la
population dâĂ©tude. Cette hypothĂšse nâa pas toujours Ă©tĂ© validĂ©e.
- Selon les Ă©tudes, la concentration moyenne en aluminium utilisĂ©e comme indicateur dâexposition Ă©tait
calculée à partir de données anciennes de surveillance ou de données récentes, issues de campagnes
mĂ©trologiques conduites pour lâĂ©tude ou recueillies Ă partir de dispositifs de surveillance dĂ©jĂ en place.
Elles ne tenaient pas toujours compte des variations saisonniĂšres de lâaluminium dans lâeau.
Peu dâĂ©tudes ont signalĂ© une validation de la qualitĂ© de leurs donnĂ©es et quelles que soient les modalitĂ©s
choisies, se pose la question de la validité de la concentration utilisée dans ces études pour caractériser
lâexposition chronique des sujets Ă lâaluminium hydrique. En effet, les mĂ©thodes de mesure de
lâaluminium ont Ă©voluĂ© au cours du temps et lâaluminium demeure un Ă©lĂ©ment dĂ©licat Ă mesurer,
notamment du fait de son ubiquitĂ©. La fidĂ©litĂ© des mesures nâest pas toujours trĂšs bonne et dĂ©pend
notamment de la fraction analysée, et du niveau des teneurs (cf chapitres 3.2.3 et 3.2.5). Par ailleurs,
certaines Ă©tudes ont mis en Ă©vidence des variations saisonniĂšres des teneurs en aluminium. Des
variations inter-annuelles se rencontreraient plus facilement dans les eaux de surface que dans les eaux
souterraines (Gauthier 2000). On peut alors sâinterroger sur la rĂ©elle diffĂ©rence dâexposition au long cours
qui existe entre les sujets classĂ©s dans deux groupes dâexposition diffĂ©rents alors que les teneurs
moyennes en aluminium considĂ©rĂ©es sont trĂšs proches et lâamplitude des valeurs faibles.
Par ailleurs, la plupart des Ă©tudes ont un caractĂšre Ă©cologique : pour chaque individu, on prend en
compte le taux dâaluminium mesurĂ© dans le rĂ©seau dâeau desservant son lieu de rĂ©sidence sans tenir
compte des quantitĂ©s absorbĂ©es ; la mesure est commune Ă tous les individus ayant le mĂȘme lieu de
rĂ©sidence. Cette non-indĂ©pendance des donnĂ©es aluminium pour les sujets habitant une mĂȘme
commune est mal pris en compte dans les analyses en raison de lâabsence de mĂ©thodes adĂ©quates.
Les biais dans le recueil de lâexposition sont donc multiples. Mais comme cela a Ă©tĂ© discutĂ© dans le
chapitre 3, globalement ces biais ne semblent pas ĂȘtre fortement diffĂ©rentiels et devraient plutĂŽt amener
Ă des sous-estimations des risques et peuvent surtout jouer sur la puissance des Ă©tudes.
SĂ©lection des sujets, mesure dâeffet, distribution des Ăąges
Les critĂšres de diagnostic
utilisés varient en fonction des études : certificats de décÚs, scanner, tests
psychométriques, diagnostic clinique plus ou moins normalisé. Les qualités intrinsÚques, sensibilité et
spĂ©cificitĂ©, de ces critĂšres pour identifier la maladie dâAlzheimer diffĂšrent. Les populations Ă©tudiĂ©es ont
des caractéristiques différentes (recrutement hospitalier/population générale).
Ainsi, pour toutes les études présentées, les biais sont nombreux. Les biais de sélection sont présents
dans les trois types dâĂ©tudes. Dans les enquĂȘtes cas-tĂ©moins, les cas sont des cas hospitaliers, alors
que la dĂ©mence nâest pas une pathologie oĂč le suivi hospitalier est nĂ©cessairement de mise ; la recherche
de cas Ă partir de dossier dâimagerie cĂ©rĂ©brale, examen CT scannerâŠ) peut aussi amener Ă une sĂ©lection
des cas (formes préséniles). La sélection des sujets au cours du suivi dans une cohorte de sujets ùgés
peut aussi ĂȘtre Ă lâorigine de biais. Lâutilisation de certificats de dĂ©cĂšs pour repĂ©rer les sujets dĂ©ments
peut aussi ĂȘtre une source dâerreur importante car la dĂ©mence nâest pas la cause directe du dĂ©cĂšs et
nâest que rarement indiquĂ©e dans les certificats. Ainsi, Frecker (Frecker 1991) signale quâen Angleterre,
une étude à Newcastle a montré que seulement 57 % des patients diagnostiqués déments de leur vivant
étaient identifiés comme déments sur leur certificat de décÚs.
Une part des contradictions entre les Ă©tudes peut ĂȘtre expliquĂ©e en considĂ©rant la
distribution des Ăąges
qui varie en fonction des études dans les différents échantillons. Deux études négatives récentes (Forster
et al.
1996) et Martyn
et al.
(1997) sont des Ă©tudes cas-tĂ©moins oĂč les cas ont dĂ©butĂ© leur maladie avant
65 ans. Or, lâĂąge est un dĂ©terminant important de la maladie dâAlzheimer : la maladie d'Alzheimer est rare
avant 65 ans et des mutations génétiques ont maintenant été identifiées pour une part de ces formes
prĂ©coces. Lâabsence dâassociation entre aluminium et maladie dâAlzheimer chez les sujets atteints de
forme précoce ne doit donc pas amener à des extrapolations pour les sujets ayant des formes plus
tardives. En effet, si lâaccumulation dâaluminium dans le cerveau est Ă lâorigine dâune toxicitĂ©
neurologique, il est concevable que dans des conditions classiques dâexposition, elle se manifeste de
façon plus importante chez les personnes ùgées qui, de plus, peuvent avoir des mécanismes de
protection dégradés (barriÚre intestinale, fonction rénale, barriÚre sang-cerveau).
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
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76
ContrĂŽle des variables de confusion
Le contrĂŽle des variables de confusion et la prise en compte des facteurs susceptibles de modifier la
biodisponibilitĂ© de lâaluminium (pH, siliceâŠ) nâont pas Ă©tĂ© systĂ©matiques dans les Ă©tudes.
LâĂ©tude de Gauthier, tout comme les travaux de PAQUID, prennent en compte des facteurs de confusion
souvent inclus dans les modÚles épidémiologiques sur la cognition (ùge, sexe, scolarité, antécédents
familiaux, gĂ©notype, profession). LâĂ©tude cas-tĂ©moins de Martyn intĂšgre lâĂąge comme facteur
dâappariement mais ce paramĂštre, qui est le plus liĂ© Ă la maladie dâAlzheimer, nâest mĂȘme pas dĂ©crit dans
le travail de Mc Lachlan.
Lâensemble de ces Ă©lĂ©ments est autant dâobstacles Ă la comparaison des valeurs de risque observĂ©es
entre les Ă©tudes.
âą Association entre lâexposition et la MA
Faiblesse du risque relatif et puissance des Ă©tudes
La méthodologie des 3 études les plus récentes (Mc Lachlan 1996, Rondeau 2000, Gauthier 2000) peut
ĂȘtre critiquĂ©e mais ces travaux sont certainement bien mieux menĂ©s et analysĂ©s que ceux qui les ont
prĂ©cĂ©dĂ©s. Les Ă©tudes française (Rondeau 2000) et canadienne (Mc Lachlan 1996) sont en faveur dâune
augmentation du risque de dĂ©mence ou de maladie dâAlzheimer, le risque de dĂ©mence Ă©tant multipliĂ© par
1,5 à 2,5 pour une concentration en aluminium supérieure à 100 ou 110
”
g/L. Il existe une bonne
concordance entre les résultats de ces deux travaux : le risque n'est pas détecté en dessous de 100
”
g/L
et un risque relatif d'environ 2 (respectivement 1,5 à 2,6 et 2,2) est estimé pour les concentrations
supérieures à 100
”
g/L. Mais cette limite, choisie arbitrairement, ne correspond pas Ă un niveau de
toxicitĂ© connu et nâĂ©tait pas appliquĂ©e dans les Ă©tudes les plus anciennes. Lâabsence dâeffet dose nâest
pas en faveur de la plausibilitĂ© dâun rĂŽle propre de lâaluminium. Cependant peu dâĂ©tudes permettaient
vraiment de lâexaminer car peu de zones avec des concentrations Ă©levĂ©es Ă©taient incluses dans ces
Ă©tudes et lâĂ©tendue des niveaux est souvent faible. La troisiĂšme Ă©tude positive (Gauthier 2000) porte sur
diffĂ©rentes formes dâaluminium et lâaugmentation du risque qui y est dĂ©crite porte sur la forme monomĂšre
dâAl et non pas sur lâaluminium total. Le risque dĂ©crit dans cette Ă©tude est du mĂȘme ordre de grandeur
que dans les deux autres Ă©tudes positives citĂ©s ci dessus pour lâAl total.
Les Ă©tudes nĂ©gatives manquent souvent de puissance. La mise en Ă©vidence dâun risque relatif de 2
(doublement de la fréquence de malades chez les sujets exposés par rapport aux non exposés) nécessite
des effectifs importants quand lâexposition ou la maladie est relativement peu frĂ©quente. Ainsi, dans les
études « exposés/non exposés », pour lesquelles un sujet sur 10 est exposé à de fortes concentrations
en aluminium, si la fréquence de la démence est de 5 % chez les non exposés, il faudra recruter plus de
2 500 sujets pour une puissance satisfaisante (80 %) avec un risque de conclure à tort à une différence
significative entre exposĂ©s et non exposĂ©s de 5 % (risque de premiĂšre espĂšce). Si lâexposition est plus
fréquente (1sujet sur 6), il faudra encore recruter 1 750 personnes. Dans une étude de type cas-témoins
cette fois, si la proportion attendue de témoins ayant de fortes concentrations en alumin um est faible
(10 %), 300 paires de sujets devront ĂȘtre Ă©tudiĂ©es. Pour une exposition prĂ©sente chez 25 % des tĂ©moins,
il faut pouvoir inclure 165 cas. Seules deux études sur les 4 études cas-témoins sont proches de ce
chiffre, celle de Mc Lachlan, qui met en Ă©vidence une association significative et celle de Martyn qui ne
montre aucun effet. Si le risque relatif liĂ© Ă lâaluminium Ă©tait plus fort, les Ă©tudes antĂ©rieures, malgrĂ© leurs
limites, lâauraient certainement dĂ©jĂ mis nettement en Ă©vidence. Le nombre de sujets est le plus souvent
trop faible pour le risque attendu.
Part de lâaluminium dans lâeau de boisson
Le problĂšme principal pour lâinterprĂ©tation de ces Ă©tudes sur l'exposition Ă l'aluminium par l'eau
dâadduction est le faible apport apparent par cette voie comparĂ© aux autres apports alimentaires. Les
valeurs de risque, observĂ©es dans lâĂ©tude de Mac Lachlan, ont conduit les auteurs, sous lâhypothĂšse de
causalitĂ©, Ă calculer une fraction de risque de maladie dâAlzheimer attribuable Ă lâexposition envisagĂ©e.
Celle-ci (23 %) est importante et aucun risque de cet ordre de grandeur nâa Ă©tĂ© proposĂ© jusquâici pour
les dĂ©mences. Ce chiffre Ă©tonne dâautant plus que le calcul nâintĂšgre pas la part des maladies
dâAlzheimer qui pourrait ĂȘtre attribuĂ©e Ă des expositions Ă lâaluminium autres quâhydriques (sauf si les
apports dâaluminium via les autres sources potentielles, alimentation, cosmĂ©tiques, etc., sont eux-
mĂȘmes fortement corrĂ©lĂ©s aux apports dâaluminium hydrique, ce qui semble peu probable). Le rĂ©sultat
est donc difficilement concevable en lâabsence dâĂ©lĂ©ments mĂ©taboliques et toxicologiques permettant
dâĂ©tablir que lâaluminium hydrique est bien plus toxique que lâaluminium vĂ©hiculĂ© par dâautres sources et
notamment lâalimentation.
Lâexpertise du groupe « toxicologie » nâa pas identifiĂ© de travaux publiĂ©s Ă ce jour qui argumentent sur
le fait que la fraction dâaluminium qui a rĂ©ussi Ă passer la barriĂšre gastro-intestinale et a Ă©tĂ© absorbĂ©e, se
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
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comporte ensuite diffĂ©remment et ait une toxicitĂ© diffĂ©rente selon le substrat dâorigine ou la forme initiale
de lâaluminium avalĂ©. Les facteurs dĂ©crits comme pouvant influencer la toxicitĂ© de lâaluminium (pH, ions
complexants, forme chimique) sont essentiellement des facteurs qui modifient la biodisponibilité de
lâaluminium et interviennent en augmentant ou diminuant la fraction de lâaluminium absorbĂ©.
Si la toxicitĂ© de lâaluminium est directement liĂ©e Ă la fraction de la dose ingĂ©rĂ©e qui est absorbĂ©e par le
tractus gastro-intestinal et que les apports quotidiens sont 10 fois plus importants par lâalimentation que
par lâeau, alors les quantitĂ©s apportĂ©es par lâeau ne seront susceptibles de devenir « plus toxiques »
que celles apportĂ©es par lâalimentation quâĂ la condition que le coefficient dâabsorption de lâaluminium
provenant de lâeau soit au moins 10 fois supĂ©rieur Ă celui de lâaluminium provenant de lâalimentation.
MĂȘme si des Ă©tudes ont montrĂ© quâune prise alimentaire abaisse lâabsorption de lâaluminium (Lauwerys,
2001), les coefficients dâabsorption de lâaluminium rencontrĂ© dans lâalimentation varient en fonction
notamment du pH du bol alimentaire et ne semblent pas ĂȘtre systĂ©matiquement plus faibles que ceux de
lâaluminium hydrique. Ainsi, lâĂ©tude de Stauber (1998) nâa pas montrĂ© de diffĂ©rence notable quant Ă la
biodisponibilitĂ© de lâaluminium contenu naturellement dans certains aliments dont le thĂ© et dans les eaux
traitĂ©es par sulfate dâaluminium (0,28 % Ă 0,64 %
vs.
0,37 %).
Interaction de lâaluminium avec dâautres composants de lâeau
Les études analysées suggÚrent en outre les rÎles possibles des silicates, des fluorures, du calcium, du
pH, tout comme de la forme chimique de lâaluminium dans la relation avec la maladie dâAlzheimer, mais
lâintĂ©gration de ces variables dans les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques est difficile et nĂ©cessite des explorations
complĂ©mentaires dâordre toxicologique. La seule Ă©tude Ă©pidĂ©miologique qui soit allĂ©e plus loin dans la
caractĂ©risation de la forme dâaluminium rencontrĂ©e est lâĂ©tude canadienne de Gauthier (Gauthier, 2000),
la relation mise en Ă©vidence uniquement avec lâaluminium sous forme de monomĂšre organique demande
Ă ĂȘtre confirmĂ©e par dâautres Ă©tudes. Mais jusquâici aucune autre Ă©quipe ne sâest aventurĂ©e sur une
recherche de spéciation qui reste trÚs difficile à réaliser.
Certains auteurs suggĂšrent que lâeffet observĂ© de lâaluminium apportĂ© par lâeau de boisson est liĂ© au
silicium (Birchall 1992). Les eaux riches en aluminium sont généralement pauvres en silice, le silicium
pourrait alors ĂȘtre un facteur de confusion dans lâassociation statistique observĂ©e entre aluminium dans
lâeau de boisson et la maladie dâAlzheimer. Les premiĂšres analyses rĂ©alisĂ©es Ă partir de la cohorte
PAQUID (Jacqmin-Gadda 1994 et 1996) montraient que les concentrations Ă©levĂ©es dâaluminium nâĂ©taient
associées à une augmentation du risque de déficit cognitif dans la cohorte que lorsque la concentration
en silice et le pH Ă©taient faibles. A lâinverse, quand ils Ă©taient Ă©levĂ©s, un effet protecteur de lâaluminium
Ă©tĂ© observĂ©. Il est Ă noter quâune analyse ne prenant pas en compte le pH ne montrait pas dâassociation
entre le taux dâaluminium dans lâeau et lâincidence du dĂ©ficit cognitif. Les rĂ©sultats Ă 8 ans (Rondeau
2000) confirment une association entre des teneurs élevées en silice (> 11,25 mg/L) et un plus faible
risque de dĂ©velopper la maladie dâAlzheimer ou plus gĂ©nĂ©ralement une dĂ©mence (RR : 0,74 [0,6-0,9]). Un
certain nombre dâĂ©tudes fondamentales et animales ont montrĂ© que la prĂ©sence de silice diminuait
lâabsorption de lâaluminium, probablement par formation de complexes insolubles. Lâune des hypothĂšses
suggĂ©rĂ©e initialement par Birchall est donc que la silice protĂšge des effets toxiques de lâaluminium.
4.2.5.1.3. Conclusion
Les effets sanitaires de lâaluminium hydrique mis en Ă©vidence ou Ă©voquĂ©s dans les Ă©tudes
Ă©pidĂ©miologiques portent sur le fonctionnement cognitif ou la prĂ©sence dâune dĂ©mence, maladie
dâAlzheimer ou autres dĂ©mences. Ces effets ont Ă©tĂ© dĂ©crits en population gĂ©nĂ©rale ou sur des cas
hospitaliers, en Europe et sur le continent Nord AmĂ©ricain. La forme dâaluminium ne peut ĂȘtre prĂ©cisĂ©e
en raison de lâhĂ©tĂ©rogĂ©nĂ©itĂ© des travaux et du dosage unique dâAl total. Aucun sous-groupe Ă risque nâa
été repéré.
MĂȘme si toutes les Ă©tudes prĂ©sentĂ©es soulĂšvent des problĂšmes mĂ©thodologiques importants, les Ă©tudes
dont la mĂ©thodologie est la moins critiquable sont en faveur dâune augmentation du risque de dĂ©mence
ou de maladie dâAlzheimer, risque estimĂ© entre 1,5 et 2,5 pour une concentration hydrique dâaluminium
supérieure à 100 ou 110
”
g/L. Il est difficile de parler dâeffet dose, car peu de gradients ont Ă©tĂ© Ă©tudiĂ©s.
Les études négatives manquent souvent de puissance. Il est difficile de juger : - de la qualité des résultats
des dosages dâaluminium (souvent prĂ©sentĂ©s comme des donnĂ©es historiques dont on ignore la fiabilitĂ©),
- de la pertinence des hypothĂšses de stabilitĂ© des taux sur des pĂ©riodes souvent longues (jusquâĂ 25 ans)
qui est nĂ©cessaire quand les auteurs cherchent Ă moyenner lâexposition antĂ©rieure Ă la maladie en
utilisant les donnĂ©es des archives locales souvent incomplĂštes. Par ailleurs, dans lâinterprĂ©tation des
études publiées, il convient de rappeler que la vision de la littérature est généralement biaisée par une
plus faible publication dâĂ©tudes avec des rĂ©sultats nĂ©gatifs. Le biais de publication, qui ne peut ĂȘtre
Ă©valuĂ© dans le cadre de cette expertise, peut ĂȘtre important.
Le problĂšme de fond reste celui de la plausibilitĂ© de lâhypothĂšse biologique : est-il raisonnable dâĂ©tudier
un facteur dâenvironnement sous une forme qui ne reprĂ©sente que moins de 5 Ă 10 % des apports dans
lâorganisme humain (voire moins quand le taux dâaluminium dans lâeau est faible), par lâintermĂ©diaire de
lâeau de boisson (dont la quantitĂ© nâest jamais considĂ©rĂ©e au niveau individuel sauf dans une analyse de
PAQUID) ou de lâeau de lavage des aliments, en lâabsence dâhypothĂšse sur une toxicitĂ© accrue de lâAl
hydrique ? Seule une Ă©tude trĂšs limitĂ©e par le nombre de sujets inclus sâest intĂ©ressĂ©e Ă la part
alimentaire en aluminium bien plus importante que la part liĂ©e Ă lâeau. Par ailleurs, les Ă©tudes soulignent
le rĂŽle des diffĂ©rents facteurs (silice, fluorures, pHâŠ) qui peuvent influencer la biodisponibilitĂ© et
lâabsorption de lâaluminium et crĂ©er un effet de confusion dans lâassociation statistique observĂ©e entre
lâaluminium dans lâeau de boisson et la maladie dâAlzheimer.
A ce jour, il nâest toujours pas possible de considĂ©rer que lâaluminium a un rĂŽle causal dans la maladie
dâAlzheimer, en lâabsence de prise en compte dans les Ă©tudes de lâapport total en aluminium
(essentiellement alimentaire) ou dâĂ©lĂ©ments tangibles sur une toxicitĂ© plus importante de lâaluminium
hydrique par rapport Ă lâaluminium dâorigine alimentaire.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
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78
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
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79
Tableau 8.
Etudes Ă©pidĂ©miologiques sur les relations aluminium dans lâeau/dĂ©mences
Auteur
, PĂ©riode
Pays
Flaten 1990
1986-1990
NorvĂšge
Population
Agés
Pathologies
DĂ©mence,
Parkinson, SLA
CritĂšr
es
diagnostiques démence
Mortalité
CIM-8
Remar
ques
RĂ©sultats
+ corrélation positive
avec la démence
Teneurs en aluminium :
< 50 ”g/L dans le gr
oupe de référ
ence
(180 municipalités).
V
arient entr
e 50 et 400 ”g/L dans le r
este
du territoir
e (314 municipalités).
Mesur
es réalisées/ municipalités de
domicile au moment décÚs.
Martyn 1989
1983-1989
40-69 ans
Maladie dâAlzheimer
« pr
obable »
Repérage sur dossiers :
CT scan des démences (1 185
démences dont 666 Maladies
dâAlzheimer « pr
obables »)
+ corrélation positive
Teneurs en aluminium : < 10 ”g/L dans le
gr
oupe de référ
ence
Les moyennes de concentration varient peu
entr
e chaque gr
oupe : (0-10 ”g/L ; 20-40 ”g/L ;
50-70 ”g/L ; 80-110 ”
g/L ; > 110 ”g/L),
avec
des valeurs considérées comme faibles
dans des publications ultérieur
es. La
prĂ©sence dâun risque accru de maladie
dâAlzheimer dĂšs que les concentrations en
aluminium dans lâeau dĂ©passent 20 ”g/L
interr
oge sur la validitĂ© de lâĂ©tude.
Etudes Ă©cologiques
W
ettstein 1991
1990
Suisse
80-85 ans
N= 361(Al=98
”
g/L)
N=394 (Al=4
”
g/L)
Pas de critĂšr
e
de démence
10 items extraits du MMSE
Absence de dif
fér
ence
de scor
e entr
e les deux
zones
HypothĂšse de constance des taux dâAl
depuis 15 ans.
W
ood 1988
1982-1985
GB
55 ans et +
N=227(Al=180-250
”
g/L)
N=159 (Al< 50
”
g/L)
Pas de critĂšr
e de
démence
Test psychométrique
général
Absence de dif
fér
ence
entr
e les deux zones
Population sĂ©lectionnĂ©e pour lâĂ©tude des
fractur
es du col.
Etudes Exposés/Non Exposés
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
80
Auteur
, PĂ©riode
Pays
Population
Pathologies
CritĂšr
es
diagnostiques démence
Remar
ques
RĂ©sultats
Forster 1995
1981-1989
GB
109 cas MA (<65 ans)
/109 témoins
MA
NINCDS--ADRDA
Absence dâassociation
(faible puissance)
Seuils dâexposition
testés : 50
”
g/L puis
100
”
g/L puis 150
”
g/L
Formes préséniles.
Etude globale des facteurs de risque.
Martyn 1997
1986-1992
GB
42-75 ans
155 MA et 1 348
témoins appariés sur
lâĂąge
MA / autr
es M
neur
ologiques/
cancers/autr
es
MĂȘme r
epérage CT scan
avec dossiers cliniques.
Pas de critĂšr
es standar
ds
Absence dâassociation
4 gr
oupes dâexposition :
<15
”
g/L ; 15-44
”
g/L ;
45-109
”
g/L ; > 109
”
g/L
Reconstitution de lâitinĂ©rair
e résidentiel.
Prise en compte silice.
Mc Lachlan 1996
1981-1991
Canada
MA
Diagnostic neur
o â
pathologique et
clinique
Association significative
OR bruts pour des taux
> 100 mg/L : 1,7 Ă 2,6
Absence dâassociation
OR bruts pour des taux >
100
”
g/L ; > 1,7 Ă 2,6
”
g/L
Reconstitution des doses sur la vie avec
itinérair
e rĂ©sidentiel depuis lâĂąge de 25 ans.
Les teneurs en Al varient de 4 Ă 203
”
g/L.
Le choix de la valeur seuil de 100
”
g/L
nâest pas explicitĂ©.
Tableau 8
(suite)
Gauthier 2000
1994
Saguenay-Lac-
Saint Jean
Canada
86 pair
es cas/T
>70 ans
DĂ©mence et MA
ICD10
NINCDS--ADRDA
Association significative
pour Al monomĂšr
e
uniquement
OR=2,7 [1,04-6,9]
Formes multiples dâAl: Al total, Al dissout,
Al monomĂšr
e, Al monomĂšr
e or
ganique.
Al total max : 377
”
g/L.
Résultats ajustés (éducation, antécédents
familiaux, Apo E4).
Rondeau 2000
1989-97, P
AQUID
France (Dor
dogne
et Gir
onde)
3 401 sujets >65 ans
253 démences
(182 MA)
aprĂšs 8 ans de suivi
DĂ©mence et MA
DSMIII-R
NINCDS-ADRDA
Association significative
pour Al > 100
”
g/L
RR ajustés = 2,2 [1,2-3,8]
pour la MA
RR ajustés = 2,3 [1,4-3,8]
pour la démence
Seules 4 communes (sur 72) ont un taux
Ă©levĂ© dâAl.
63 sujets : Al > 100
”
g/L.
2 635 sujets : Al < 100
”
g/L RĂŽle du pH et
de la silice.
Etudes cas-témoins et de cohorte
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
81
4.2.5.2. Effets neurologiques et aluminium dans les aliments
MalgrĂ© la part prĂ©pondĂ©rante de lâapport alimentaire dans lâapport total dâaluminium reçu
quotidiennement par lâĂȘtre humain, une seule Ă©tude, sâintĂ©ressant aux effets neurologiques potentiels de
la consommation dâaliments contenant de lâaluminium, a Ă©tĂ© publiĂ©e (Rogers, 1999). Cette Ă©tude met en
Ă©vidence une frĂ©quence accrue chez des amĂ©ricains atteints de maladie dâAlzheimer de consommation
de divers produits contenant des additifs Ă base dâaluminium. LâexcĂšs de risque est cependant fortement
instable (odds-ratios ajustĂ©s compris entre 0,7 et 77,7 selon les aliments) et nâest statistiquement
significatif que pour la consommation de pĂątisseries de type : crĂȘpes, biscuits, gaufres, muffins.
Il sâagit dâune Ă©tude de type cas-tĂ©moins, rĂ©alisĂ©e sur peu de sujets : 23 cas atteints de maladie
dâAlzheimer appariĂ©s Ă 23 tĂ©moins sans dĂ©mence de mĂȘme Ăąge, de mĂȘme sexe, rĂ©sidant dans le mĂȘme
centre gériatrique. Un questionnaire sur les habitudes alimentaires des cinq années précédant le
diagnostic de la maladie a été proposé aux époux ou enfants des sujets étudiés. La consommation
dâaliments connus pour contenir des additifs Ă base dâaluminium, ainsi que la consommation dâaliments
contenus ou cuisinés dans des récipients ou ustensiles en aluminium est comparée dans les deux
groupes de façon brute et en ajustant sur le niveau calorique de la ration alimentaire et lâindice de masse
corporelle, le niveau dâĂ©ducation et la prise de vitamine A, C et E. Cette Ă©tude, qui a le mĂ©rite dâĂȘtre la
premiĂšre Ă traiter spĂ©cifiquement de la question importante du rĂŽle de lâalimentation dans une Ă©ventuelle
relation entre aluminium et maladie dâAlzheimer, est fortement limitĂ©e dâune part, par la faible taille des
effectifs rendant difficilement interprĂ©table des rĂ©sultats instables et non significatifs et dâautre part, par
la qualitĂ© du recueil de lâexposition basĂ© sur lâinterrogatoire de tierces personnes. Il est en effet
nĂ©cessaire de faire appel Ă des tierces personnes, les « rĂ©fĂ©rents », pour obtenir lâinformation sur les
expositions passĂ©es de sujets inaptes Ă rĂ©pondre par eux-mĂȘme. La fiabilitĂ© de ce recueil, Ă©valuĂ©e par
des analyses de concordance est plus ou moins bonne en fonction des questions posées et de
lâantĂ©rioritĂ© de lâexposition recherchĂ©e. Les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques pour lesquelles sont publiĂ©es des
analyses de concordance sur les donnĂ©es dâexposition Ă lâaluminium recueillies par questionnaire
montrent souvent une concordance peu satisfaisante, et ce mĂȘme lorsque le choix des rĂ©fĂ©rents a Ă©tĂ©
particuliĂšrement raisonnĂ© (Graves, 1990). Par ailleurs, le niveau de concordance reste variable dâune
Ă©tude Ă lâautre, ce qui limite la possibilitĂ© dâestimer la confiance accordĂ©e aux donnĂ©es pour lesquelles
la publication nâa pas spĂ©cifiĂ© de calcul de ce type.
Dâautres Ă©tudes de type cas-tĂ©moins, dans le cadre dâune exploration de multiples facteurs de risque de
la maladie dâAlzheimer, ont interrogĂ© les sujets sur une consommation rĂ©guliĂšre de thĂ©, le thĂ© faisant
partie des aliments considérés à forte teneur en aluminium dans la littérature (IPCS, 1997) et dont les
concentrations ont Ă©tĂ© estimĂ©es entre 2 et 6 mg/L (Pennington 1987). Dans la plupart de ces Ă©tudes, Ă
lâexception de celle de Rogers dĂ©crite ci-dessus, la proportion de sujets ayant consommĂ© du thĂ© Ă©tait
plus importante chez les cas que chez les tĂ©moins (risques relatifs estimĂ©s de lâordre de 1,4). Cependant,
la diffĂ©rence nâĂ©tait jamais statistiquement significative (Broe 1990, The Canadian Study 1994, Forster
1995).
En conclusion
, lâabsence bibliographique dâĂ©tudes Ă©pidĂ©miologiques mĂ©thodologiquement aptes Ă
analyser une relation Ă©ventuelle entre la consommation alimentaire dâaluminium et la survenue de
pathologie neurologique ne permet pas dâĂ©clairer le jugement sur la prĂ©sence ou lâabsence dâeffets
neurologiques liĂ©s Ă ce type dâexposition.
Lâaluminium reste encore peu et difficilement dosĂ© dans les aliments. Si la littĂ©rature cible parfois certains
aliments qui comporteraient des teneurs élevées en aluminium (thé, noix, grains, produits laitiers, etc), il
ne semble pas ressortir des Ă©tudes alimentaires des facteurs constants concernant des teneurs
marquĂ©es en aluminium ou/et une biodisponibilitĂ© particuliĂšre de certains types dâaliments (cf. rapport de
synthÚse) qui pourraient contribuer à identifier des aliments « à risque » et des populations
particuliĂšrement exposĂ©es. De fait, mĂȘme si pour un mĂȘme individu, les fluctuations journaliĂšres des
quantitĂ©s dâaluminium ingĂ©rĂ©es par lâalimentation sont probablement nettement supĂ©rieures aux
quantitĂ©s maximales apportĂ©es quotidiennement par lâeau, le manque dâidentification dâaliments « Ă
risque » et la difficultĂ© dâexplorer de façon pertinente lâexposition alimentaire sont un frein majeur Ă la
recherche Ă©pidĂ©miologique dâune relation entre lâaluminium dâorigine alimentaire et la maladie
dâAlzheimer.
4.2.5.3. Effets neurologiques et aluminium contenu dans les produits de santé et les cosmétiques
Les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques qui concernent de potentiels effets neurologiques liĂ©s Ă lâexposition Ă
lâaluminium via les produits de santĂ© et les cosmĂ©tiques, sont rares.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
82
Quelques publications, essentiellement cliniques, relatent des effets neurologiques liés à une exposition
aiguĂ« ou subchronique Ă lâaluminium lors de traitements particuliers : irrigations intravĂ©sicales, ciments
otoneurochirurgicaux, alimentation parentérale.
Par ailleurs, de rares Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques se sont intĂ©ressĂ©es Ă lâassociation entre une exposition
subchronique ou chronique aux antiacides contenant de lâaluminium et la dĂ©mence dâAlzheimer. Deux
dâentre elles Ă©tudient Ă©galement le risque liĂ© Ă lâutilisation dâantiperspirants.
4.2.5.3.1. Dispositifs médicaux et effets neurologiques
âą
Implants chirurgicaux
Plusieurs cas d'encéphalopathie imputables à l'aluminium ont été rapportés lorsque des ciments
chirurgicaux contenant cet élément ont été utilisés pour des reconstructions osseuses mettant le
biomatĂ©riau en contact direct avec le liquide cĂ©phalo-rachidien (Renard 1994 ; Hantson 1994). Ils sont Ă
rapprocher d'un cas d'encéphalopathie avec une concentration élevée d'aluminium dans le liquide
céphalo-rachidien, imputable à un corps étranger contenant de l'aluminium, implanté dans la colonne
vertébrale (Hoang-Xuan 1996).
âą
Irrigations des voies urinaires
Par ailleurs, une douzaine de cas d'encéphalopathie aiguë ont été décrits aprÚs des irrigations des voies
urinaires avec des solutions d'alun de potassium chez des malades qui Ă©taient presque toujours des
insuffisants rénaux (Kavoussi 1986, Seear 1990, Moreno 1991, Murphy 1992, Shosker 1992, Perazella
1993, Sing 1993, Kanwar 1996, Phelps 1999). Phelds, dans une revue publiée en 1999, estime que ce
type dâirrigation expose la muqueuse Ă des quantitĂ©s dâaluminium de lâordre de 24 grammes par jour.
Dans la plupart des cas décrits, l'aluminémie était élevée (17, 22 et 40
”
g/ L) mais les concentrations
restent bien infĂ©rieures Ă celles observĂ©es chez les sujets dialysĂ©s souffrant dâencĂ©phalopathie. Lâune
des derniĂšres publications sur la question (Nakamura 2000) souligne le rĂŽle potentiel de lâaluminium en
dĂ©crivant la rĂ©gression des signes dâencĂ©phalopathie par traitement combinant hĂ©modialyse et
déféroxamine
15
(permettant lâĂ©limination dâaluminium) chez une patiente ayant reçu par voie intravĂ©sicale
160 g de sulfate dâammonium et dâaluminium, correspondant Ă un apport total de 18 g dâAluminium
Ă©lĂ©ment. Cependant, des accidents semblables Ă type dâencĂ©phalopathie subaiguĂ« ont Ă©tĂ© rapportĂ©s
aprÚs des irrigations rénales avec des solutions aqueuses de glycocolle. Les parts respectives des
produits actifs (alun ou glycocolle) et des troubles hydroélectrolytiques induits par les irrigations répétées
des voies urinaires sont difficilement évaluables dans la plupart des cas publiés.
âą
Alimentation parentérale
Des effets neurologiques liĂ©s Ă lâalimentation parentĂ©rale ont Ă©galement Ă©tĂ© Ă©tudiĂ©s : en 1997, Bishop,
constate dans un essai randomisĂ© portant sur 227 nouveaux-nĂ©s prĂ©maturĂ©s pesant moins dâ1,850 kg,
des troubles de dĂ©veloppement neurologique Ă lâĂąge de 18 mois, associĂ©s Ă une nutrition parentĂ©rale
prolongée (> 10 jours), réalisée avec des solutions contenant 25
”
g dâaluminium par dĂ©cilitre, soit
250
”
g/L. LâĂ©tude compare le dĂ©veloppement neurologique (index de dĂ©veloppement mental de Bayley)
de 78 enfants nourris à la naissance par une solution standard apportant en moyenne 19 (± 8)
”
g/kg par
jour dâaluminium Ă celui de 79 enfants nourris par une solution faiblement dosĂ©e en aluminium
nâapportant en moyenne que 3 (± 1)
”
g/kg par jour dâaluminium. La composition des deux types de
solution Ă©tait par ailleurs identique Ă lâexception dâune plus forte concentration en chlorure dans la
solution faiblement dosée en aluminium (utilisation de chlorure de calcium à la place de gluconate de
calcium). Les enfants ont Ă©tĂ© affectĂ©s alĂ©atoirement Ă la naissance Ă lâun des deux groupes dâĂ©tude.
Lâanalyse rĂ©vĂšle Ă lâĂąge de 18 mois, un indice de dĂ©veloppement mental en moyenne plus faible dans le
groupe alimenté par le soluté standard (98 ± 20
vs.
101 ± 18), sans cependant que la différence entre les
deux groupes soit statistiquement significative. En revanche, la différence devient significative lorsque
lâanalyse sâintĂ©resse uniquement aux enfants ayant eu une nutrition parentĂ©rale prolongĂ©e, Ă savoir plus
de 10 jours : lâindice de dĂ©veloppement mental reste Ă©quivalent pour les enfants nourris par le solutĂ© allĂ©gĂ©
en aluminium (102 ± 17), alors quâil diminue dans le groupe alimentĂ© par le solutĂ© classique (92 ± 20,
p = 0,02). Le rĂŽle propre de lâaluminium sur le rĂ©sultat obtenu Ă lâĂąge de 18 mois a Ă©tĂ© explorĂ© par
rĂ©gression multiple (modĂšle associant le poids de naissance, lâĂąge gestationnel, le sexe, le niveau
dâĂ©ducation maternel, le niveau social, la durĂ©e de lâalimentation parentĂ©rale, la durĂ©e de la ventilation
assistĂ©e, la prĂ©sence ou absence dâune hĂ©morragie intraventriculaire). Lâanalyse a permis dâestimer la
relation dose-effet suivante aprĂšs ajustement sur les variables de confusion : diminution de lâindex de
dĂ©veloppement mental Ă lâĂąge de 18 mois dâun point en moyenne par jour dâalimentation avec un solutĂ©
apportant en moyenne 45
”
g/kg par jour dâaluminium.
15
La déféroxamine ou sel de méthane-sulfonate de desferrioxamine B, commercialisée depuis 1965 sous le nom de Desféral, a été utilisée à la suite
notamment des travaux de Ackrill et coll (Ackrill 1980) comme chĂ©lateur de lâaluminium chez les patients dialysĂ©s.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
83
Cette étude de Bishop (Bishop 1997) soulÚve donc la question des conséquences sur le développement
neurologique de forts apports en aluminium par voie parentérale chez des nouveaux-nés. Il avait déjà été
Ă©voquĂ© que lâaccumulation dâaluminium apportĂ© par voie veineuse chez des nouveaux-nĂ©s prĂ©maturĂ©s
au cours de dialyses Ă©tait Ă lâorigine dâencĂ©phalopathies subaiguĂ«s (Sedman 1985). LâĂ©tude de Bishop
apporte des Ă©lĂ©ments complĂ©mentaires en faveur dâeffets neurologiques de survenue un peu plus
tardive. Cependant, la valeur prĂ©dictive de lâindice utilisĂ© Ă lâĂąge de 18 mois sur le devenir intellectuel Ă
plus long terme nâest pas connue, ce qui rend difficile lâĂ©valuation au final du risque liĂ© Ă une telle
exposition. On notera cependant que cette Ă©tude, rĂ©alisĂ©e dans des conditions que lâon peut qualifier
dâexpĂ©rimentales fait partie des trois Ă©tudes retenues par lâAgence de protection de lâenvironnement de
lâEtat de Californie en 2001 pour dĂ©river une valeur de qualitĂ© en aluminium dans lâeau de boisson
(OEHHA, California EPA, 2001).
Lâensemble de ces Ă©tudes, Ă rapprocher des observations rĂ©alisĂ©es chez les sujets dialysĂ©s, confirme la
neurotoxicitĂ© de lâaluminium. Il convient cependant de signaler que les situations dĂ©crites mettent en
cause des conditions trĂšs particuliĂšres dâexposition, avec des sujets fragilisĂ©s. Ces conditions sont
Ă©loignĂ©es des conditions dâexposition Ă lâaluminium gĂ©nĂ©ralement rencontrĂ©es en population gĂ©nĂ©rale.
Elles doivent nĂ©anmoins ĂȘtre prises en considĂ©ration et justifient une prĂ©vention des risques. Il est Ă
signaler quâil nâexiste actuellement aucune rĂ©glementation concernant la teneur en aluminium des solutĂ©s
dâalimentation parentĂ©rale (aussi bien pour les principes actifs que lâeau utilisĂ©e) en Europe. La seule
contrainte existante est celle du « contenant » (flacon de verre ou conditionnement à base de
polyoléfines, polypropylÚne ou polytéréphtalate) : la pharmacopée européenne impose une valeur limite
dâaluminium extractible de 1 ppm. Aux Etats-Unis, The Food and Drug Administration (FDA) a proposĂ©
une valeur limite en aluminium de 25
”
g/L dans les solutés utilisés en volume important pour
lâalimentation parentĂ©rale et a proposĂ© une dose maximum acceptable de 5
”
g/kg et par jour pour les
enfants prématurés (Alwood 1999). Par ailleurs, The American Society for Clinical Nutrition (ASCN) et
lâAmerican Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) ont dĂ©fini une dose journaliĂšre « sans
effet » (dose nâentraĂźnant ni surcharge en aluminium dans les tissus ni dysfonction) de 2
”
g/kg et par jour
dâaluminium vĂ©hiculĂ© par alimentation parentĂ©rale ; une dose journaliĂšre « avec effet » (dose entraĂźnant
une surcharge tissulaire mais pas de dysfonction Ă©vidente) de 15 Ă 30
”
g/kg et par jour et une dose
« toxique » (dose entraßnant une surcharge tissulaire et une dysfonction) de 60
”
g/kg et par jour (Klein
1995).
4
.2.5.3.2. Les antiacides et la maladie dâAlzheimer
Les antiacides constituent un vecteur dâexposition Ă lâaluminium qui semble a priori pertinent de prendre
en compte dans les analyses de risque, au vu des quantitĂ©s importantes dâaluminium potentiellement
ingĂ©rĂ©es (plusieurs grammes par jour), et du nombre de personnes traitĂ©es. Par ailleurs, mĂȘme si les
formes dâaluminium rencontrĂ©es dans ces thĂ©rapeutiques ne sont pas les plus fortement absorbĂ©es, les
quantitĂ©s quotidiennes prĂ©dominent tellement par rapport aux autres sources dâapports chez les sujets
traités, que les quantités qui traversent la barriÚre gastro-intestinale (dose interne) restent importantes.
En dĂ©pit de ces Ă©lĂ©ments, peu dâĂ©tudes Ă©pidĂ©miologiques se sont intĂ©ressĂ©es aux antiacides comme
facteur de risque de maladie neurologique : deux études de mortalité (Colin-Jones, 1989 puis Flaten
1991), réalisées respectivement en Angleterre et en NorvÚge et des études cas-témoins visant à explorer
divers facteurs de risque de la maladie dâAlzheimer, et notamment la prise dâanti-acides dans les
antécédents des sujets. Aucune de ces études ne met en évidence de liaison entre la maladie
dâAlzheimer et la consommation dâantiacides contenant de lâaluminium.
âą
Les études de mortalité par démence
Les études de Colin-Jones (1989) et de Flaten (1991) visaient à analyser à travers les certificats de décÚs
(cohortes rétrospectives de patients), la mortalité par démence de patients supposés avoir consommé
au long cours des antiacides contenant de lâaluminium. Dans la premiĂšre Ă©tude, les patients Ă©taient
atteints dâulcĂšre peptique ou de symptĂŽmes dyspeptiques, dans la seconde, les patients Ă©taient opĂ©rĂ©s
pour maladie ulcĂ©reuse gastroduodĂ©nale. La premiĂšre Ă©tude sâintĂ©resse spĂ©cifiquement Ă la dĂ©mence
prĂ©sĂ©nile ou maladie dâAlzheimer, la seconde englobe lâensemble des dĂ©mences.
Ces deux Ă©tudes concluent Ă lâabsence dâexcĂšs de risque liĂ© Ă lâexposition.
Ainsi, Colin-Jones Ă©tudie la mortalitĂ© par dĂ©mence prĂ©sĂ©nile ou maladie dâAlzheimer dans une cohorte
de 9 928 patients recrutés dans 4 centres en Angleterre entre 1978 et 1980 et traités par cimétidine pour
ulcĂšre peptique ou symptĂŽmes dyspeptiques. Au moment de lâinclusion, lâensemble des sujets est ĂągĂ©
dâau moins 50 ans. Sur les 20 % de sujets dĂ©cĂ©dĂ©s dans cette cohorte au terme de 9 annĂ©es de suivi,
8 certificats de dĂ©cĂšs font apparaĂźtre les codes ICD 9 de dĂ©mence prĂ©sĂ©nile ou maladie dâAlzheimer :
1 seul en tant que cause principale de dĂ©cĂšs (maladie dâAlzheimer), ce qui correspondrait au nombre
attendu selon les références nationales, les 7 autres en tant que pathologie associée (4 démences
prĂ©sĂ©niles et 3 maladies dâAlzheimer). Les auteurs concluent Ă lâabsence de risque accru de maladie
dâAlzheimer dans cette population, tout en signalant lâabsence de fiabilitĂ© des donnĂ©es issues des
certificats de décÚs en Angleterre pour appréhender le nombre de sujets décédés de démence. Par
ailleurs, sâil est vraisemblable que la plupart des sujets de la cohorte ont dĂ» consommer des antiacides
du fait de leur pathologie gastrique, notamment avant la commercialisation de la cimétidine, cette
exposition nâa pas Ă©tĂ© recherchĂ©e et on ne peut affirmer la prĂ©sence dâune exposition Ă lâaluminium
contenu dans les antiacides pour lâensemble des sujets Ă©tudiĂ©s.
LâĂ©tude de Flaten a Ă©tĂ© rĂ©alisĂ©e en NorvĂšge sur des donnĂ©es de mortalitĂ© de meilleure qualitĂ© ; les causes
multiples de décÚs sont codées en routine sur les certificats de décÚs depuis 1956 et les données de
mortalité concernant les démences sont considérées comme particuliÚrement complÚtes. La cohorte
Ă©tudiĂ©e est constituĂ©e de 4 179 patients opĂ©rĂ©s entre 1911 et 1978 dâune maladie ulcĂ©reuse
gastroduodénale et vivants au 1
er
janvier 1970. Le nombre de décÚs par démence survenus entre 1970
et 1987 dans cette cohorte (codes ICD 8 avant 1986 et ICD 9 depuis pour la démence sénile, présénile
et la maladie dâAlzheimer) a Ă©tĂ© comparĂ© au nombre attendu calculĂ© Ă partir des donnĂ©es de rĂ©fĂ©rence
nationales annuelles par Ăąge et sexe. Des analyses sĂ©parĂ©es en fonction de lâannĂ©e de lâintervention ont
également été réalisées afin de mettre en évidence une éventuelle tendance temporelle. Bien que le
nombre de décÚs observés soit supérieur au nombre de décÚs attendus (64/58,2), le risque de décÚs par
dĂ©mence dans la cohorte nâĂ©tait pas significativement diffĂ©rent de celui de la population gĂ©nĂ©rale prise
en rĂ©fĂ©rence (SMR : 1,10 [0,85-1,40]). Il nâa pas Ă©tĂ© notĂ© de tendance temporelle liĂ©e Ă la date
dâintervention. Comme dans lâĂ©tude prĂ©cĂ©dente, la consommation dâantiacides contenant de lâaluminium
nâa pas Ă©tĂ© vĂ©rifiĂ©e, ni quantifiĂ©e ; le postulat Ă©tait posĂ© que la plupart de ces sujets avait probablement
Ă©tĂ© consommateurs dâantiacides contenant de lâaluminium (les plus grandes spĂ©cialitĂ©s dâantiacides
contenant de lâaluminium ont Ă©tĂ© enregistrĂ©es Ă la vente en NorvĂšge en 1963 ; dans les annĂ©es 80, les
antiacides contenant de lâaluminium reprĂ©sentent 45 % des ventes dâantiacides, mesurĂ©es en dose
journaliĂšre). Le fait que tous les sujets de la cohorte nâont peut-ĂȘtre pas consommĂ© dâantiacides
contenant de lâaluminium et que les pathologies prises en compte ne sont pas toutes des maladies
dâAlzheimer sont des Ă©lĂ©ments susceptibles de rĂ©duire la capacitĂ© de lâĂ©tude Ă mettre en Ă©vidence un
faible effet de lâaluminium. Par ailleurs, ce type dâĂ©tude ne prend pas en considĂ©ration des facteurs de
confusion potentiels (alcoolisme notamment).
Au total, ce type dâĂ©tude de mortalitĂ© rĂ©alisĂ©e Ă partir de cohortes de sujets qui ne sont pas recrutĂ©s
directement sur les facteurs dâexposition que lâon cherche Ă Ă©tudier (consommation dâantiacide
contenant de lâaluminium), facteurs que lâon ne maĂźtrise donc pas, et qui sont source de dilution des
risques, nâest pas favorable Ă la dĂ©tection de risques faibles. De plus, la mĂ©connaissance de cette
exposition, en terme dâantĂ©rioritĂ© par rapport Ă la survenue de lâĂ©vĂ©nement de santĂ© Ă©tudiĂ© ne permet pas
de discuter de la plausibilitĂ© temporelle et biologique dâune relation Ă©ventuelle ; le suivi des sujets sur une
pĂ©riode de temps limitĂ©e et non vie entiĂšre, nâest pas favorable Ă la mise en Ă©vidence dâun risque
nĂ©cessitant une longue pĂ©riode de temps pour sâexprimer.
âą
Les Ă©tudes cas-tĂ©moins Ă©tudiant les facteurs de risque de la maladie dâAlzheimer
La plupart des Ă©tudes cas-tĂ©moins qui ont Ă©tĂ© analysĂ©es, ont Ă©tĂ© rĂ©alisĂ©es afin dâexplorer de multiples
facteurs de risque de la maladie dâAlzheimer : antĂ©cĂ©dents familiaux de dĂ©mence, antĂ©cĂ©dents mĂ©dico-
chirurgicaux personnels, tabagisme, consommation dâalcool et exposition Ă lâaluminium qui nous
intéresse spécifiquement ici.
CritÚres de diagnostic - Définition des cas et des témoins
Dans les Ă©tudes, le diagnostic de la maladie dâAlzheimer est effectuĂ© en tentant dâexclure les autres types
de démence. Les critÚres de diagnostic sont le plus souvent fondés sur des critÚres cliniques,
psychométriques et biologiques. Les études publiées dans les années 1990 utilisent toutes les critÚres
NINCDS-ADRDA pour le diagnostic de maladie dâAlzheimer, le diagnostic de dĂ©mence Ă©tant portĂ© au
préalable à partir du mini mental test associé à des tests neuropsychologiques de compréhension, le plus
souvent les critÚres DSMIIIR sont utilisés.
En fonction des Ă©tudes, les critĂšres dâinclusion des cas comportaient lâabsence dâantĂ©cĂ©dents
personnels et de perturbations métaboliques connues pour expliquer certaines formes de démences,
tels lâhypothyroĂŻdie, lâalcoolisme, les antĂ©cĂ©dents vasculaires cĂ©rĂ©braux, antĂ©cĂ©dents de traumatismes
crùniens, dépression.
LâĂąge des sujets et lâantĂ©rioritĂ© des premiers signes de dĂ©mence au moment de lâĂ©tude varient en
fonction des Ă©tudes. Ainsi, Heyman (1984) et Forster (1995) sâintĂ©ressent essentiellement Ă des
démences préséniles (survenue des symptÎmes avant 67 et 65 ans respectivement) ; Amaducci (1986),
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
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Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
85
Broe (1990), et Graves (1990) nâont pas sĂ©lectionnĂ© leurs sujets sur lâĂąge au diagnostic et lâamplitude
dâĂąge est grande ; The Canadian Study of Health and Aging (1994) sâintĂ©resse aux maladies dâAlzheimer
survenues aprĂšs 65 ans.
Les tĂ©moins, appariĂ©s aux cas sur lâĂąge et le sexe ont Ă©tĂ© le plus souvent tirĂ©s au sort dans la population
générale (Heyman, The Canadian Study, Forster). Amaducci comme Graves ont choisi des témoins parmi
les amis ou les voisins des cas pour apparier sur le niveau socio-culturel. Broe a préféré recruter les
témoins dans la clientÚle du médecin généraliste du cas.
Recueil des donnĂ©es dâexposition
Lâapproche de lâexposition est essentiellement qualitative, en considĂ©rant parfois une durĂ©e minimale de
consommation pour ĂȘtre classĂ© «exposé» : 3 mois (Heyman 1984), 6 mois (Broe 1990, Forster) et 1 an
(Graves 1990). Seul Graves a tentĂ© une approche quantitative en interrogeant sur le nombre dâannĂ©es de
consommation.
Le recueil des donnĂ©es dâexposition a Ă©tĂ© effectuĂ© en interrogeant le plus souvent Ă domicile (par
tĂ©lĂ©phone pour lâĂ©tude de Graves), une personne choisie comme « rĂ©fĂ©rent » pour chacun des sujets cas
ou tĂ©moin. Ce rĂ©fĂ©rent est dans toutes les Ă©tudes un proche du sujet, de prĂ©fĂ©rence lâĂ©poux puis un frĂšre
ou une sĆur ou un enfant. Afin de minimiser le risque de distorsion entre les deux groupes cas et tĂ©moins
dans la connaissance des facteurs dâexposition Ă©tudiĂ©s, Graves, non seulement a recrutĂ© des sujets
mariés depuis au moins 10 ans à la date du diagnostic du cas (cas comme témoin), mais a choisi pour
chacune des paires cas-tĂ©moin, des rĂ©fĂ©rents ayant le mĂȘme degrĂ© de parentĂ© et de mĂȘme sexe que le
sujet quâils reprĂ©sentaient. Afin dâanalyser la fiabilitĂ© des rĂ©ponses et valider le recueil effectuĂ© auprĂšs de
ces « rĂ©fĂ©rents », un Ă©chantillon de tĂ©moins a Ă©tĂ© tirĂ© au sort dans la plupart des Ă©tudes, les mĂȘmes
questions leur ont été posées, et la concordance entre les réponses apportées par les référents et celles
apportées par les témoins a été étudiée.
Sur les 6 Ă©tudes sâintĂ©ressant Ă lâassociation entre la consommation dâantiacides et la maladie
dâAlzheimer, une seule, celle de Graves a tentĂ© une quantification de lâexposition en interrogeant les
sujets sur le nombre dâannĂ©es oĂč ils ont ingĂ©rĂ© quotidiennement un antiacide. Il en a dĂ©duit 4 classes
dâexposition : la premiĂšre, classe de rĂ©fĂ©rence est lâabsence ou la consommation pendant moins dâun an
dâantiacide. Les 3 autres classes correspondent aux tertiles de la distribution de la variable annĂ©e dans
la population (mĂȘme nombre de sujets dans chaque classe) : faible exposition : infĂ©rieure Ă 5 ans ;
moyenne exposition : entre 6 et 19 ans et forte exposition : > 19 ans. De plus, Graves est le seul Ă signaler
un recueil dâinformation sur des expositions survenues avec une certaine antĂ©rioritĂ© par rapport Ă la
survenue des symptĂŽmes (prise en compte dâun dĂ©lai de latence). Il choisit ainsi dâinterroger les cas et
les tĂ©moins sur la pĂ©riode antĂ©rieure dâau moins 1 an Ă la survenue de la pathologie.
Absence dâassociation
Aucune de ces Ă©tudes ne met en Ă©vidence de liaison significative entre la maladie dâAlzheimer et la
consommation dâantiacide contenant de lâaluminium et les odds ratios sont le plus souvent infĂ©rieurs Ă 1
(voir tableau de résultats).
Graves trouve cependant paradoxalement une association significative entre la consommation dâantiacide
et la maladie dâAlzheimer lorsquâil ne restreint pas lâanalyse aux antiacides contenant de lâaluminium avec
un odds ratio de 3,1 [1,2-7,9] aprĂšs ajustement sur lâĂąge, les antĂ©cĂ©dents familiaux de MA, les antĂ©cĂ©dents
personnels de traumatisme crùnien. Il existe de plus un effet dose significatif. La corrélation et la
concordance entre les réponses des témoins et de leurs « référents » ne sont pas bonnes.
Lorsque seule est Ă©tudiĂ©e lâexposition aux antiacides contenant de lâaluminium, lâassociation disparaĂźt
avec un OR infĂ©rieur Ă 1. Il nây a pas de relation dose rĂ©ponse. La concordance entre les rĂ©ponses des
tĂ©moins et de leurs « rĂ©fĂ©rents » est meilleure que pour lâinterrogation sur lâensemble des antiacides.
En conclusion
, il nây a donc pas dâarguments Ă©pidĂ©miologiques en faveur dâun excĂšs de risque de la
maladie dâAlzheimer liĂ© Ă la consommation dâantiacides contenant de lâaluminium en population
générale, cependant il faut souligner les limites méthodologiques.
Ainsi, les Ă©tudes de mortalitĂ© (Colin Jones 1989, Flaten 1991) utilisaient des indicateurs dâexposition ainsi
que des indicateurs dâeffet peu fiables. Les Ă©tudes cas-tĂ©moins ont pu Ă©galement conclure nĂ©gativement
à tort. En effet, les effectifs sont généralement insuffisants pour permettre de conclure significativement
à un risque faible. De plus, les résultats médiocres des tests de concordance laissent envisager des
erreurs de classement vis Ă vis de lâexposition ; des erreurs de classification par rapport au diagnostic
de maladie dâAlzheimer sont aussi Ă considĂ©rĂ©es. En effet, dâaprĂšs les auteurs, les erreurs de diagnostic
pourraient concerner jusquâĂ 20 % des sujets avec les critĂšres NINCDS-ADRDA et pourraient atteindre
50 % des sujets avec des critÚres moins standardisés utilisés dans des études plus anciennes (
Broe
1990
). Ces erreurs se traduisent en gĂ©nĂ©ral par une diminution de la puissance de lâĂ©tude.
La seule Ă©tude qui explore une relation doseârĂ©ponse montre un effet-dose significatif pour la
consommation dâantiacide (tous types confondus) avec un risque qui devient significatif pour des durĂ©es
de consommation dĂ©passant 6 ans. Cet effet nâest pas observĂ© en restreignant aux antiacides contenant
de lâaluminium.
Par ailleurs, Allain
et al.
(Allain 1990), ont Ă©tudiĂ© lâabsorption intestinale dâaluminium chez des volontaires
sains recevant pendant trois semaines du sulfate dâaluminium sous diffĂ©rentes formes. LâĂ©tude montre
que lâabsorption des antiacides varie en fonction de leur forme dâadministration en granules ou
suspension. Des cofacteurs, telle la prise concomitante de citrate, favoriseraient Ă©galement lâabsorption
et donc la toxicitĂ© Ă©ventuelle. Si ces facteurs sâavĂšrent importants, leur non prise en compte dans les
Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques rĂ©duit la capacitĂ© de lâĂ©tude Ă mettre en Ă©vidence un excĂšs de risque potentiel.
4.2.5.3.3. Antiperspirants contenant de lâaluminium et maladie dâAlzheimer
DiffĂ©rents produits cosmĂ©tiques contiennent de lâaluminium, le plus souvent sous forme de dĂ©rivĂ©s
insolubles. Ce sont les antiperspirants qui ont la teneur la plus Ă©levĂ©e en sels et dĂ©rivĂ©s dâaluminium
solubles.
De fait, les deux seules Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques qui se sont intĂ©ressĂ©es Ă lâexposition Ă lâaluminium
contenu dans les produits cosmĂ©tiques comme facteur de risque neurologique ont explorĂ© lâutilisation au
long cours dâantiperspirants (Graves 1990, Canadian Study of Health and Aging 1994). Elles ont Ă©tudiĂ©
Ă©galement lâexposition aux antiacides.
Comme pour les antiacides, Graves quantifie une exposition aux antiperspirants chez les sujets étudiés
en calculant une dose x annĂ©e (prise en compte du nombre dâannĂ©es dâutilisation avant lâannĂ©e
prĂ©cĂ©dent la survenue des signes cliniques de dĂ©mence). « The Canadian Study » se contente dâune
exploration qualitative : utilisation (oui/non), sans notion de durĂ©e dâexposition, ni de temporalitĂ© par
rapport Ă la survenue de la maladie.
Les odds ratios sont de 1,33 et de 1,6 respectivement dans lâĂ©tude de Canadian Study et de Graves.
Cependant, seule lâĂ©tude de Graves montre une association significative avec lâutilisation
dâantiperspirants contenant de lâaluminium (OR = 1,6 [1,04-2,4]), le risque Ă©tant, de plus, augmentĂ© avec
la durĂ©e dâexposition (test de tendance). Cette relation est cependant rendue fragile par la sĂ©lection de
la population sur laquelle porte lâanalyse (63 paires de cas et tĂ©moins sur les 130 paires recrutĂ©es
initialement) ainsi que la faible concordance obtenue lors de la comparaison des réponses apportées par
les tĂ©moins et par les rĂ©fĂ©rents sur lesquels reposent le recueil dâinformation (Kappa : 0,22).
La plausibilitĂ© dâune telle relation doit notamment ĂȘtre Ă©tayĂ©e par des donnĂ©es sur le passage par voie
transdermique de lâaluminium contenu dans les antiperspirants, voire dans des produits capillaires, ainsi
que sur lâamĂ©lioration des connaissances concernant la possibilitĂ© dâune inhalation ou dâune ingestion
dâaluminium lors de lâutilisation de spray.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
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Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
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Tableau 9.
Etudes portant sur la relation entre exposition Ă lâaluminium dans les produits de santĂ© et
maladie dâAlzheimer
Auteur
Pays
Heyman
(1984)
USA
(Durham)
T
ype dâĂ©tude
Cas
témoins
40 cas atteints de maladie
dâAlzheimer
80 témoins appariés sur
sexe, race, Ăąge (tranches
dâĂąge de 5 ans) (tirage au
sort sur n°
téléphone)
Age > 50 ans
Population
Exposition
Questionnair
e Ă domicile
re
mpli par pr
oches et
témoins :
Utilisation réguliÚr
e dâanti-
acides contenant de
lâaluminium pendant au
moins 3 mois.
Cas
: mini mental test ; W
echsler Adult
Intelligence Scale:. Etude clinique,
psychométrique et biologique pour exclur
e
alcoolisme, trauma crĂąnien, infar
ctus
cérébral, dépr
ession, désor
dr
e métabolique
Ă lâorigine de la dĂ©mence, scanner :
confirmation post mortem chez 4 sujets de
la maladie dâAlz. 38 S ont eu dĂ©mence avant
65 ans, 1 Ă 66 et lâautr
e Ă 67 ans.
TĂ©moins
: scor
e mini mental test > 20.
RĂ©sultats
12,5% C versus 18,8 % T (OR : 0,59).
Kappa : 0,84.
Donc : pas dâassociation.
Amaducci
(1986)
Italie
Cas témoins
116 cas ùgés de 40 à 80 ans,
admis dans un des 7 centr
es
neur
ologiques, ayant un
pr
oche pouvant répondr
e
au questionnair
e
-116 témoins hospitaliers
-97 témoins en population
(voisin, ami, connaissance
du cas), appariés sue sexe,
Ăąge (+ ou â 3 ans), rĂ©gion
résidence
Consommation antiacides,
sans précision (qualitatif)
Pas de distinction entr
e
antiacides contenant de
lâaluminium ou pas
Cas
: Blessed dementia test : déclin
pr
ogr
essif des fonctions mentales depuis au
moins 6 mois ; scor
e de 6 ou moins au
« Hamilton depr
ession scale » ; 2 symptÎmes
au moins parmi : perte mémoir
e, pb
intellectuels, altération r
econnaissance des
gens, choses, lieux, changement personnalité,
désor
dr
e humeur sans signe objectif de
dépr
ession.
Exclusion par examens neur
o et biol des
autr
es étiologies de démence (alcoolisme,
trauma crĂąnien, infar
ctus cérébral,
dépr
ession, désor
dr
es métaboliques,
psychose).
TĂ©moins
: deuxiÚme partie du « Blessed
dementia scale » pour exclur
e démence.
Pas dâassociation.
27 % des pair
es : incapacité de
répondr
e Ă la question.
Faible concor
dance entr
e réponse du
témoin et « next of kin » (< 60 %).
Etat de santé
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
88
Tableau 9
(suite)
Auteur
Pays
Colin-Jones
(1989)
Angleterr
e
T
ype dâĂ©tude
Mortalité
9928 S pr
enant de la
cimétidine r
ecrutés entr
e
1978 et 1980, ùgés de
50 ans et plus. Suivi Ă
9 ans.
Population
Exposition
Qualitatif. T
ous supposés
avoir consommé anti-
acides.
Durée non appréhendée
Certificats de décÚs :
- démence présénile (ICD 9, code 290.1)
- maladie dâAlzheimer (code 331.0)
en tant que cause principale du décÚs ou
pathologie associée.
RĂ©sultats
Sur 20 % DC.
Cause principale :
0 démence présénile,
1 maladie dâAlzheimer
.
Pathologie associée :
4 démences préséniles et
3 maladies dâAlzheimer
.
Pas dâanalyse stat. Mauvaise qualitĂ©
du r
ecueil. Conclut quâil nây a pas de
risque accru de maladie dâalzheimer
.
Br
oe (1990)
Australie
Cas-témoins
170 cas ĂągĂ©s de 52 Ă
96 ans
170 témoins appariés sur
Ăąge (+ ou â 2 ans), sexe
parmi la clientĂšle du
médecin généraliste du
cas
Qualitatif : utilisation
antiacides pendant au
moins 6 mois
Cas
: mini mental test examination, test
neur
opsychologique de compréhension.
Inclusion si sont classés pr
obable ou
possible dĂ©mence dâAlzheimer sur les
critĂšr
es NINCDS-ADRDA.
TĂ©moins
: MMSE > 26
OR : 0,99 [0,56-1,65].
Pas spécifiquement antiacides
contenant de lâalu.
Etat de santé
Graves
(1990)
USA
Cas
-témoins
130 cas (pas de sélection
sur lâĂąge).
Témoins appariés sur
sexe, ùge (±
10 ans), ami
ou par
ent non consanguin
du cas, marié depuis au
moins 10 ans avant la date
dâapparition des signes
chez le cas, apparié
Ă©galement sur lien de
par
enté avec le répondant.
Interview par téléphone
Interr
ogation sur exposition
antérieur
e Ă 1 an avant
lâapparition des symptĂŽmes
chez le cas.
- Utilisation dâantiperspirants
au moins une
fois par mois
pendant au moins un an.
Fréquence et durée
dâutilisation + nom du
pr
oduit le plus utilisé.
Cas
: critĂšr
es DSM-III et NINCDS-ADRDA
(critĂšr
es dâexclusion : MMSE > 26,
Parkinson, hypothyr
oidie, antécédent
vasculair
e cérébral, dépr
ession) + mariés au
moment du diagnostic et au moins 10 ans
avant lâapparition des symptĂŽmes.
TĂ©moins
: ami du cas ou appar
enté non
consanguin, marié depuis au moins 10 ans
avant la date dâapparition des signes chez le
cas.
ORs ajustés sur ùge, antécédents
familiaux de maladie dâAlzheimer
,
antécédent personnel de
traumatisme crĂąnien.
Antiperspirants
(sans distinction de
ceux contenant aluminium) :
OR = 1,2 [1,1-2,4].
Antiperspirants
avec Al :
OR = 1,6 [1,04-2,4].
Calcul dâune dose annĂ©e. Existence
dâune tendance (ef
fet dose-réponse)
pour antiperspirants contenant.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
89
Et calcul dâune dose annĂ©e
- Consommation
dâantiacides
quotidiennement pendant
au moins un an + nom
pr
oduits
aluminium. Mais : mauvaise
concor
dance entr
e réponses des
témoins et des référ
ents des témoins
- antiacides : (tous types confondus) :
OR = 3,1 [1,2-7,9]
Existence dâune tendance
- antiacides contenant aluminium :
NS OR : 0,7 [0,3-2,1]. Pas de
tendance.
Meilleur
e concor
dance entr
e les
réponses des témoins et des
référ
ents des témoins.
Flaten
(1991)
NorvĂšge
Mortalité
4 179 patients opérés de
lâestomac entr
e 1911 et
1978, vivants le 1
er
janvier
1970
Tous supposés avoir
consommé des antiacides
contenant de lâaluminium.
Pas dâappr
oche quantitative
Certificats de décÚs entr
e janvier 1970 et
décembr
e 1987 (code ICD-8 avant 1986 et
ICD-9 depuis) :
-démence sénile et présénile,
-maladie dâAlzheimer
.
â
calcul SMR avec données de référ
ence
nationales pour la période 1974-1983.
Au total : 64 décÚs avec démence
pour 58,2 attendu. (SMR : 1,10 [0,85-
1,40]).
Pas dâef
fet liĂ© Ă la date dâintervention
chirur
gicale.
Age moyen au décÚs dans la cohorte
similair
e Ă celui des autr
es décÚs
codés avec démence en NorvÚge
(81,8/81,7 et 83,7/83,5 pour les
hommes et les femmes dans la
cohorte/NorvĂšge entiĂšr
e).
The
Canadian
Study of
Health and
Aging
(1994)
Canada
Cas-témoins
258 cas ùgés de plus de
65 ans
535 témoins de plus de 65
ans
population générale +
institutions
Qualitatif :
- consommation dâanti-
acides contenant de
lâaluminium ;
- utilisation
dâantiperspirants
- utilisation
dâantiperspirants contenant
de lâaluminium (Ă partir de
la mar
que)
Pas de notion dâantĂ©rioritĂ©
par rapport Ă la maladie
Cas
: « pr
obable » maladie dâAlzheimer avec
signes apparus dans les 3 ans précédent
lâĂ©tude
TĂ©moins
: tirage au sort sur listes
communautair
es + institutions. T
estés
négatifs : mini mental state examination
puis DSMIIIR + NINCDS-ADRDA
Ajustement sur ùge, résidence
(institution ou pas), sexe, niveau
dâĂ©ducation.
-antiacides : OR = 0,75 [0,45-1,23]
(analyse sur 153 cas et 373 témoins).
-antiperspirants : OR = 1,33 [0,85-
2,07] (analyse sur 169 cas et 406
témoins).
-antiperspirants contenant de
lâaluminium OR = 1,33 [0,78-2,26]
(analyse sur 116 cas et 270 témoins).
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
90
Tableau 9
(suite)
Auteur
Pays
Suite Ă©tude
canadienne
T
ype dâĂ©tude
Population
Exposition
RĂ©sultats
Chez les résidents en institution : OR
= 4,81 [1,67-13,9] pour
antiperspirants contenant de
lâaluminium.
Concor
dance entr
e information
apportée par les témoins et leur
référ
ent : modérée (Kappa : 0,45
pour antiperspirants comme
antiacides).
Forster
(1995)
Grande
Br
etagne
Cas-témoins
109 Cas : ùgés de moins
de 65 au moment du
diagnostic (1981-1989) et
vivant en 1990-92.
109 témoins en population
générale, appariés sur
lâĂąge et le sexe.
- antiacide : utilisation dâun
antiacide pendant au moins
6 mois.
Cas
: diagnostic de démence présénile
dans un service hospitalier spécialisé entr
e
1981 et 1989. Algorithme de diagnostic
incluant les critĂšr
es DSMIIIR pour la
démence et NINCDS-ADRDA pour la
maladie dâAlzheimer et excluant les
démences secondair
es. Exclusion des
sujets ayant un scor
e
â„
25.
TĂ©moins
: questions testant lâorientation
spatio-tempor
elle et « blessed dementia
scale » complété par le référ
ent.
OR apparié : 1,6 [0,77-3,51].
Etat de santé
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
91
4.2.5.4. Maladie dâAlzheimer et indicateurs biologiques dâexposition Ă lâaluminium
Les Ă©tudes utilisant des indicateurs biologiques ont tentĂ© dâapprocher la question de la plausibilitĂ©
biologique de la relation, si elle existe, entre lâexposition Ă lâaluminium et la maladie dâAlzheimer. Elles
prĂ©sentent lâavantage, contrairement aux Ă©tudes vues dans les chapitres prĂ©cĂ©dents, de tenir compte de
lâensemble des sources dâexposition Ă lâaluminium qui contribuent Ă la dose interne reçue par
lâorganisme.
Si lâaluminium, qui est neurotoxique, a un rĂŽle dans la formation de lĂ©sions microscopiques
caractĂ©ristiques de la maladie dâAlzheimer, câest probablement en traversant la barriĂšre hĂ©mato-
mĂ©ningĂ©e de maniĂšre excessive. Ce passage excessif pourrait sâexpliquer par divers mĂ©canismes : lâun
serait lâexposition excessive de lâorganisme Ă lâaluminium environnemental (due Ă une augmentation des
quantités absorbées par voie digestive, respiratoire voire cutanée ou due à une élimination restreinte) ;
un autre mĂ©canisme consisterait en une tendance anormale du cerveau Ă capter et retenir lâaluminium
circulant. Une des façons de tester ces hypothĂšses est de doser lâaluminium dans divers liquides et
tissus biologiques.
4.2.5.4.1. Aluminium intracérébral
Il est difficile dâĂ©tablir si lâaluminium joue un rĂŽle important dans la physiopathologie de la maladie
dâAlzheimer (MA). On sait que les personnes atteintes de MA sont caractĂ©risĂ©es par la prĂ©sence de
dégénérescences neurofibrillaires et de plaques séniles dans le cerveau, et de dépÎts de plaques
amyloïdes autour des vaisseaux sanguins cérébraux.
LâhypothĂšse dâun lien possible entre Al et MA provient de diverses observations. Lâinjection dâAl et de ses
sels produisent la formation dâagrĂ©gats neurofibrillaires dans les neurones corticaux dâanimaux de
laboratoire (Klatzo 1965). Lâassociation causale entre une intoxication Ă lâAl et la survenue dâune dĂ©mence
chez des patients hémodialysés (appelée démence des dialysés) est bien établie depuis sa premiÚre
description par Alfrey
et al.
en 1972. Dans des Ă©tudes des annĂ©es 1970 et 1980, lâobservation
dâaluminosilicates dans des dĂ©gĂ©nĂ©rescences neurofibrillaires et les noyaux de plaques sĂ©niles chez des
MA a suggĂ©rĂ© un possible lien causal entre une exposition Ă lâAl et la MA (Crapper 1976, McDermott
1979, Candy 1986, Perl 1985 et 1988). Des Ă©tudes plus rĂ©centes semblent confirmer la prĂ©sence dâAl
dans des plaques neurales de MA et par consĂ©quent, un possible rĂŽle Ă©tiologique de lâAl dans la MA.
Rappelons cependant que les lĂ©sions neurologiques produites par lâinjection dâaluminium, ainsi que
celles observĂ©es chez les personnes dialysĂ©es diffĂšrent de celles observĂ©es dans la maladie dâAlzheimer
(morphologiquement et biochimiquement différentes). Par exemple, Lovell (1993) a observé une
accumulation dâAl dans les neurones de lâhippocampe chez les cas de dĂ©mence des dialysĂ©s, mais ils
nâavaient pas dĂ©veloppĂ© de dĂ©gĂ©nĂ©rescence neurofibrillaire (DNF).
En fait, lâassociation entre la maladie dâAlzheimer et le contenu cĂ©rĂ©bral en aluminium est controversĂ©e
et fait lâobjet de la prĂ©sente analyse. Ces Ă©tudes sont gĂ©nĂ©ralement de type histopathologique rĂ©alisĂ©es
chez des cas et témoins.
Sur les quinze études (cf. tableau 10), quatre sont postérieures à 1995, date de la référence la plus
rĂ©cente de lâIPCS ; deux dâentre elles sont en faveur dâune association et les deux autres non. Les Ă©tudes
antérieures retenues sont des études importantes.
Si les cas de maladie dâAlzheimer sont gĂ©nĂ©ralement comparĂ©s Ă des tĂ©moins, ces cas sont parfois
également comparés (ou mélangés) à des démences parkinsoniennes (Garruto 1984), pugilistiques
(Bouras 1997), de dialysés (Crapper 1976, 1980), mais également à des personnes atteintes de sclérose
amyotrophique latérale (Yoshimasu 1980). Le diagnostic de MA repose généralement sur le diagnostic
clinique confirmĂ© par lâexamen histopathologique, ce qui laisse moins de possibilitĂ© dâerreur de
classification.
Les études portent généralement sur de trÚs petits effectifs de patients et de témoins, généralement
inférieurs à dix pour chacune des séries (exception : Bjertness 1996 et Crapper en 1980), avec plusieurs
lectures et dosages au niveau cérébral par personne. Certains auteurs soulignent parfois le choix
inadĂ©quat des tĂ©moins. Quand il nây a pas eu de tentative dâappariement sur lâĂąge, les tĂ©moins sont
gĂ©nĂ©ralement plus jeunes. La plupart des Ă©tudes sont dâune grande pauvretĂ© au niveau statistique, se
rĂ©sumant souvent Ă des rĂ©sultats prĂ©sentĂ©s Ă lâaide de la moyenne et de son Ă©cart-type. La prĂ©sence de
tests pour comparer les deux sĂ©ries nâest pas systĂ©matique et lorsquâils existent, ils ne sont pas
nécessairement adaptés.
Une des difficultĂ©s majeures de ce type dâĂ©tude est de bien doser lâAl cĂ©rĂ©bral, en particulier dâĂ©viter
toute contamination exogĂšne (coloration ou fixation de lâĂ©chantillon) ou interfĂ©rences avec dâautres
Ă©lĂ©ments, et dâavoir une technique suffisamment sensible. En effet, la plupart des mĂ©thodes sont sujettes
Ă des corrections dâinterfĂ©rences de plusieurs types ou requiĂšrent que les Ă©chantillons soient traitĂ©s avec
des modificateurs de matrices spĂ©cifiques de la matiĂšre cĂ©rĂ©brale (fixation,âŠ) avant et pendant lâanalyse.
Certains auteurs ont suggéré que les résultats observés soient des artéfacts. En effet, la nécessité
dâĂ©viter toute contamination exogĂšne est cruciale, câest pourquoi la recherche de lâaluminium au niveau
du matĂ©riel, des produits utilisĂ©s, de la fixation, de la coloration et mĂȘme lors de la prĂ©paration avec les
gants qui comportent souvent du talc, est indispensable.
Que certains résultats soient des artéfacts provenant de la contamination des échantillons ou de la
coloration avec des poussiĂšres contenant de lâAl (qui est le 3
Ăšme
Ă©lĂ©ment le plus frĂ©quent de lâĂ©corce
terrestre) est suggĂ©rĂ© par lâĂ©chec de Landsberg (1992) dâavoir pu dĂ©tecter de lâAl dans les plaques sĂ©niles
caractĂ©ristiques de la maladie dâAlzheimer, lors de lâutilisation dâun « scanning proton microprobe » pour
rechercher lâAl dans des sections de tissus congelĂ©s sans fixateur et sans colorant. Pourtant Garruto qui
antérieurement (1984) avait également procédé à la méthode sans coloration a observé des
concentrations dâAl plus Ă©levĂ©es dans les neurones avec DNF de lâhippocampe de dĂ©ments
Parkinsoniens. Par ailleurs, Good (1992) qui avait montrĂ© quâil nây avait pas dâinterfĂ©rence liĂ©e Ă la fixation
avait lui aussi observĂ© des niveaux plus importants dâAl dans les neurones des cas de maladie
dâAlzheimer.
Crapper
et al.
(1973, 1976, 1980), Trapp
et al.
(1978), Xu (1992), Kasa (1995) utilisant la spectrométrie
dâabsorption atomique avec four graphite (SAAFG), Yoshimasu
et al.
(1980) et Ward et Mason (1987)
utilisant lâanalyse par activation neutronique (INAA) ont rapportĂ© des niveaux Ă©levĂ©s dâAl dans le tissu
cĂ©rĂ©bral de personnes atteintes dâAlzheimer. Cependant, hormis Xu et Kasa pour la SAA, aucun des
articles ne mentionnent des corrections pour les rĂ©actions dâinterfĂ©rences dans la dĂ©termination de lâAl
par INAA. Or, les rĂ©actions dâinterfĂ©rence avec le phosphore dans des tissus cĂ©rĂ©braux riches en
phosphore peuvent comprendre 30 Ă 50 % de lâactivitĂ© attribuĂ©e Ă lâAl
28
, radioélément permettant la
dĂ©termination de lâAl.
Contrairement aux Ă©tudes prĂ©cĂ©dentes ayant montrĂ© une Ă©lĂ©vation de lâAl dans des Ă©chantillons de
cerveau de patients atteints dâAlzheimer, lâĂ©tude de Lovell utilisant lâINAA avec correction des
interférences avec le phosphore, et les études de Traub
et al.
(1981), Mc Dermott
et al.
(1979), de Jacobs
et al.
(1989) utilisant la SAAFG, nâont pas montrĂ© dâaugmentation dâAl dans les cerveaux de personnes
atteintes dâAlzheimer.
Le dosage de lâaluminium par spectromĂ©trie dâabsorption atomique nĂ©cessite la destruction de
lâĂ©chantillon pour lâanalyse et ne permet pas ainsi de connaĂźtre la localisation de lâaluminium au niveau
cellulaire ou subcellulaire, ce qui peut ĂȘtre problĂ©matique pour faire la part des Ă©chantillons
pathologiques et sains, si lâaluminium est concentrĂ© Ă lâintĂ©rieur de lĂ©sions dans des zones cĂ©rĂ©brales
trÚs localisées. En effet, une des explications pour le manque de concordance des résultats concernant
lâAl dans le cerveau serait que lâĂ©lĂ©vation dâAl pourrait ĂȘtre non uniforme, et que seules certaines rĂ©gions
spĂ©cifiques du cerveau et Ă lâintĂ©rieur dâelles, seulement quelques localisations (hot-spot) pourraient ĂȘtre
affectĂ©es. Plusieurs auteurs signalent une distribution de lâAl diffĂ©rente selon les zones du cerveau : plus
importante dans le cortex, lâhippocampe, le cervelet (Mac Dermott 1979). TrĂšs tĂŽt, Crapper (1976)
retrouve chez des cas dâAlzheimer des concentrations dâAl Ă©levĂ©es variant selon les zones cĂ©rĂ©brales.
Les altĂ©rations de concentrations significatives dâAl chez les cas dâAlzheimer peuvent se produire au
niveau cellulaire ou subcellulaire, et des techniques qui nĂ©cessitent des tailles importantes dâĂ©chantillon
ne peuvent détecter correctement les différences de concentrations entre les échantillons cérébraux de
personnes atteintes dâAlzheimer et les tĂ©moins. Câest pourquoi des techniques analytiques par
microsonde ont Ă©tĂ© effectuĂ©es et ont conduit finalement Ă lâutilisation de la technique sophistiquĂ©e
LAMMA qui fait appel au laser. Ainsi, plus récemment, les techniques microsondes telles que la
microanalyse rayon-X à sonde électronique (EPXMA) et la spectrométrie de masse avec microsonde
laser (LMMS) ont Ă©tĂ© appliquĂ©es Ă lâanalyse cellulaire de lâAl. Elles nâont cependant pas rĂ©ussi Ă calmer
complĂštement la controverse sur lâAl chez les cas dâAlzheimer. Comme pour le cas de lâanalyse des
échantillons cérébraux, il existe un manque de comparaison, de standard entre les laboratoires.
Si certains auteurs nâobservent pas une concentration dâAl plus Ă©levĂ©e chez les cas dâAlzheimer que chez
les tĂ©moins (Makjanic 1998, Bjertness 1996), dâautres lâont observĂ©e (Crapper 1973, Yoshimasu 1980, Xu
1992, Good 1992, Perl 2001). Dâun point de vue qualitatif, Lovell (1992) et Xu (1992) constatent que le
pourcentage de concentration dâAl Ă©levĂ©e est plus important chez les cas que chez les tĂ©moins.
En particulier, certains auteurs ont trouvĂ© une Ă©lĂ©vation dâAl dans le cytoplasme ou dans le noyau de
neurones de personnes atteintes dâAlzheimer (Perl 1980, 1982, Good 1992, Bourras 1997), alors que
dâautres nâont rien trouvĂ© (Jacobs 1989, Chafi 1991). Ainsi, contrairement Ă Jacobs (1989), plusieurs
auteurs tels que Good (1992), Bouras (1997) signalent chez les cas dâAlzheimer des concentrations dâAl
plus importantes dans les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) des neurones que dans le cytoplasme
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
92
et le noyau, et que dans les plaques sĂ©niles. Kasa (1995) observe que le dĂ©pĂŽt dâaluminium est plus
fréquent dans les plaques séniles de certaines aires de Brodmann ; malgré un nombre important de
plaques sĂ©niles, elles sont cependant peu nombreuses Ă renfermer de lâAl (cortex frontal, temporal,
hippocampe). Les Ă©tudes plus anciennes de Candy
et al.
(1986) et de Perry (1985) avaient déjà signalé
des quantitĂ©s anormales de silicates dâAl prĂ©sentes dans les plaques sĂ©niles associĂ©es Ă la maladie
dâAlzheimer et Perl
et al.
avaient Ă©galement signalĂ© des quantitĂ©s anormales dâAl (avec le fer) dans les
dégénérescences neurofibrillaires.
AprĂšs environ 20 annĂ©es de recherches aux rĂ©sultats contradictoires, il apparaĂźt que lâaluminium
sâaccumule prĂ©fĂ©rentiellement dans les dĂ©gĂ©nĂ©rescences neurofibrillaires des cas de maladie
dâAlzheimer.
LâAl a Ă©tĂ© proposĂ© comme facteur significatif dans le dĂ©veloppement de la maladie dâAlzheimer
premiÚrement à travers sa relation avec les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Des observations de
dĂ©pĂŽt de lâAl ou de Fe dans le cerveau de sujets atteints de maladie dâAlzheimer ont permis de suggĂ©rer
que ces Ă©lĂ©ments traces pourraient contribuer Ă la formation de DNF. Il semblerait que lâaluminium se lie
sélectivement à la paire filament hélicoïdal/protéine tau, composant majeur des DNF, induit son
agrĂ©gation et retarde sa protĂ©olyse in vivo. De plus, le dĂ©pĂŽt dâAl nâa pas lieu seulement Ă lâintĂ©rieur des
DNF, mais aussi dans dâautres sites, suggĂ©rant la possible dĂ©rĂ©gulation globale des systĂšmes de
transport de lâAl dans le cerveau des cas atteints dâAlzheimer. LâAl (ainsi que le Fe) utilise des protĂ©ines
de transport et de stockage telles que la ferritine, la sĂ©rotransferrine, la lactotransferrine. Lâune des
hypothĂšses retenues serait que lâinteraction entre lâAl et le Fe concourrait Ă des pathologies telles que la
maladie dâAlzheimer.
Cependant, il y a plusieurs considĂ©rations qui suggĂšrent que lâaccumulation de lâAl ne serait pas un
facteur clĂ© de la maladie dâAlzheimer (MA).
Dans les annĂ©es rĂ©centes, une plus grande importance a Ă©tĂ© donnĂ©e aux plaques sĂ©niles quâaux DNF,
dans la pathogenĂšse et le diagnostic de la MA. En effet, quelques patients avec le tableau clinique
classique et neurochimique de MA ont peu de DNF mais beaucoup de plaques sĂ©niles. Bien quâil nây ait
pas dâaccord entre les laboratoires en ce qui concerne le niveau dâAl dans les Ă©chantillons cĂ©rĂ©braux ou
au niveau cellulaire chez les patients avec MA, personne nâa montrĂ© de niveaux dâAl extrĂȘmement Ă©levĂ©s
et consistants dans chaque neurone avec dégénérescences neurofibrillaires chez des patients avec MA.
Il semble plus probable que lâaccumulation dâAl dans le cerveau des MA soit un phĂ©nomĂšne secondaire.
Toutefois, parce que lâAl est un neurotoxique connu, lâaccumulation de faibles quantitĂ©s dans des
endroits critiques dans des neurones de patients atteints par la MA pourrait ĂȘtre dommageable et
accĂ©lĂ©rer la dĂ©gĂ©nĂ©rescence initiĂ©e par dâautres facteurs.
En consĂ©quence, il est difficile dâĂ©tablir si les rĂ©sultats neuro-histopathologiques supportent rĂ©ellement
lâidĂ©e dâune association Ă caractĂšre causal entre lâaluminium et la maladie dâAlzheimer.
Mais mĂȘme si lâaluminium sâintĂšgre rĂ©ellement aux dĂ©gĂ©nĂ©rescences neurofibrillaires comme cela semble
se dégager aprÚs 20 années de recherches aux résultats contradictoires, dans quelle mesure joue t-il un
rĂŽle dans lâĂ©tiologie ou la pathogenĂšse de la maladie dâAlzheimer pour laquelle la plaque sĂ©nile semble
jouer un rĂŽle plus important ? Nâest-il quâun phĂ©nomĂšne secondaire Ă la maladie dâAlzheimer, câest Ă dire
que lâaluminium sâaccumule de maniĂšre consĂ©cutive au dĂ©pĂŽt neurofibrillaire ?
Au vu de cette accumulation qui demeure nĂ©anmoins peu marquĂ©e, il est peu probable quâelle permette
Ă elle seule lâapparition de la maladie.
On peut par ailleurs rappeler quâil nây a pas eu dâobservation de DNF chez les personnes dialysĂ©es ayant
développé une démence aluminique.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
93
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
94
Tableau 10.
Comparaison des niveaux dâaluminium dans les tissus cĂ©rĂ©braux de cas de maladie
dâAlzheimer et de tĂ©moins
Auteurs
(année)
Pays
T
ype
dâĂ©tude
Population
Dosage
Etat de santé
Analyse
statistique
RĂ©sultats
Commentair
es
Biomar
queurs
dâexposition
Crapper
(1973)
Canada
exp
ale
histopath
2 populations :
- 18 chats de 2,5 Ă
3,5 kg
* 4 sans injection
intracĂ©rĂ©brale dâAl
* 13 avec injection dâAl
- 8 hommes décédés
* 3 témoins
(45 â 64 ans)
* 5 suspectés
dâAlzheimer
(64-88 ans)
SAA,
Seuil de
détection :
0,1 ”g/g p.
sec
- Chats :
tests de performance
non décrits (critÚr
es
15 échecs consécutifs )
- Patients
* histoir
e clinique
examen clinique et
pneumoencéphalogra
mme (pour voir
rétraction du cerveau,
méthode dépassée)
* histopathologie du
cerveau avec
coloration et
micr
oscopie
Ă©lectr
onique
Pauvr
e
Moyenne,
Ă©cart-type,
Ă©tendue
Pas de test
statistique, ni
de corrélation
- Chats :
*dif
ficultés à fair
e
certaines tĂąches
augmentent avec la
concentration dâAl ;
*concentration dâAl
augmentée dans
parties fr
ontale,
occipitale, autr
es
régions cérébrales
quand injection dâAl
*DNF soit-disant +
dense quand conc. Al
augmente (pas de test
et résultats dif
f. entr
e
chats)
- Hommes :
*Al appar
emment +
élevé chez les cas
dââAlzheimerâ.
*lien entr
e DNF et
conc. Al pas trĂšs clair
Pas dâinfo sur la
population de
patients, excepté
lâĂąge.
- dosage : meilleur
e
technique depuis
1973, corr
ection du
bruit de fond.
- err
eur
diagnostique
possible.
- zones étudiées du
cerveau pas tjrs les
mĂȘmes chez cas et
témoins.
- distribution dâAl du
cerveau ?
N tr
op faible pour
tenir compte de
lâĂąge.
beaucoup
dâinsuf
fisances
méthodologiques
mais intér
essant
pour hypothĂšses.
- Chats :
inj.
intracérébrale de
chlorur
e dâAl
- Hommes :
conc. dâAl total
dans le cerveau
dans partie
corticale,
fr
ontale,
temporale,
occipitale,
pariétale,
thalamus, LCR,
hippocampe,
nerf optique, âŠ
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
95
Crapper
(1976)
Canada
histopath
C/T
- Cas :
15 cas dâAlzheimer
+ 2 démences avec
DNF
+ 2 démences sans
DNF ou plaque
sénile
Alzheimer :
50 Ă 88 ans
- TĂ©moins :
7 patients
décédés par
infar
ctus ou
hémorragie
digestive,
Agés de 18 à 61 ans,
+ 1 fĆtus (7mois de
gestation)
+ 1 enfant de
13 mois
SAA
Pas
corr
ection
du bruit de
fond
Evitement
contamination
M. Alzheimer définie
par
- lâhistoir
e de
démence
pr
ogr
essive
(critĂšr
es cliniques ?)
- examen
histopathologique
du cerveau (plaque
sénile, DNF)
Moyenne ±
SD
Aspect
épidémiolo-
gique
statistique
trĂšs pauvr
e
Certaines zones
cérébrales chez cas
Alzh. sont avec des
conc. dâAl Ă©levĂ©es.
- chez Alzh. : 28 %
des Ă©chantillons
contiennent + de 4
”g dâAl/g ;
- conc. dâAl plutĂŽt
dans DNF que dans
plaques séniles ;
- conc. dâAl > 4 ”g/g
plutÎt dans régions
cérébrales avec
DNF ;
- pas conc. dâAl
élevées chez 2 cas
de démence
vasculair
e
- pas prise en
compte de lâĂąge,
or les cas sont
+ ùgés
- méthodes statist
faibles
Al total dans
cerveau
Crapper
(1980)
Can
ada
histopath
exp
ale
- 34 ? hommes
* cas dâAlzh.(12),
Alzh., pré-sénile (6),
démence dialysés (5),
intermédiair
e (5)
* 17 témoins
appariĂ©s sur lâĂąge
- 37 animaux (chats
et rats)
Idem
méthode de
1976
Rien
(cf. Crapper 1979)
Analyse de
variance, test
de Student,
corrélation de
Pearson
- Conc. Al +
â
dans
fraction noyau et
chr
omatine dâAlzh.
comparĂ©es Ă
témoins
- Conc. Al +
â
dans
noyau cellules
cerveau dialysé, or
conc. Al global dans
tissus 5-10 x +
â
que témoins
Al dans
fractions de
noyau et de
chr
omatine
en ”g/g dâADN
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
96
Auteurs
(année)
Pays
T
ype
dâĂ©tude
Population
Dosage
Etat de santé
Analyse
statistique
RĂ©sultats
Commentair
es
Biomar
queurs
dâexposition
Mc
Dermott
(1979)
Angleterr
e
(UK)
C/T
19 patients décédés :
* 10 cas dâAlzh. (3 H)
ùgés de 63 à 97 ans
* 9 témoins (2 H)
ùgés de 65 à 99 ans,
exceptés 2 sujets de
25 et 43 ans
SAA four
Evitement
contamination
- Diagnostic clinique
* Alzh. confirmé
histolog.
(cf. McMenemey)
Pas de test
psychométrique
* TĂ©moins sans
maladie neur
ologique
Cf. dossier médical ;
diagnostic basé sur
un examen gr
ossier
au niveau anatomique
et histopathol. lors
autopsie des
cerveaux
- Histopathologie :
section, coloration
(hematoxyline, Ă©osine,
tech de Bodian) et
micr
oscope optique
DNF
, plaque sénile
lectur
e en aveugle
des lames C/T
Moyenne,
Ă©cart-type
Test de Mann-
Whitney
Pas de lien entr
e expo
et maladie. Pas dif
f. Al
entr
e :
- Alzh.(C) et témoins
(T),
- C-T ds régions avec
DNF
â
- C-T ââ ââ
ââ
â
- C-T ds région corps
calleux
- C-T ds neur
ones
cortex
fr
ontal
- pas de corrél. Al et
DNF
- % Ă©ch avec Al
â
(>4 ”g/g)
similair
e chez cas et
témoins
+ élevé chez indiv
.
>70 ans
importance de lâĂąge
-Etendue des conc.
dâAl similair
e chez cas
et témoins
Distrib. de lâAl dans
cerveau dif
f. selon
zones :
â
ds cortex
hippocampe, cervelet,
méninges ;
â
ds corps calleux
-DĂ©finition pop.
corr
ecte mais
Ă©tude
ancienne
err
eur
de classification ?
- bonne Ă©tude vue
son ancienneté
- souhaitable
dâavoir des
résultats avec n
plus grand, pour
pr
endr
e en compte
facteurs de
confusion tels que
lâĂąge.
- techniques
plusrécentes
diminuent les biais
de classification et
amélior
ent
précision des
résultats.
Al dans
cerveau
Tableau 10
(suite)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
97
Y
oshima
su
(1980)
Japon
E-U
histopath
- 6 Japonais atteints
de sclér
ose
amyotr
ophique
latérale (ALS) ,
(3 H), 43 Ă 54 ans
- 4 pers. de Guam
atteints de démence
parkinsonienne (DP)
(3 H), 66 Ă 68 ans
- 1 pers. de Guam
avec ALS
1 F de 43 ans
- 3 Japonais avec
mal. dâAlzheimer
(1 H), 57 Ă 60 ans
- 3 Japonais témoins
(3 H), 28 Ă 40 ans
Technnique
par flux
neutr
onique
et mesur
e
de la
radioactivité
des ions.
Pas dâinformation
M ±
S
D
test
statististique
de
comparaison
de
moyennes ;
mais lequel ?
idem pour
corrélation
- moy
. de conc.
dâAl et de Ca plus
â
chez témoins
(facteur 2-3)
- concentration
Ă©levĂ©e dâAl :
* dans air
e
postcentrale, dans
insula et moelle
Ă©piniĂšr
e des
Japonais ALS
* dans m. Ă©pin. et
pallidum des DP de
Guam
- pas de dif
f. conc.
des métaux entr
e
les régions du SNC
pour patients Alzh.
(sauf Ca
â
dans
capsule inter
ne)
- conc. Ca et Al
corrélées chez les
cas et pas chez
témoins
- contenu
important
de Ca dif
fus chez
Alzheimer et une
légÚr
e
augmentation du
contenu en Al,
mais sans
localisation
spécifique dans le
cerveau.
- Ă©tude Ă©galement
du Mn r
etr
ouvé en
conc. +
â
dans
cerveau dâAlzh.
- pr
ocessus de
calcification
dans les tissus du
SNC ?
Al, Ca, Cu, Mn
dans 10
régions
du CNS :
gyrus pr
e â
post
centralis,
insula,
hippocampe
capsule
inter
ne,
pallidum,
subst.
nigra, pons,
moelle
Ă©piniĂšr
e, bulbe
rachidien
Jacobs
(1989)
E-U
histopath
- 7 cas dâAlzh. (2 H)
m.Ăąge=80ans,
38â102 ans
en fait 6 pour Ă©tude
Al
- 4 témoins (4 H)
m.Ăąge=66 ans,
38â78 ans
SAA et
micr
o-
analyse Ă
rayons X Ă
dispersion
dâĂ©ner
gie
Sensibilité :
20-25 ppm
coloration
rouge Congo
- Cas : diagnostic
clinique dâAlzh.
pr
obable confirmé
histopathol.
- TĂ©moins :
normaux au niveau
neur
ol. et sans
tr
ouble mental avant
décÚs.
M ±
SD,
Min-Max
Corrélation
signalée dans
résultats :
laquelle ?
- pas dĂ©tection dâAl
au cĆur des
plaques ou ds
neur
ones avec DNF
- m Al = 0,28 ±
0,39 pr Alzh.
- m Al =0,54 ±
0,58
pr témoins
Al dans
plaques ou
neur
ones
dans
zones 9, 11,
28, 46, 47 de
Br
odmann et
dans
hippocampe
105 DNF
,
58 noyaux,
14 cĆurs de
plaques séniles
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
98
Auteurs
(année)
Pays
T
ype
dâĂ©tude
Population
Dosage
Etat de santé
Analyse
statistique
RĂ©sultats
Commentair
es
Biomar
queurs
dâexposition
Garruto
(1984)
E-U
Japon
histopath
4
rĂ©sidents de lâĂźle de
Guam
- 2 patients atteints de
démence
parkinsonienne (DP)
Ăąges : 53 et 66 ans
- 2 témoins ùgés de 43
et 66 ans
- DĂ©ments de
Parkinson :
*examinés au moins
2 x /an par un
neur
ologue aprĂšs
Ă©valuation initiale
* Ă©volution : DP
typique avec signes
parkinsoniens et
démence pr
ogr
essive
- TĂ©moins :
* pas de déficits
neur
ologiques
cliniques
* décÚs par brûlur
e et
infar
ctus
-Examen
histopatholog.
NĂ©ant
- accumulation dâAl
et Ca dans neur
ones
avec DNF de
lâhippocampe des
DP
.
Présence Al et Ca
simultanée dans
neur
ones Ă DNF ;
pas aussi visible
dans neur
ones sans
DNF ou chez
témoins
Etude descriptive
sur 4 cas :
est-ce suf
fisant
pour conclur
e ?
Conc. dâA
l
et Ca
dans neur
ones
de
lâhippocampe
Autopsie dans
les
16 h aprĂšs
décÚs
Landsber
g
(1992)
UK
histopath
- 5
cas dâAlzheimer
- 2 témoins ùgés ( ?)
Diagnostic clinique et
histopathologique
NĂ©ant
Absence d âAl dans
les plaques neurales.
- n faible
- but : montr
er le
résultat en
absence de
contamination lors
de coloration
Al
dans :
cortex temporal
et
hippocampe
sur plus de 80
plaques
Tableau 10
(suite)
-
Spectr
ométrie
Ă Ă©ner
gie
dispersive-
micr
oanalyseur
RX
- Evitement
contamination
- Fixation,
cryosections
dâhippocampe
sur lames non
colorées
- Micr
oscopie
Ă©lectr
onique pr
déterminer
les neur
ones
intér
essants
Micr
oscopie
nucléair
e pour
identifier et
analyser les
plaques sans
coloration
Limite de
détection
15 ppm
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
99
Good
(1992)
E-U
C/T
histopath
- 10 cas dâAlzheimer
issus dâune Ă©tude
longitudinale sur cette
pathologie.
Mùge = 88,5 ±
3,5 ans
- 4 témoins appariés
sur lâĂąge (appariement
incomplet, n dif
fér
ents)
Mùge = 87,5 ±
2,5 ans
MĂ©thode
LAMMA 500
(sensible,
multiéléments)
rech. contam.
exogÚne liée
à méth.
fixation
sur 2 sujets
pas
interfér
. de la
fixation
- Alzh. :diagnostic
clinique (NINCDS,
NIA-AARP)
Confirmé par
histopathol.
DĂ©cĂšs dans intervalle
de temps < 4 h.
- TĂ©moins : pas de
pathologie neur
ol
(dans les mois
précédant le décÚs),
histopathologie
- Histopathogie :
neur
ones avec et
sans DNF de
lâhippocampe
Analyse de
variance
(one, two-way)
pour compar
e
r
conc. Al dans
les 3 sites
(cytoplasme-
noyau-
neur
opile)
Conc. Al
calculée par
une moyenne
distribution
normale
- chez cas
dâAlzheimer :
* conc. dâAl +
â
dans
DNF des neur
ones
que dans cytoplasme
et noyau ;
* pas de dif
fér
ence
de concentration dâAl
entr
e neur
ones avec
et sans DNF (dans
cytoplasme, noyau,
neur
opile)
- chez témoins : pas
de conc. Ă©levĂ©es dâAl
dans les neur
ones
(dans cytoplasme
noyau, neur
opile :
2 Ă 3 fois plus faibles
que chez les cas)
Intér
essant, bonne
qualitĂ©, mĂȘme si n
témoin faible
Conc. dâAl +
â
dans DNF eux-
mĂȘmes chez Alzh.
Pas ef
fet dâune
contamination
exogĂšne
(essai sans fixation)
Al total dans
cytoplasme,
noyau,
neur
opile
Xu (1992)
E-U
(Ă©quipe
de
Lovell)
histopath
C/T
- 10 cas dâAlzheimer :
52 Ă 85 ans (5 H)
- 10 témoins :
57 Ă 93 ans (10 H)
- SAA four
modifiée.
- Evitement
contamination
- ContrĂŽle de
qualité
- Corr
ection
au deutérium
- Ajout de
K
2
Cr
2
O
7
pour
â
interfér
ences
avec P
lim. détection :
0,03 ”g/g p.
sec
- Patients r
ecrutés au
centr
e de r
ech. sur
mal. dâAlzheimer
Diagnostic :
* critĂšr
es cliniques
* histopath. :
NINCDS/ ADRDA
- TĂ©moins : pas
dâhistoir
e de
démence, ou autr
es
tr
oubles neur
ol. ou
mal. systémique
af
fectant le cerveau
M ±
S
D
Analyse de
variance
Con. dâAl > chez cas
(2 x +
â
) par rapport
aux témoins pour
toutes les régions
sauf Br
odmann air
e 9
- pas de r
elation Ăąge-
conc. Al
mais Ă©tendue dâĂąge
faible
- 15 % des valeurs
chez Alzh. > Ă val.
limite (4”g/g) chez
témoins
- valeur max pour
conc. dâAl = 8,0 ”g/g
p.sec (niveau +
â
que chez déments
dialysés)
- utilisation
technique contr
e
interfér
ence
avec P
- discussion
intér
essante
- attention Ă la
contamination avec
talc des gants
Conc. dâ
Al
dans
20 mg
dâ
Ă©chantil.
cérébral de
4 régions
:
Br
odmann air
es
9, 21/22, milieu
hippocampe
conc. moyenne
de 5 r
eplicates
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
100
Auteurs
(année)
Pays
Ty
pe
dâĂ©tude
Population
Dosage
Etat de santé
Analyse
statistique
RĂ©sultats
Commentair
es
Biomar
queurs
dâexposition
Lovell
(1992)
E-U
C/T
histopath
- 7 cas dâAlzheimer
ùgés de 67 à 81 ans,
m=71,9
*n=241 neur
ones avec
DNF
*n=217 neur
ones sans
DNF
- 5 témoins
ùgés de 66 à 82 ans,
m=73,4
* n=316 neur
ones
normaux
SAA four
LAMMA 500
MĂ©th.
sensible
- Cas âpr
obable
Alzheimerâ avec
NINCDS-ADRDA
confirmé
histologiquement par
NIA-NINCDS
- TĂ©moins : pas
dâhistoir
e de
démence, histop.
normale ;
2 sujets ont eu test
psychométrique
normal 6 mois avant
le décÚs
M ±
SEM
Analyse de
variance
(SAS), Student
apparié
Comparaison
Al :
- dans
cytoplasme
avec ou sans
DNF
- dans noyau
avec ou sans
DNF
- dans cytopl.
et noyau avec
DNF
- dans cytopl.
et noyau sans
DNF
- Pas de dif
fér
ence
signif. des conc. dâAl
entr
e les 3 gr
oupes
mais tendance :
Alzheimer avec DNF
(++),
Alzheimer sans DNF
(+) TĂ©moins (-)
est-ce un manque de
puissance ?
- Conc. Al +
â
dans
noyau que dans
cytoplasme ;
- Conc. Al dans
neur
opile similair
e
chez cas et témoins
- % de conc. Al
â
+
imp chez cas que
témoins.
- % de conc. Al
â
similair
e chez cas
dans neur
ones avec
DNF et ceux sans
DNF
.
- Al surtout dans
neur
ones, or Ă©ch.
cérébral : 50 %
neur
ones et 50 % de
neur
opiles.
- Conc. Al : 2 ”g/g p.
sec cerveau.
Etude de qualité
MĂ©th. corr
ecte,
bonne discussion
des biais ; suggĂšr
e
quâaccumulation Al
chez Alzh. est faible
et est autant dans
neur
ones avec et
sans DNF
. Dilution
de la r
elation si Ă©ch.
porte Ă la fois sur
neur
ones-
neur
opiles
Discussion
intér
essante sur
discor
dances des
résultats entr
e
Ă©tudes
Pour Good : Al
dans DNF / ici Al
dans noyau.
Interfér
ence avec
coloration ?
Al total dans :
Noyau et
cytoplasme des
neur
ones et
neur
opiles
- tissu :
hippocampe
CA1
Tableau 10
(suite)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
101
Kasa
(1995)
Hongrie
E-U
histopath
C/T
- 10 cas dâAlzh.
ùge moyen = 78,5 ±
7,6 ans
- 5 témoins appariés
sur lâĂąge
- SAA
- Fixation Ă©ch.
cérébraux (pas
contam. Al
dans fixateur
ou colorants)
- Coloration
pour
déterminer les
sites de
dĂ©position dâAl
aprĂšs section
fine de 60 ”m
(0,2 %
soluchr
ome
azurine,méthé-
namine).
Etude
interfér
ences
ions (P
, F
,âŠ) et
composés
(ac.citrique)
sur coloration
Pas dâinformation
Pas
dâinformation
-Il semblerait que
dĂ©position dâAl +
fréquentes dans plaques
séniles des air
es de
Br
odmann 9, 21-22 et
46, ms aussi dans
putamen oĂč forte
déposition amyloïde.
-Coloration dâAl dans
cellule mitrale perikarya
(autour noyau) du bulbe
olfactif, dans cytoplasme
ou noyau de neur
ones
multipolair
es dâair
e
dentĂ©e de lâhippocampe,
dans GR des capillair
es.
-seulement quelques
plaques séniles
renferment de lâAl ;
donc, en dépit de
plaques séniles
importantes (cortex
frontal, temporal,
hippocampe) peu de
coloration Ă lâAl.
- n faible
- pas description
de la population ni
test statistique
- Discussion :
* suggestion que
DNF + riche en P
qui interfĂšr
e avec
coloration.
* r
elation type de
lésions et conc. en
Al.
- micr
o-technique
de coloration
permettant
dâidentifier les lieux
de dĂ©position dâAl
dans cerveau.
Al dans 25 air
es
du cerveau
33 éléments (Li,
Be, B, Na, Mg,
Ca..)
(coloration non
spécifique de
lâAl ; fctne aussi
pr Be et ion
uranyl)
Bjertness
(1996)
NorvĂšge
C/T
A partir de 92 patients
autopsiés pendant 9
mois en 1990-91 dans
10 Ă©tablissements
dâOslo :
83 % avec démence
clinique.
Sexe, Ăąge similair
es Ă
résidents décédés
dans mĂȘme pĂ©riode
(71 % F
, m=85 ans)
* 16 cas dâAlzh.
certains avec plaques
séniles ou DNF les
plus importants
* 14 sujets normaux
SAA four
Corr
ection
Zeeman
Analyse en
aveugle par
rapport au
diagnostic
Exclusion histoir
e de
démence vasculair
e,
Parkinson, tumeur
cérébrale.
Diagnostic final basé sur
données cliniques ant.,
notes sur les cas, info
histopathologiques. Fcts
cognitives évaluées avec
CDR (items de 0 Ă 4,
mémoir
e, orientation).
Histopathologie :
43 Alzheimer certains,
19 pr
obables,
16 possibles et 14 sujets
normaux
Analyse de
variance.
RĂ©gr
ession
logistique avec
contrĂŽle du
sexe et de
lâĂąge
Corrélation
avec r de
Pearson
- Distribution
normale de la conc.
dâAl dans foie,
fémur
, cortex ?
- n r
este faible pour
ANOV
A, rég. logist.
- prise en compte
des facteurs de
confusion, ce qui
est rar
e en général
- Bonne qualité
dâĂ©tude
Al total
dans :
- foie,
- tĂȘte fĂ©morale
-
cerveau
fr
ontal et
temporal
(pas au niveau
neur
onal)
0,4 à 8,0 ”g/g
poids sec
Pas de conc. dâAl
signif. plus élevée
chez cas que
témoins pour :
- cortex fr
ontal (1,8 +
0,7 vs 1,7 ±
0,7 ”g/g
poids sec),
- cortex temporal
(1,4 ±
0,3 vs 1,5 ±
0,5 ”g/g p.s)
- tĂȘte du fĂ©mur (2,4
±
1,6 vs 2,2 ±
1
,0
”g/g cendr
es)
- foie (2,0 ±
1,2 vs
2,0 ±
1,2 ”g/g p.s)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
102
Auteurs
(année)
Pays
T
ype
dâĂ©tude
Population
Dosage
Etat de santé
Analyse
statistique
RĂ©sultats
Commentair
es
Biomar
queurs
dâexposition
Bouras
(1997)
Suisse
E-U
C/T
histopath
- Cas :
* 2 anciens boxeurs
pr
ofessionnels avec
démence pugilistique
ayant exer
cé 25 ans :
58 et 63 ans
* 4 cas dâAlzheimer
Ăąge moyen =
68,5 ±
1,2 ans
- 3 témoins :
Ăąge moyen =
66,0 ±
3
ans
Spectr
ométrie
de masse
techn.
sensible
LAMMA
multiéléments
Fixation et
coloration
(toluidine,bleu
de méthylÚne)
influencent-
elles les conc.
dâAl ?
Moyenne
dâintensitĂ© de
pics intégrés
Examens cliniques et
histopathol. de qualité
Boxeurs:
tr
oubles raisonnement
Comportement(agr
ess
ivité)
tr
emblement,
apparition
des tr
oubles Ă 55 ans
Cas dâAlzh. : DSMIV
Témoins évalués
neur
opsychol. 4 mois
avant décÚs.
Histopath :
DNF et plaques dans
hippocampe,
Cortex fr
ontal,
temporal
Moyenne ±
sd
Mann-Whitney
pour compar
e
r
conc. dâAl et
de fer
- Conc dâAl plus
élevées dans
neur
ones de déments
que témoins (envir
on 2
fois plus) ;
- DĂ©ments
puligistiques et
alzheimer : conc. dâAl
et de fer plus élevées
dans DNF eux-mĂȘmes
que dans noyaux des
neur
ones ;
- dans DNF
, conc. Al +
â
chez D. pulig.
quâAlzheimer
- pas de dif
f. de conc.
dâAl entr
e déments
pugilistiques et Alzh.
dans les noyaux de
neur
ones avec DNF
ou dans les neur
ones
sans DNF
- Bonne qualitĂ© dâun
point de vue techn.
- N trĂšs faibles
- Discussion sur
influence de la
fixation sur conc. Al
tendance Ă
â
conc.
Al
- perturbation des
syst.de transports Al
- DĂ©position Al :
pr
ocessus 1
air
e
ou
2
air
e
?
- Interaction Al-Fer
Al total
15 mesur
es par
compartiment
- dans
CA1
hippocampe
- dans
air
e 20
du cerveau
Makjanic
(1998)
UK
Singapour
e
histopath
C/T
- 6 cas dâAlzheimer
,
- 4 témoins appariés
sur lâĂąge
Emission RX,
nuclear elastic
Backscaterring
Micr
oscopie
nuclair
e.
3 types prépa :
1/ fixation +
coloration bleu
de toluidine
2/bleu toluidine
Ă©chantillon
congelé séché
3/ cr
esyl violet,
congelé, séché
Pas dâinformation
Analyse
descriptive
seulement
M ±
S
E
Comparaison
des conc. dâAl
dans cerveau
selon les
3 types de
préparation
des
Ă©chantillons
- En faveur
hypothĂšse : Conc.
dâAl pas + Ă©levĂ©es
chez cas que
témoins
- Absence dâAl dans
neur
ones des
patients Alzh. quand
pas de traitement
des tissus, mais
présent quand
traitement chimique
- n faible
- pas de
description de la
population
ni statistitique
Al dans
neur
ones de
lâhippocampe
C, N, O, Na, Mg,
Al, Si, P
, S, Cl, K,
Ca, Fe, Cu et
Zn.
DNF : dégénér
escences neur
ofibrillair
es (neur
ofibrillary tangles) ; SD : déviation standar
d (Ă©cart-type de la population)
LAMMA : laser micr
opr
obe mass spectr
ometry
Tableau 10
(suite)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
103
4.2.5.4.2. Aluminium hors tissus cérébraux (LCR, os, urine, serum, plasma)
Si le danger liĂ© Ă lâaluminium existe, les patients atteints de la maladie dâAlzheimer prĂ©sentent-ils une
charge corporelle en aluminium plus importante impliquant quâune telle exposition puisse ĂȘtre un facteur
identifiable dans lâĂ©tiologie de la maladie ?
Tous les articles concernant la relation entre lâaluminium dosĂ© au niveau biologique et les effets
neurologiques sont des études cas-témoin (cf. tableau 11), la maladie étudiée étant la démence et le plus
souvent la maladie dâAlzheimer. La moitiĂ© dâentre eux (5) indique des concentrations dâaluminium plus
élevées chez les cas que chez les témoins.
Parmi ces Ă©tudes prĂ©sentĂ©es dans le tableau 11, deux dâentre elles portent sur lâaluminium dans le liquide
cĂ©phalo-rachidien, quatre (ou 5, si on compte celle de Wettstein de lâIPCS) sur lâaluminium plasmatique
ou sĂ©rique, trois sur lâaluminium urinaire et trois sur lâaluminium osseux.
Les critÚres cliniques permettant la définition des cas et des témoins sont généralement peu détaillés,
exceptĂ© dans lâĂ©tude française (Pailler 1993), lâĂ©tude irlandaise (OâMahony 1995) et lâĂ©tude rĂ©cente de
Moore (2000). Ceci fait craindre des erreurs de classification entre cas et tĂ©moins, dâautant plus quâil nây
a pas comme dans les études réalisées avec des indicateurs intracérébraux de confirmation du
diagnostic par un examen histopathologique. Les atteintes neurologiques concernées par la
comparaison des niveaux dâaluminium sont variĂ©es : des dĂ©mences primaires dĂ©gĂ©nĂ©ratives, la maladie
dâAlzheimer et dâautres dĂ©sordres neurologiques. La comparaison est faite par rapport Ă des personnes
âsainesââ, des personnes dyspeptiques ou ayant un ulcĂšre (sous traitement contenant de lâAl), et des
personnes dialysĂ©es. Pour la maladie dâAlzheimer, les critĂšres du DSMIII-R sont les plus classiquement
retenus et permettent dâidentifier des cas dâAlzheimer probables.
Les techniques analytiques de dosage ont utilisĂ© aprĂšs minĂ©ralisation la spectromĂ©trie dâabsorption
atomique généralement avec correction du bruit de fond, méthode fiable dans les années 90. Par ailleurs,
nombreux sont ceux qui ont essayĂ© dâĂ©viter toute contamination exogĂšne dâaluminium. De plus, les
contrÎles de qualité semblent fréquemment pratiqués.
Globalement, lâapproche statistique est gĂ©nĂ©ralement assez rudimentaire. La comparaison des niveaux
dâaluminium entre deux groupes (le plus souvent), parfois 3 ou 4, nâest pas toujours effectuĂ©e avec des
effectifs suffisants. Ainsi, lorsquâon observe une association avec de petits effectifs on peut sâinterroger
si celle-ci nâest pas due au hasard et si cette association nâest pas mise en Ă©vidence, dans quelle mesure
cela ne rĂ©sulte-t-il pas dâun manque de puissance de lâĂ©tude. Lâanalyse ne se fait jamais avec la prise en
compte des facteurs de confusion, tel que lâĂąge, alors que parfois lâĂąge des tĂ©moins est bien diffĂ©rent de
celui des cas. Cependant certains auteurs, procĂšdent Ă un appariement des tĂ©moins sur lâĂąge lors du
recrutement, mais ne prĂ©cisent pas sâils en tiennent compte dans lâanalyse.
On peut se demander si les tests statistiques utilisés sont les plus appropriés (cf. Pailler). Aucun des
auteurs ne sâest intĂ©ressĂ© Ă la distribution des divers biomarqueurs, hormis Zapatero qui a observĂ© une
distribution gaussienne de lâaluminium sĂ©rique. En fait la plupart, utilisent les tests de rang (Mann-
Whitney, Wilcoxon, Spearman) pour la comparaison ce qui permet de sâaffranchir de la connaissance de
la distribution.
En ce qui concerne la signification de ces indicateurs biologiques par rapport aux pathologies étudiées,
il faut souligner lâimportance de la demi-vie et le type dâexposition quâils reflĂštent (rĂ©cente, chronique,
charge corporelle, Al circulant). MĂȘme si les Ă©tudes nâont pas montrĂ© de diffĂ©rence de concentrations en
Al dans les liquides biologiques (traduisant une exposition relativement récente) entre cas et témoins, on
ne peut exclure que cette diffĂ©rence nâa pas existĂ© auparavant. Lâabsence de diffĂ©rence significative
aujourdâhui au niveau des indicateurs dâAl circulant ne signifie pas nĂ©cessairement de faibles
concentrations observĂ©es au niveau tissulaire, notamment dans le cerveau, oĂč lâaccumulation du mĂ©tal
a pu se faire trĂšs progressivement, mĂȘme avec des expositions relativement faibles. Par ailleurs, on ne
peut Ă©carter lâexistence dâun mĂ©canisme particulier favorisant une accumulation progressive du mĂ©tal au
niveau tissulaire tout en conservant des niveaux normaux dâaluminium circulant.
4.2.5.4.2.1. Aluminium dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)
Hormis la cavitĂ© nasale (voie mineure), il existe deux voies dâentrĂ©e de lâaluminium au niveau cĂ©rĂ©bral : Ă
travers la barriÚre hémato-encéphalique, voie la plus importante, et à travers les plexus choroïdes via le
liquide céphalo-rachidien ou LCR (
Exley 2001
). Il semble donc naturel de rechercher dans le liquide
cĂ©phalo-rachidien de patients dĂ©ments et notamment atteints de maladie dâAlzheimer, si les
concentrations en aluminium sont particuliÚrement élevées.
Les deux Ă©tudes relativement rĂ©centes portant sur lâaluminium dans le LCR (Kapaki 1992, Pailler 1995)
ne montrent pas de concentrations en aluminium plus élevées dans le LCR des patients atteints de
maladie dâAlzheimer ou de patients prĂ©sentant des troubles neurologiques, par rapport aux tĂ©moins.
Kapaki compare les niveaux dâAl dans le LCR chez 21 patients atteints de MA (diagnostiquĂ©s
cliniquement avec le DSMIIIR avec exclusion des démences secondaires), 38 patients présentant des
troubles neurologiques divers et 40 témoins avec examen neurologique et LCR normaux. Quant à Pailler,
les concentrations dâAl dans le LCR de 15 patients atteints de MA (ayant subi toute une batterie de tests)
sont comparées à celles de 20 témoins, tous recrutés parmi la population hospitaliÚre.
Ces rĂ©sultats sont Ă pondĂ©rer par la non prise en compte de facteurs de confusion tels que lâĂąge. Dâune
part, on ne connaĂźt pas lâĂąge des tĂ©moins dans lâĂ©tude de Kapaki, dâautres part, les tĂ©moins de lâĂ©tude
de Pailler sont plus jeunes. Il est vrai cependant que lâĂąge plus jeune des tĂ©moins favorise plutĂŽt la
prĂ©sence dâune relation. Lâabsence de relation observĂ©e peut par contre rĂ©sulter dâun manque de
puissance, dĂ» notamment Ă de petits effectifs.
Les études menées sur le LCR antérieures à celle de Kapaki sont peu abondantes et assez
contradictoires (5 de 1975 à 1983 : 1 avec relation +, 1 avec relation -, 2 sans relation, une dont le résultat
nâest pas connu, et une en 1990). Delaney (1979) utilisant la SAAFG, Shore et Wyatt (1983) et Hershey
et al.
(1983) utilisant la torche Ă plasma Ă spectromĂ©trie dâĂ©mission (ICP-ES) nâont pas montrĂ© dâĂ©lĂ©vation
dâAl dans le LCR de cas dâAlzheimer. En ce qui concerne lâanalyse dâAl, des controverses portent sur la
possibilité de prélÚvements inadéquats ou des interférences avec divers facteurs (problÚme de
contamination, trÚs petits effectifs, limite de détection trop élevée).
De nombreuses interrogations demeurent encore sur le passage de lâaluminium au travers des barriĂšres
hémato-méningée et hémato-encéphalique (rÎles de la transferrine -sa charge, sa densité de récepteur-,
du mĂ©canisme de transfert des petites molĂ©cules telles que le citrate dâAl, etc.).
Il semble exister une concentration intracérébrale en aluminium plus élevée chez les patients atteints
dâune maladie dâAlzheimer, cependant cela ne se reflĂšte pas nĂ©cessairement au niveau du LCR.
Finalement, il nây a pas dâargument en faveur dâune augmentation dâaluminium dans le liquide
cĂ©phalorachidien des sujets atteints de maladie dâAlzheimer pouvant Ă©voquer un rĂŽle de lâaluminium.
4.2.5.4.2.2. Aluminium plasmatique ou sérique
Lâexposition Ă lâaluminium qui serait susceptible dâengendrer la maladie dâAlzheimer est-elle visible au
niveau plasmatique ou sérique ?
Sur cinq Ă©tudes comparant les niveaux dâAl sĂ©rique ou plasmatique (Ă un temps donnĂ©) chez des
dĂ©ments gĂ©nĂ©ralement atteints de maladie dâAlzheimer (Wettstein 1991, Zapatero 1995, Roberts 1998,
Pailler 1995, Moore 1999) et chez des sujets témoins, trois indiquent des niveaux plus élevés chez les
personnes démentes.
LâĂ©tude de Pailler, qui ne met pas en Ă©vidence dâassociation (15 C/ 20T), comprend les effectifs les plus
faibles avec celle de Wettstein (20C/ 20T). Ce dernier, par contre, observe une relation paradoxale oĂč la
concentration moyenne dâaluminium sĂ©rique est plus Ă©levĂ©e parmis les cas dâAlzheimer rĂ©sidant dans
une rĂ©gion Ă faible teneur dâAl hydrique que parmi ceux rĂ©sidant dans une rĂ©gion Ă plus forte teneur.
Zapatero (1995) met en Ă©vidence des concentrations sĂ©riques dâaluminium significativement plus Ă©levĂ©es
chez les patients atteints de maladie dâAlzheimer par rapport aux tĂ©moins appariĂ©s sur lâĂąge, alors quâil
nâobserve pas une telle diffĂ©rence avec le groupe de personnes prĂ©sentant dâautres dĂ©mences sĂ©niles
(alcooliques, vasculaires, multi-infarctus). Son Ă©tude, qui porte sur un Ă©chantillon assez important par
rapport Ă ce qui se fait habituellement, semblerait dâassez bonne qualitĂ© si on avait des informations
dĂ©taillĂ©es sur le diagnostic de dĂ©mence, ce qui nâest pas le cas.
Selon Zapatero, la clairance rĂ©nale de lâAl diminue avec lâĂąge, mais ne semble pas suffisante pour
expliquer lâaugmentation dâAl sĂ©rique avec lâĂąge. Il a Ă©tudiĂ© dans une population saine (n=356)
lâassociation de lâAl avec lâĂąge et la fonction rĂ©nale apprĂ©hendĂ©e par le dosage sĂ©rique de lâurĂ©e
(rAl-
Ăąge
=0,27, p<0,001 ; rAl-
urée
=0,12, p<0,002 ; r
ùge-urée
=0,42, p<0,001) et a, par ailleurs, montré que la
distribution de lâaluminium sĂ©rique Ă©tait gaussienne. Il suggĂšre que lâaccroissement sĂ©rique dâAl constatĂ©
avec lâĂąge puisse ĂȘtre associĂ© Ă lâaccumulation du mĂ©tal dans lâorganisme au cours du temps ou Ă une
plus grande absorption digestive, cette derniĂšre hypothĂšse faisant lâobjet de lâĂ©tude de Roberts.
Roberts (1998) Ă©tudie Ă lâaide des indicateurs sĂ©riques et urinaires si les patients dĂ©ments ont une plus
grande propension Ă absorber de lâaluminium via le tractus digestif, ce qui tendrait Ă montrer que
lâaluminium ne joue pas un rĂŽle causal dans la maladie mais que son exposition en est une consĂ©quence.
LâĂ©tude porte Ă©galement sur des patients dyspeptiques ou ulcĂ©reux sous traitement mĂ©dicamenteux Ă
base dâAl (39-70 ans) et des patients dialysĂ©s (50-70 ans).
Ses rĂ©sultats, qui montrent des niveaux dâaluminium sĂ©rique plus Ă©levĂ©s chez les personnes dĂ©mentes
ou sous traitement Ă base dâaluminium, par rapport aux tĂ©moins (facteur 2 Ă 3), couplĂ©s Ă ceux observĂ©s
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
104
avec lâindicateur urinaire sont en faveur dâune absorption digestive plus importante dâaluminium dans ces
populations. De plus, les niveaux chez les patients dĂ©ments ou sous mĂ©dicaments Ă base dâaluminium
sont similaires.
En fait, lâĂ©tude est limitĂ©e par un faible nombre de personnes dĂ©mentes incluses dans lâĂ©tude (8 dĂ©ments
dont lâeffectif des cas dâAlzheimer nâest pas prĂ©cisĂ©) et par lâĂąge des tĂ©moins (30 Ă 65 ans, n=114) qui
est inférieur à celui des cas (65-86 ans). Il est donc difficile de savoir si cette différence de concentration
dâaluminium sĂ©rique doit ĂȘtre attribuĂ©e Ă la pathologie ou Ă lâĂąge. Dâailleurs, Roberts retrouve
lâassociation significative entre lâĂąge et lâAl sĂ©rique et urinaire, mais seulement en combinant cas et
tĂ©moins. Il semblerait que lâĂąge puisse jouer un rĂŽle important dans lâabsorption intestinale.
LâĂ©tude de Taylor G.A. (1992) citĂ©e par Roberts aurait dĂ©jĂ montrĂ© que lâabsorption dâAl chez des cas
dâAlzheimer Ă©tait 3 fois plus importante que celle de tĂ©moins appariĂ©s sur lâĂąge. Elle est confirmĂ©e par
lâĂ©tude de Moore (1999) qui a Ă©tudiĂ© lâabsorption dâAl marquĂ© radioactivement introduit dans du jus
dâorange chez 13 cas dâAlzheimer et 13 tĂ©moins dâĂąge comparable. Si cette Ă©tude semble bien menĂ©e,
on peut toutefois sâinterroger sur le calcul du facteur dâabsorption qui introduit dans sa formule une
constante du volume plasmatique Ă©gale Ă 3 litres. Dans quelle mesure la non prise en compte dâune
possible variation de cette valeur peut-elle se traduire par un biais important du facteur ? Lâexplication
avancĂ©e est une augmentation de lâefficience intestinale de systĂšmes capables de co-transporter lâAl de
façon similaire Ă lâaugmentation du nombre de rĂ©cepteurs de la transferrine dans le cerveau.
Des études antérieures présentent des résultats contradictoires : pas de différence ou concentrations
dâAl sĂ©rique plus basses (Shore 1980, Ferrier 1990, Davidson 1988) ou plus Ă©levĂ©es chez les cas
dâAlzheimer (Corrigan 1987, Van Rhijn 1989, Naylor 1989, Taylor 1992).
En conclusion, malgré des résultats contradictoires par le passé, les études récentes semblent montrer
des niveaux dâaluminium sĂ©riques plus Ă©levĂ©s chez les patients atteints de maladie dâAlzheimer.
Cependant, ces rĂ©sultats demeurent limitĂ©s dans la mesure oĂč lâappariement sur lâĂąge entre les cas et les
tĂ©moins nâest pas toujours respectĂ©. LâĂąge des cas est alors gĂ©nĂ©ralement plus Ă©levĂ©, alors quâil a Ă©tĂ©
constatĂ© chez des sujets sains que lâaluminium sĂ©rique augmente avec lâĂąge. De plus, les niveaux plus
Ă©levĂ©s constatĂ©s chez les cas semblent ĂȘtre plutĂŽt une consĂ©quence de la maladie. Par ailleurs, ce que
traduit prĂ©cisĂ©ment lâaluminium sĂ©rique â exposition rĂ©cente, charge corporelle â nâest pas complĂštement
Ă©lucidĂ©, ce qui rend difficile lâinterprĂ©tation des Ă©tudes.
4.2.5.4.2.3. Aluminium urinaire
Lâaluminium urinaire est un paramĂštre plus sensible aux variations dâexposition que lâaluminium sĂ©rique
quand la fonction rĂ©nale est normale. En outre, chez les sujets exposĂ©s depuis longtemps, lâaluminium
urinaire reflĂšte la charge corporelle.
Parmi les trois Ă©tudes en population gĂ©nĂ©rale portant sur lâassociation entre la maladie dâAlzheimer et
lâaluminium urinaire (Wettstein 1991, Pailler 1995, Roberts 1998), une seule est en faveur dâune
association (Roberts 1998).
LâĂ©tude française de Pailler, qui a Ă©tĂ© rĂ©alisĂ©e auprĂšs dâune population hospitaliĂšre de 15 cas dâAlzheimer
(diagnostic posĂ© aprĂšs de nombreux tests) et de 20 tĂ©moins, nâa montrĂ© aucune association entre la
maladie et lâexcrĂ©tion urinaire dâAl. Hormis lâeffectif assez faible, on peut relever le fait que les tĂ©moins
soient un peu plus jeunes que les cas (Ăąges moyens respectifs : 59,4 ans
versus
66,8).
Dans lâĂ©tude de Wettstein menĂ©e en Suisse, lâAl urinaire a Ă©tĂ© dosĂ© (2 fois Ă une semaine dâintervalle)
chez 20 patients diagnostiqués cliniquement comme ayant une démence de type Alzheimer et chez
20 témoins, tous vivant en maison de retraite. Ces personnes étaient ùgées entre 82 et 85 ans et la moitié
de chacun des groupes (Alzh., tĂ©moins) rĂ©sidaient dans une zone Ă faible teneur en Al hydrique et lâautre
moitiĂ© dans une zone Ă plus forte teneur. Les rĂ©sultats ne montrent pas dâassociation entre lâexposition
et la maladie. LâexcrĂ©tion urinaire dâAl Ă©tait similaire dans les 2 groupes de patients atteints de MA, et
Ă©tait paradoxalement plus importante chez les tĂ©moins de la zone Ă faible teneur dâAl que chez ceux de
la zone Ă forte teneur.
Dans lâĂ©tude de Roberts, lâexcrĂ©tion urinaire dâAl chez des personnes corĂ©ennes non dĂ©mentes sous
mĂ©dicaments Ă base dâhydroxyde dâAl et chez des patients dĂ©ments est supĂ©rieure dâun facteur pouvant
atteindre 5 fois celle observĂ©e chez des tĂ©moins non dĂ©ments. Les niveaux dâAl observĂ©s chez les
personnes sous médicaments sont en moyenne environ 2 fois supérieurs à ceux des personnes
dĂ©mentes. Ce rĂ©sultat est en faveur dâune plus forte exposition Ă lâAl chez les personnes dĂ©mentes par
rapport aux tĂ©moins, mĂȘme si elle reste plus faible que chez les personnes suivant une thĂ©rapie Ă base
dâAl. Cependant, il faut souligner que les personnes dĂ©mentes (en faible nombre) dans cette Ă©tude sont
plus ĂągĂ©es que les tĂ©moins, ce qui favorise la mise en Ă©vidence dâune relation.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
105
Si lâaluminium urinaire est largement utilisĂ© comme indicateur dâexposition en population professionnelle,
dans la population gĂ©nĂ©rale, trop peu dâĂ©tudes portent sur cet indicateur pour cerner suffisamment son
intĂ©rĂȘt dans lâapproche de la maladie dâAlzheimer.
4.2.5.4.2.4. Aluminium osseux
LâintĂ©rĂȘt de lâos est de traduire lâexposition passĂ©e de lâindividu Ă lâaluminium. Il permet de vĂ©rifier ainsi
que la maladie dâAlzheimer pourrait rĂ©sulter dâune exposition environnementale excessive Ă lâaluminium
objectivĂ©e par un dĂ©pĂŽt osseux accru dâaluminium. La biopsie osseuse semble couramment pratiquĂ©e
pour évaluer la charge corporelle en aluminium, notamment chez les patients dialysés pour lesquels
lâencĂ©phalopathie aluminique est habituellement associĂ©e Ă une accumulation dâaluminium osseux. On
sait que lâaluminium inhibe la minĂ©ralisation osseuse (Rodriguez 1990, Zhu 1990). Par ailleurs, les
patients atteints de dĂ©mence sĂ©nile (MA comprise) ont un risque accru de fracture, jusquâĂ 7 Ă 12 fois
plus important quâen population gĂ©nĂ©rale (Leitch 1964, Hansson 1982). Cependant, on peut Ă©mettre
certaines réserves relatives au comportement à risque accru de fractures chez ces personnes démentes.
Ainsi, lâaluminium pourrait jouer un rĂŽle dans la fragilitĂ© osseuse des patients atteints de MA (cf. chap.
Aluminium et effets osseux).
Trois Ă©tudes abordent lâexposition Ă lâaluminium dans la maladie dâAlzheimer par son dosage dans lâos :
celle de Bjertness (1996) rĂ©alisĂ©e sur des patients autopsiĂ©s chez lesquels, il a Ă©galement dosĂ© lâAl dans
le foie et le cerveau (cf. tableau 1) et celles dâOâ Mahony (1995) et de Mjöberg (1997), toutes deux
réalisées auprÚs de personnes ùgées se faisant opérer pour fracture du fémur. On comprend bien la
difficultĂ© dâobtenir un effectif suffisant parmi une telle population.
Comme Bjertness, Oâ Mahony ne trouve pas dâassociation confortant lâhypothĂšse dâune accumulation
dâAl dans les tissus de personnes atteintes de MA, mais reconnaĂźt disposer de peu de patients (7 C/19 T) ;
les concentrations osseuses dâAl sont mĂȘme plus faibles chez les cas que chez les tĂ©moins. En revanche,
Mjöberg (13 C /13 T) observe une association positive. Les Ă©tudes dâOâ Mahony et de Mjöberg semblent
prĂ©senter un protocole similaire : 1) les patients avec MA sont dĂ©finis cliniquement Ă lâaide du DSMIII-R,
mais sont deux fois moins nombreux dans lâĂ©tude dâOâMahony, 2) lâĂ©chantillon dâos est obtenu aprĂšs une
biopsie du fĂ©mur (os trabĂ©culaire), puis sâensuit une minĂ©ralisation et le dosage de lâAl par spectromĂ©trie
dâabsorption atomique, 3) et pour finir la comparaison des cas et tĂ©moins est effectuĂ©e avec un test de
rangs. LâĂ©tude de Bjertness est une des rares Ă prendre en compte lâĂąge lors de lâanalyse des rĂ©sultats.
Par ailleurs, le diagnostic dâAlzheimer est plus sĂ»r, car reposant sur les donnĂ©es cliniques antĂ©rieures et
lâexamen histopathologique.
Face Ă lâabsence dâassociation positive retrouvĂ©e dans son Ă©tude, OâMahony suggĂšre une hypothĂšse.
Les patients atteints dâAlzheimer avec des niveaux normaux dâAl total circulant et osseux pourraient avoir
des quantitĂ©s excessives dâAl traversant la barriĂšre cĂ©rĂ©brale en raison de niveaux augmentĂ©s dâAl libre
par rapport Ă lâAl liĂ© Ă la transferrine. Cette hypothĂšse existe dans le cas du gallium qui a un
comportement similaire Ă lâaluminium au plan biochimique et qui est moins liĂ© Ă la transferrine
plasmatique chez les cas dâAlzheimer.
OâMahony, dont lâĂ©tude date de 1995, signale lâabsence dâautres Ă©tudes de ce type (comparaison dâAl
dans lâos chez MA et tĂ©moins) permettant une quelconque rĂ©fĂ©rence. La liste des rĂ©fĂ©rences de Mjöberg
et de Bjertness laissent Ă penser quâil nâexiste effectivement que ces trois Ă©tudes sur la question.
En conclusion, lâaluminium osseux, indicateur utilisĂ© chez les personnes dialysĂ©es, est peu mesurĂ© dans
les études menées en population générale. Sur les trois études citées chez des patients atteints de
maladie dâAlzheimer, on observe des rĂ©sultats contradictoires qui ne semblent pas vraiment en faveur
dâune accumulation accrue dâaluminium osseux chez les personnes dĂ©mentes. Ces rĂ©sultats portent
nĂ©anmoins sur de petites sĂ©ries et peu dâĂ©tudes.
4.2.5.4.2.5. Conclusion sur les relations entre indicateurs biologiques et maladie dâAlzheimer
Parmi les indicateurs biologiques de lâaluminium, quel est finalement celui qui paraĂźt le plus appropriĂ©,
pertinent, pour Ă©tudier si une exposition chronique accrue Ă lâaluminium peut ĂȘtre associĂ©e Ă la maladie
dâAlzheimer ?
Les rĂ©sultats des Ă©tudes portant sur la relation entre lâexposition Ă lâaluminium et la maladie dâAlzheimer,
dans lâensemble, sont assez contradictoires.
- Au niveau cĂ©rĂ©bral, les concentrations dâaluminium semblent ĂȘtre plus Ă©levĂ©es chez les cas de maladie
dâAlzheimer, notamment dans les dĂ©gĂ©nĂ©rescences neurofibrillaires.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
106
- Les rĂ©sultats concernant le liquide cĂ©phalorachidien ne confortent pas lâhypothĂšse dâune surexposition
Ă lâaluminium des personnes atteintes de la maladie dâAlzheimer ; par contre, ceux observĂ©s avec
lâaluminium sĂ©rique sont plus souvent en faveur dâune telle surexposition.
- Quant Ă lâaluminium urinaire, les rĂ©sultats sont peu nombreux en population gĂ©nĂ©rale et
contradictoires.
- Alors que lâaluminium osseux est un indicateur intĂ©ressant dans la mesure oĂč il traduit lâexposition
passĂ©e, il sâavĂšre, nĂ©anmoins, avoir fait lâobjet de peu dâĂ©tudes en population gĂ©nĂ©rale. De plus, deux
Ă©tudes sur trois ne montrent pas dâassociation.
On peut souligner la limite des études sur le plan méthodologique, et les faibles effectifs des personnes
incluses. Par exemple, dans plusieurs Ă©tudes on ne peut exclure lâinfluence de lâĂąge qui diffĂšre chez les
cas et les témoins.
Il faut noter que des niveaux dâaluminium plus Ă©levĂ©s dans les liquides biologiques ne traduisent pas
nĂ©cessairement un rĂŽle causal de lâaluminium dans la pathologie, mais peuvent rĂ©sulter de la pathologie
elle-mĂȘme. Ainsi, certains auteurs en Ă©tudiant lâabsorption et lâĂ©limination dâaluminium suggĂšrent une
plus grande propension Ă lâabsorption chez les sujets atteints dâAlzheimer.
En dĂ©finitive, si on constate parfois des associations entre la prĂ©sence dâaluminium et la maladie
dâAlzheimer, lâensemble de ces Ă©tudes rĂ©alisĂ©es avec divers indicateurs biologiques ne permet pas de
prĂ©ciser le rĂŽle de lâaluminium dans le dĂ©veloppement de la maladie dâAlzheimer.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
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SystĂšme ner
veux central
107
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
108
Auteurs
(année)
Pays
T
ype
dâĂ©tude
Population
Dosage
Etat de santé
Analyse
statistique
RĂ©sultats
Commentair
es
Biomar
queurs
dâexposition
Pailler
(1993)
France
C-T
- 15 cas dâAlzh. (10 H),
Moy
. Ăąge= 66,8 ans
- 20 témoins (16 H)
Moy
. Ăąge= 59,4 ans
Créatininémie
<120”moles/l
SAA
Ă©lectr
othermi
que
Technique
des ajouts
dosés
flacons
plastiques
DĂ©mence : DSMIII-R
DĂ©m. type Alzh.
pr
obable
NINCDS-ADRDA
QI, Ă©ch. W
echsler
(W
AIS)
Figur
e de Rey
- test Folstein, scor
e
<15
- scor
es Blessed :
> 10 pour Ă©chelle A
< 20 pour Ă©chelle B
- Ă©chelle globale
Reisber
g
â„
4
- exclusion démences
artér
opathiques ou
mixtes pour scor
e
Hachinski
â€
4
- EEG, potentiels
évoqués corticaux
P300, IRM ou CT
scanner
, tomoscintigr
.
Ă lâHMP
AO
M ±
Ă©cart-type
Min â Max
Test de
Student sur la
variable brute
Teneurs en Al chez
les cas dâAlzheimer
et chez les témoins
(m (sd)):
- Al plasmatique :
6,5 ”g/L (3,3)
vs.
7,7
(3,1)
- Al urinair
e :
14,4 ”g/L (14,2)
vs.
13,9 (8,4)
- Al dans le LCR :
1,2 ”g/L (0,8)
vs.
1,6
(1)
Pas de dif
fér
ence
des taux dâAl
plasmatiques,
urinair
es et
céphalorachidiens
entr
e cas et témoins
- témoins plus
jeunes
- Al : distribution
normale ou
lognormale dans
les dif
fér
ents
milieux ?
test de Student pas
for
cément le plus
adapté. N faible
-pas corr
ection de
lâĂąge
-le sexe est-il un
facteur de variation
de lâAl ? Car plus
dâhommes chez les
témoins.
-demi-vie des
indicateurs ?
Dif
fér
ents des conc.
tissulair
es
Al dans :
- plasma
- urine
- LCR
sang :
tubes plastiques
héparinés
Urines des 24 h
LCR : p.
lombair
e
Etude
métabolisme
phosphocalcique
et lipidique
Kapaki
(1993)
GrĂšce
C-T*
107 patients :
- 40 témoins (25 H),
subissant une ponction
lombair
e. Age ?
- 28 cas de démence
1air
e dégénérative (18 H)
M.Ăąge=56 ans
(49â62 ans)
- 39 cas (21 H) dâautr
es
désor
dr
es neur
ologiques
M.Ăąge=59 ans
(30â70 ans)
Evitement
contamination
SAA avec
four
2
mesur
es/prél
ContrĂŽle de
qualité avec
un standar
d,
CV=4,5 %
Corr
ection du
bruit de fond
DĂ©mence :
CritĂšr
e DSMIII-R
Examens clinique et
biol. pour exclur
e
maladies Ă lâorigine de
démences
2 air
es (lesquels ?)
TĂ©moins : examen
neur
ologique normal,
pas de signe
dâinfection ou autr
es
mal. systémiques,
pas de traitements
médicamenteux
Mann-Whitney
Pr
obl. des facteurs
de confusion :
-ùge des témoins ?
- pas dâajustement
sur lâĂąge
Si une
accumulation dâAl
dans le cerveau de
cas dâAlzheimer
existe cela ne se
reflĂšte pas
nécessair
ement
dans le LCR
Al dans LCR
prélevé aprÚs
une nuit Ă jeun.
Elimination des
prélÚvements
tr
oubles ou avec
du sang.
40 témoins
21 cas
dâAlzheim.
38 indiv
. avec
autr
es désor
dr
es
neur
ologiques
Tableau 11.
Comparaison des niveaux dâindicateurs biologiques dâaluminium (hors tissus cĂ©rĂ©braux)
chez cas et témoins
Pas de dif
fér
ence
significative entr
e les
3 gr
oupes :
- TĂ©moins :
5,8 ±
2
,3 ”g/L
- Cas Alzh. :
6,6 ±
3
,9 ”g/L
- DĂ©sor
dr
e neur
ol:
5,2 ±
4,6
Conc. dâAl dans LCR
plus faibles que
celles observées
avec dâautr
es
auteurs.
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SystĂšme ner
veux central
109
Zapater
o
1995
Espagne
C-T
- 17 cas dâAlzheimer
Mùge ±
SD =69,1 ±
7 ans
-15 autr
es démences
séniles
Mùge ±
SD=65,6 ±
8,1 ans
- 189 témoins appariés
sur lâĂąge
Mùge ±
SD=63,7 ±
9,4 ans
A partir dâune population
de 356 personnes saines
de 20 Ă 80 ans
SAA
Corr
ection au
deutérium
ContrĂŽle de
qualité
interlaboratoir
e
Repr
oductibilité
±6
%,
limite de
détection
0,35 ”g/L,
normal range :
2-14 ”g/L
- Alzheimer pr
obable,
pas de critĂšr
es
donnés
- Autr
es démences :
vasculair
es, multi-
infar
ctus et
alcooliques.
-Distribution Al
gaussienne
n=356
-t.de
Kolmogor
ov-
Smir
nov
-régr
ession
linéair
e pour
relation Al-Ăąge
- Mann-
Whitney
pr compar
er Al
des
* déments 1 et
2
* déments et
des témoins
-Al déments Alzh.>Al
autr
es
déments (Al sérique :
13 ”g/L vs 9,7, p< 0,001)
- Al dém. Alzh.> Al
témoins
(13 ”g/L vs 7,8,
p = 0,023)
- Al des autr
es
déments pas dif
fér
ent
signif. des témoins
(9,7 ”g/L vs 7,8)
- Chez les 356 indiv
.
sains :
* M. Al ±
sd =7,3
±
3,8 ”g/L
* r Al-Ăąge = 0,27,
p< 0,001
* r urée-ùge =0,12,
p=0,015
-Clairance rénale de
lâAl diminue avec
lâĂąge et augmentation
Al avec lâĂąge
Pas dâinformation
sur le diagnostic de
démence.
Al sérique
Urée sérique
W
ettstein
(1991)
IPCS
C-T
Echantillon de 300
rĂ©sidents dans lieux Ă
concentrations élevées
et basses dâAl dans
lâeau
Temps de résidence :
>15 ans
Dans chaque zone
(Al hydrique faible et
élevé) :
- 10 cas dâAlzheimer
- 10 témoins
SAA
Attention
portée à la
contamination
exogĂšne
Aptitudes
mnémoniques chez
des octogénair
es
Test de Mann-
Whitney
, T
-test
Chi2, Fisher
Moyennes dâAl sĂ©rique :
-Zone pauvr
e en Al :
Déments : 4,2 ”g/L ±
3,1
Témoins : 3,5 ”g/L ±
2,2
-Zone riche en Al :
Déments : 1,7 ”g/L ±
2,4
Témoins : 3,9 ”g/L ±
2,5
- Al sérique légÚr
ement
plus élevé chez cas
dâAlzheimer de la zone
pauvr
e en Al
- Concentrations
urinair
es
similair
es chez cas Alzh.
et témoins
- RĂ©sultat
paradoxal
- Bonne discussion
des biais possibles
Al sérique et
urinair
e
mesurés 2 fois
sur chaque
patient Ă 7 jours
dâintervalle
Aluminium :
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110
Auteurs
(année)
Pays
T
ype
dâĂ©tude
Population
Dosage
Etat de santé
Analyse
statistique
RĂ©sultats
Commentair
es
Biomar
queurs
dâexposition
Moor
e
(1999)
UK â
Australie
C-T
- 13 cas dâAlzheimer
(5 H)
63 â 76 ans
- 13 témoins appariés
sur Ăąge et sexe (5 H),
amis ou famille,
62 â 76 ans
SMA,
spectr
ométrie
de masse
avec
accélérateur
pour
quantifier des
quantités
dâ
26
Al <10
-16
g,
pour
déterminer le
rapport
26
Al/
27
Al dans
le plasma
dâoĂč conc. en
26
Al est
déduite
Alzh. pr
obable :
DSMIIIR et NINCDS-
ADRA
Exclusion des
2 gr
oupes si tr
oubles
rénaux,
anémie, épilepsie,
path. gastr
o-
intestinale,
fractur
e récente,
tr
oubles endocriniens,
pas
médicament, tels
quâantiacides
DĂ©finition cas dâAlzh. :
réf. Biblio T
aylor
G.A.et al 1992. Age
and Ageing 21.
Examen clinique
Exclusion m.
Parkinson,
de dĂ©mences dues Ă
pr
oblĂšmes aigus ou
cond. systémiques
Compar
er
absorption
digest dâAl
chez cas et
témoins ;
ANOV
A sur
2 séries de
13 sujets.
Préfér
er
Kruskall-W
allis
ou Wilcoxon
Calcul facteur
dâabsorption
digestive
F= conc.
plasm. x vol.
plasm (3l) / Q
initiale dâ
26
Al
- MĂ©th. analytique
fiable et sensible
- Fact dâabsorption :
err
eur possible sur
volume
plasmatique dâun
individu Ă lâautr
e
- bien que sur n
faible, absorption
dâAl semble plus
importante chez
cas que témoins
- Hyp : quâen est-il
au niveau de la
barriĂšr
e
hématoméningée ?
Al plasmatique
:
avant et 1 h
aprĂšs lâingestion
de jus dâorange
mar
quĂ© Ă
26
Al
Quantité ingérée :
27 ng
26
Al
transportés par
20 ”g dâAl
incorporés dans
jus
Roberts
(1998)
UK-
Corée
du Sud
C-T de
Corée
du Sud
- cas :
* 8 déments (2 H) dont
MA
ùgés de 65 à 86 ans
* 8 sujets
dyspepsiques et
ulcér
eux sous Aludr
ox
depuis 6mois (5 H)
ùgés de 39 à 70 ans
* 20 dialysés (13 H)
depuis au moins 10 ans
ùgés de 50 à 75 ans
- 114 témoins (70 H)
ùgés de 30 à 65 ans
Al : SAA sans
flamme,
corr
ection
Zeeman
Créatinine :
MĂ©th. de
Jaf
fé
Mann-Whitney
ANOV
A
Spearman
- Moyennes dâAl sĂ©rique :
Déments : 17,8 ”g/L ±
5,4
Antiacides : 14,6 ”g/L ±
4,6
Dialysés : 23,8 ”g/L ±
11,3
Témoins : 5,7 ”g/L ±
3,5
- Moyennes dâAl urinair
e :
Déments : 78,0 ”g/L ±
48,1
Antiacides : 135,8 ”g/L ±
56,2
Témoins : 25,7 ”g/L ±
22,1
-Augmentation chez cas
déments y compris Alzh.
de lâAl sĂ©rique et Al urinair
e
(facteur 3) par rapport aux
témoins
-Augm. Al chez déments
similair
e Ă celle des
dyspepsiques
-Concentrations dâAl chez
hémodialysés supérieur
es
aux autr
es gr
oupes
- pas de corrélation signif.
-témoins plus
jeunes
-pas prise en
compte de lâĂąge
-ef
fectif faible des
déments n=8
- Concentrations
sériques des
déments sont
intermédiair
es entr
e
témoins et dialysés
Al sérique et
Urinair
e
Créatinine
urinair
e
Silicium urinair
e
Tableau 11
(suite)
Absorption digestive
dâAl semble plus
élevée chez cas que
témoins (facteur de
1,64) : F=4,34,
p=0,048.
Cas :
mF=9,93 ±
9,20 x 10
-4
TĂ©m :
mF=6,07 + 3,38 x 10
-4
Cependant, 5 cas
dâAlzh. ont un F < Ă
la valeur moyenne
des témoins
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
111
entr
e lâĂąge et lâAl sĂ©rique
ou urinair
e chez sujets
sains
- Conc. urinair
es de Si
signif. supérieur
es Ă celles
des témoins :
Si pourrait interfér
er avec
excrĂ©tion rĂ©nale dâAl
Bjertness
(1996)
NorvĂšge
C-T
Patients autopsiés
16 cas Alzh / 14
témoins
Cf.
tableau 10.
Pas de dif
fér
ence
significative entr
e C
et T
Cas : 2,4 ±
1,6 vs
témoins 2,2 ±
1,0
”g/g cendr
es
Al osseux
- tĂȘte fĂ©morale
Mjöber
g
1997
* : C-T : cas-témoin, ; sd : standar
d deviation ;
vs.
: versus
Les dosages dâaluminium portent tous sur lâaluminium total ; SAA : spectr
omĂ©trie dâabsorption atomique ; LCR : liquide cĂ©phalo-
rachidien
SuĂšde
C
-T
(1990-93)
A partir de 120
patients opérés pour
fractur
e :
- 13 (4 H) cas
dâAlzheimer
Ăąge moyen = 79 ans
- 13 témoins appariés
selon Ăąge et sexe
parmi les patients
restants
Ăąge moyen = 78 ans
- minéralisation
- spectr
ométrie
de masse
- contrĂŽle de
qualité tous les
5 Ă©chantillons
Mal. dâAlzheimer
définie
cliniquement par
DSMIII-R
Wilcoxon :
comparaison
conc. dâAl
entr
e cas et
témoins
Spearman :
Corrélation
Ăąge et conc.
dâAl
Conc. dâAl plus
élevées chez les cas
dâAlzheimer
.
(résultats graphiques,
pas de moyennes)
Al osseux des sujets
varie de 66 Ă 4080
ng/g poids frais
N faible,
lâassociation
est-t-elle due au
hasar
d ?
Al osseux
Biopsie :
os trabéculair
e
dans le
tr
ochanter
majeur
OâMahony
(1995)
Ir
elande
- UK
C-T
- 7 cas dâAlzh.
(7 femmes)
M.ùge ±
sd =
80,8 ±
3,35 ans
- 19 témoins
(3 Hommes)
appariĂ©s sur lâĂąge
M.ùge ±
sd =
79,3 ±
6,09 ans
Recrutés parmi 100
patients pour chirur
gie
aprĂšs fractur
e col du
fémur
Minéralisation
SAA four
Analyse
dupliquée
DSMIII-R, confirmé
par histoir
e du patient,
MMSE avec scor
e
< 20/30.
Exclusion des Ă©tats
confus aigus (délir
es),
des tr
oubles rénaux,
démences avec multi-
infactus :
scor
e Hachinski
â€
4,
prise médicaments
SĂ©rum thyr
oxine, B12,
syphilis, fonction
hépatique
M ±
S
D
Mann-Whitney
N faible
Peut-on vraiment
parler
dâappariement ?
VĂ©ritable cas
dâAlzheimer ?
Conc. des témoins
assez élevées en Al
Al osseux
Echantillon tĂȘte
fémorale
2 cm de long et
2-3 mm de
diamĂštr
e
dâos trabĂ©culair
e
séparé en
2 pour analyse
Histologie de
lâos
Présence ou non
de fer et/ou dâAl
colorimétrie ASA
Pas de dif
fér
ence
signif. entr
e cas et
témoins
- Cas :
m ±
sd = 11,9 ”g/g ±
4,04
valeurs de 6,0 Ă 1
7,3 ”g/g poids sec
- TĂ©moins :
m ±
sd = 18,23 ”g/g ±
7,37 valeurs de 10,0 Ă
46,1 ”g/g
ostéopor
ose
pathologie
dominante,
ostéoarthrite
chez 1 cas et 1 témoin
Aluminium :
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SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme ner
veux central
112
4.2.5.5. Conclusion sur les effets neurologiques en population générale
Les études épidémiologiques en population générale ont porté essentiellement sur le risque de survenue
de maladies neuro-dĂ©gĂ©nĂ©ratives, tout particuliĂšrement la maladie dâAlzheimer.
La survenue dâencĂ©phalopathie a Ă©tĂ© rapportĂ©e dans de rares cas dâexposition iatrogĂšne telles que les
irrigations intra-vĂ©sicales, et lâutilisation de ciments otoneurochirurgicaux Ă base dâaluminium. Hormis
ces cas exceptionnels, aucune donnĂ©e dâencĂ©phalopathie nâa Ă©tĂ© signalĂ©e pour dâautres expositions en
population gĂ©nĂ©rale. Par ailleurs, les niveaux dâexposition ayant conduit Ă lâobservation
dâencĂ©phalopathie chez les sujets dialysĂ©s semblent difficilement compatibles avec les niveaux
dâexposition rencontrĂ©s en population gĂ©nĂ©rale. En effet, afin de comparer les apports dâaluminium
obtenus par dialyse aux apports alimentaires, certaines hypothĂšses ont Ă©tĂ© effectuĂ©es : a) lâaluminium
apportĂ© par voie orale est susceptible dâengendrer les mĂȘmes effets que lâaluminium par voie
parentĂ©rale, b) le cumul de lâexposition est identique chez un sujet sain ingĂ©rant de lâaluminium Ă celui
dâun sujet insuffisant rĂ©nal recevant lâaluminium par voie parentĂ©rale ; on sait que cette hypothĂšse est
inexacte car lâĂ©limination dâAl chez lâinsuffisant rĂ©nal est infĂ©rieure au sujet sain, mais elle permet
dâestimer une valeur minimale dâexposition ; enfin c) le coefficient dâabsorption par voie orale de
lâaluminium est de 1 %. Ainsi, lâapport de 3 Ă 4 g dâaluminium par voie parentĂ©rale correspondrait Ă
lâapport par voie orale de 300 Ă 400 g dâaluminium au minimum (20 000 Ă 40 000 fois les quantitĂ©s
quotidiennes apportĂ©es par lâalimentation).
Des déficits des scores de développement psychomoteur ont été mis en relation avec les apports en
aluminium par alimentation parentérale chez des nouveaux-nés prématurés. Une relation dose effet a été
proposée par les auteurs (Bishop 1997). Il convient de confirmer les résultats de cette seule étude et de
vérifier si les déficits observés sont réversibles. Il est à noter que cette étude a notamment été retenue
par la Food and Drug Administration pour proposer une valeur limite en aluminium dans les solutés
dâalimentation parentĂ©rale.
Il nâexiste aujourdâhui pas dâĂ©lĂ©ments de preuve suffisants pour considĂ©rer que lâaluminium a un rĂŽle
causal dans la maladie dâAlzheimer.
Chez lâhomme, lâhypothĂšse dâun lien entre aluminium et maladie dâAlzheimer repose Ă lâheure actuelle sur
la prĂ©sence plus importante dâaluminium dans le cerveau de malades dâAlzheimer et des associations
observĂ©es entre lâexposition hydrique Ă lâaluminium et la frĂ©quence de malades dâAlzheimer dans
certaines études épidémiologiques.
AprĂšs environ 20 annĂ©es de recherches aux rĂ©sultats contradictoires, il apparaĂźt que lâaluminium
sâaccumule prĂ©fĂ©rentiellement dans les dĂ©gĂ©nescences neurofibrillaires. Cependant plusieurs
considĂ©rations suggĂšrent que lâAl ne soit pas un Ă©lĂ©ment clĂ© de la MA Entre autres, personne nâa relevĂ©
des niveaux extrĂȘmement Ă©levĂ©s et consistants dans chaque neurone avec dĂ©gĂ©nĂ©rescence
neurofibrillaire chez des patients atteints de MA. Il semble plus probable que lâaccumulation dâAl dans le
cerveau des MA soit un phĂ©nomĂšne secondaire, dâautant plus, quâune plus grande absorption intestinale
dâAl chez ces malades a Ă©tĂ© observĂ©e. Toutefois, parce que lâAl est un neurotoxique connu,
lâaccumulation de faibles quantitĂ©s dans des endroits critiques, dans des neurones de patients atteints
par la MA pourrait ĂȘtre dommageable et accĂ©lĂ©rer la dĂ©gĂ©nĂ©rescence initiĂ©e par dâautres facteurs.
Concernant les Ă©tudes explorant un lien avec lâaluminium hydrique, le problĂšme de fond qui rĂ©side dans
les Ă©tudes qui concluent positivement est celui de la plausibilitĂ© dâun tel risque compte tenu du faible
apport apparent de lâaluminium par lâeau potable (moins de 5 Ă 10 % des apports alimentaires en
aluminium). En effet, si lâon considĂšre comme valides les relations positives observĂ©es, et que
lâaluminium est un facteur Ă©tiologique de la maladie dâAlzheimer, alors les niveaux de risque estimĂ©s
suggĂšrent que lâaluminium soit un facteur de risque majeur dans la survenue de la dĂ©mence. Ainsi Mc
Lachlan dans sa publication de 1996 estime, sous lâhypothĂšse de causalitĂ©, que presque un quart des
cas de maladie dâAlzheimer en Ontario (23 %) seraient attribuables Ă des concentrations en aluminium
supérieures à 100
”
g/L dans lâeau potable (19 % de la population de cette province Ă©tant considĂ©rĂ©e
comme exposĂ©e Ă ces teneurs). Aucun autre risque de cet ordre de grandeur nâa Ă©tĂ© proposĂ© jusquâici
pour les dĂ©mences et ce chiffre Ă©tonne dâautant plus quâil nâinclut pas la part des maladies dâAlzheimer
qui pourrait ĂȘtre attribuĂ©e Ă des expositions Ă lâaluminium autres quâhydriques. Compte tenu du faible
apport apparent de lâaluminium par lâeau, un tel « rĂŽle » de lâaluminium sur lâincidence de la maladie
dâAlzheimer ne peut sâenvisager que sous deux conditions :
- lâaluminium contenu dans lâeau est bien plus toxique que lâaluminium provenant des aliments et
dâautres sources (plus forte absorption et/ou plus forte action neurologique Ă dose absorbĂ©e
Ă©quivalente)
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113
- ou il existe une forte corrĂ©lation entre les apports en aluminium par lâeau et par les autres sources
ingĂ©rĂ©es (les zones oĂč lâeau potable contient des fortes concentrations en aluminium sont des zones
oĂč lâapport alimentaire est Ă©galement riche en aluminium). Si tel Ă©tait le cas, la concentration dans lâeau
serait un « marqueur » de lâexposition globale Ă lâaluminium. La fraction de risque attribuable calculĂ©e
indiquerait alors la proportion de maladies dâAlzheimer dues Ă lâexposition totale Ă lâaluminium et non
plus seulement Ă lâaluminium hydrique. Elle nâimpliquerait pas alors forcĂ©ment, en terme de toxicitĂ©, un
rĂŽle prĂ©pondĂ©rant de lâaluminium hydrique par rapport aux autres sources.
Lâune ou lâautre de ces deux conditions est-elle vĂ©rifiĂ©e ? Pour rĂ©pondre Ă cette question les travaux
rĂ©alisĂ©s par les groupes « exposition » et « toxicologie » sont directement pertinents. Or, lâĂ©tat des
connaissances actuelles nâest pas Ă ce jour en faveur de lâune ou lâautre des hypothĂšses.
La forme chimique, le pH, les ions complexants influencent la biodisponibilitĂ© de lâaluminium. Cependant,
les Ă©tudes de mĂ©tabolisme ne montrent pas de diffĂ©rence notable et confirmĂ©e dâabsorption entre
lâaluminium hydrique et alimentaire, absorption qui reste faible, infĂ©rieure Ă 1 %. Par ailleurs, les Ă©tudes
nâargumentent pas sur la possibilitĂ© que la fraction dâaluminium qui a passĂ© les barriĂšres physiologiques,
et a Ă©tĂ© absorbĂ©e puisse se comporter diffĂ©remment selon quâelle provient initialement de lâeau ou de
lâalimentation.
Lâexistence dâune corrĂ©lation systĂ©matique entre les apports hydriques et alimentaires semble peu
vraisemblable.
En lâabsence de lâune ou lâautre de ces conditions, lâassociation causale entre aluminium et maladie
dâAlzheimer ne semble donc pouvoir ĂȘtre envisagĂ©e Ă partir des Ă©tudes rĂ©alisĂ©es jusquâici sur lâeau. Les
Ă©tudes positives ne peuvent nĂ©anmoins ĂȘtre ignorĂ©es : elles suggĂšrent alors la possibilitĂ© dâun « tiers
facteur », facteur ou contaminant associé à la fois aux eaux riches en aluminium et à la maladie
dâAlzheimer. Pour valider une telle hypothĂšse, des Ă©tudes sur les formes dâAl rencontrĂ©es lorsque les
concentrations en Al dans lâeau sont Ă©levĂ©es, les caractĂ©ristiques de ces eaux et des facteurs
concomittants sont nécessaires.
Il convient cependant dâajouter que les hasards de la statistique et le biais de publication des Ă©tudes
nĂ©gatives sont peut-ĂȘtre toutefois les meilleures explications de la difficultĂ© Ă interprĂ©ter les rĂ©sultats de
ces quelques Ă©tudes positives et Ă leur attribuer un caractĂšre causal.
Les Ă©tudes sâintĂ©ressant, en population gĂ©nĂ©rale, Ă dâautres vecteurs dâexposition Ă lâaluminium que lâeau
(aliments, antiacides, cosmĂ©tiques), ainsi que les Ă©tudes testant lâassociation avec des expositions
dâorigine professionnelle sont rares et nâapportent pas dâargument complĂ©mentaire convaincant en
faveur dâun rĂŽle de lâaluminium dans la maladie dâAlzheimer.
4.3. Effets osseux
4.3.1. Introduction
Le rĂŽle de lâaluminium dans la survenue dâatteintes osseuses a Ă©tĂ© explorĂ© chez lâhomme dĂšs la fin des
années 60. Les premiÚres observations ont été rapportées dans la région de Newcastle, chez des
patients atteints dâinsuffisance rĂ©nale chronique, dialysĂ©s. Le tableau clinique, douleurs osseuses et
musculaires, fractures, sâaccompagne Ă la biopsie osseuse de lĂ©sions essentiellement de type
ostĂ©omalacie, associĂ©es Ă une surcharge en aluminium de lâorganisme, une Ă©lĂ©vation des concentrations
plasmatiques et osseuses.
Si plusieurs Ă©tudes ont confirmĂ© rapidement le rĂŽle de lâaluminium apportĂ© par les liquides de dialyse
dans cette atteinte osseuse (Kerr 1969 ; Ward 1978 ; Parkinson 1979 ; Hodsman 1981), le risque lié à la
consommation orale dâaluminium est Ă©voquĂ© plus tardivement, notamment chez des enfants insuffisants
rĂ©naux non dialysĂ©s, traitĂ©s par hydroxyde dâaluminium pour contrĂŽler leur hyperphosphatĂ©mie
rĂ©actionnelle (Andreoli 1984, Koch 1985). En dehors de la thĂ©rapeutique dâĂ©puration extra-rĂ©nale, la
nutrition parentérale et tout particuliÚrement celle contenant un hydrolysat de caséine est également
susceptible dâentraĂźner un dĂ©sordre osseux lorsquâelle renferme des taux importants dâaluminium (Saitta
1993).
La plupart des Ă©tudes publiĂ©es sur les risques osseux de lâaluminium chez lâhomme concernent des
sujets insuffisants rénaux (4.3.2) (tableau 12). Les rares études épidémiologiques réalisées en population
gĂ©nĂ©rale ne permettent pas dâĂ©tayer lâexistence dâun excĂšs de risque liĂ© Ă la consommation orale
dâaluminium chez des sujets indemnes de pathologie rĂ©nale (tableau 13). NĂ©anmoins, quelques
observations isolĂ©es dâostĂ©omalacie attribuĂ©e Ă de fortes ingestions chroniques dâantiacide contenant de
lâaluminium chez des patients indemnes dâinsuffisance rĂ©nale ont Ă©tĂ© rapportĂ©es (4.3.4).
Par ailleurs, il nâexiste pas dâĂ©tudes, en milieu professionnel notamment, qui permettent dâargumenter la
prĂ©sence dâeffets osseux liĂ©s Ă lâinhalation dâaluminium (4.3.3).
4.3.2. Patients insuffisants rénaux
4.3.2.1. Osteodystrophie décrite chez les insuffisants rénaux
Le rein joue un rĂŽle important dans lâactivation de la vitamine D3 ; il transforme le 25-OH-calcifĂ©rol en
1,25-OH-calcifĂ©rol. Au cours de lâinsuffisance rĂ©nale, la production de ce mĂ©tabolite actif est diminuĂ©e.
De ce fait, lâabsorption intestinale de calcium est diminuĂ©e. Lâun des signes majeurs est donc
lâhypocalcĂ©mie, qui sâaccompagne dâune hyperphosphorĂ©mie. Elle est responsable en partie de
lâostĂ©odystrophie rĂ©nale.
Différentes classifications existent pour caractériser ces différentes formes qui se distinguent notamment
par leur niveau de remodelage osseux (Cannata-Andia 2000 et 1998) :
- Lésions à haut niveau de remodelage osseux : atteinte la plus classiquement retrouvée. La fibrose
osteoide secondaire Ă lâhyperparathyroidisme serait la forme la plus frĂ©quente chez les patients arrivant
au stade de dialyse (la diminution du calcium sérique et de la synthÚse de la 1,25 vitamine D
sâaccompagne dâune rĂ©tention de phosphate engendrant un hyperparathyroidisme secondaire)
- LĂ©sions Ă bas niveau de remodelage osseux : reflet dâune incapacitĂ© Ă assurer la formation de la matrice
osseuse du fait dâune activitĂ© cellulaire rĂ©duite et dâune mauvaise minĂ©ralisation osseuse. Deux formes
histologiques prĂ©dominent : lâostĂ©omalacie et la maladie osseuse adynamique ( « adynamic bone
disease » ou ABD). Toutes deux se caractérisent par un bas niveau de formation osteoide (activité
ostéoblastique diminuée) et une réduction de la minéralisation osseuse. Cependant, dans
lâostĂ©omalacie, contrairement Ă lâABD, cette rĂ©duction nâest pas symĂ©trique : la rĂ©duction de la
minĂ©ralisation osseuse est plus rapide que la diminution dâactivitĂ© des ostĂ©oblastes, ce qui a pour
consĂ©quence un accroissement de la partie osseuse non minĂ©ralisĂ©e et donc du volume de lâostĂ©oide.
Dans lâABD, la rĂ©duction de lâactivitĂ© ostĂ©oblastique et de la minĂ©ralisation Ă©voluent de façon
symĂ©trique : on nâobserve donc pas dâatteinte spĂ©cifique du volume de lâostĂ©oide. Pour diffĂ©rencier
histologiquement lâostĂ©omalacie de lâABD, il convient donc de fixer un seuil de « normalitĂ© » (limite
supĂ©rieure) du volume de lâostĂ©oide : si le volume de lâostĂ©oide est supĂ©rieur Ă ce seuil le diagnostic
dâostĂ©omalacie est portĂ©, sâil est infĂ©rieur on diagnostiquera un ABD. Le seuil considĂ©rĂ© varie, selon les
publications, entre 5 et 15 % du volume osseux total. Ces différences de définition selon les études
rendent difficiles les comparaisons dâincidence entre diffĂ©rentes populations de patients soumis Ă des
expositions et traitements diffĂ©rents et lâinterprĂ©tation de lâĂ©volution de la frĂ©quence de ces lĂ©sions au
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets osseux
114
cours du temps. Cependant, dâaprĂšs des revues rĂ©centes (Cannata Andia 2000), plusieurs Ă©tudes
réalisées depuis 1983 ont montré une diminution au cours de ces deux derniÚres décennies du nombre
de cas dâostĂ©omalacie chez les patients dialysĂ©s, en contre partie dâune augmentation de cas dâABD.
Lâincidence cumulĂ©e des deux lĂ©sions est restĂ©e quant Ă elle globalement stable (environ 25 % de
lâensemble des biopsies).
4.3.2.2. Osteodystrophie due Ă lâaluminium
Dans les annĂ©es 70-80, une des causes les plus Ă©tudiĂ©es dâostĂ©omalacie chez le sujet dialysĂ© a Ă©tĂ©
lâaluminium. La maladie osseuse induite par lâaluminium : « aluminium-induced bone disease » ou AIBD
(Ă ne pas confondre avec lâadynamic bone disease ou ABD dĂ©crit prĂ©cĂ©demment) est considĂ©rĂ©e
comme la seule forme dâostĂ©odystrophie Ă bas niveau de remodelage osseux qui entraĂźne des
symptĂŽmes cliniques : douleurs, faiblesse musculaire et fractures (
Cannata Andia 1998
), ces symptĂŽmes
apparaissant tardivement dans le développement de la pathologie.
La toxicitĂ© osseuse de lâaluminium a Ă©tĂ© suspectĂ©e initialement devant lâexistence de ce type de
symptÎmes, douleurs et fractures osseuses, chez des patients insuffisants rénaux traités par dialyse
dans des unitĂ©s oĂč lâeau utilisĂ©e Ă©tait riche en aluminium (Kerr, 1969 ; Parkinson 1979). Les lĂ©sions
histologiques rencontrĂ©es, de type ostĂ©omalacie, pouvaient ĂȘtre en partie expliquĂ©es par un dĂ©ficit en
vitamine D relatif Ă lâatteinte rĂ©nale des patients. Cependant, lâĂ©chec du traitement par vitamine D chez
ces patients imposait de rechercher une autre origine Ă ces lĂ©sions. Le rĂŽle de lâaluminium est alors
Ă©voquĂ©. Lorsque lâaluminium est retirĂ© des bains de dialyse, lâincidence de lâostĂ©omalacie diminue
(Hodsman, 1981).
En 1979, Parkinson a menĂ© une Ă©tude visant Ă tester lâhypothĂšse que lâintoxication par lâaluminium est
la cause de cette ostĂ©omalacie. LâĂ©tude, de type transversal, a portĂ© sur 1 293 patients recrutĂ©s dans
18 centres de dialyse de Grande Bretagne. Le diagnostic dâostĂ©omalacie repose sur un faisceau
dâarguments associant lâexistence dâune fracture, lâhistologie osseuse et la radiographie. Deux cent huit
patients Ă©taient atteints (16 %). Lâanalyse met en Ă©vidence une relation forte entre la concentration
moyenne en aluminium de lâeau dâalimentation et le risque dâostĂ©odystrophie fracturaire (coefficient de
corrélation r=0,55). Le risque relatif de fracture est de 4,8 entre les personnes exposées à des eaux
contenant plus de 50 ”g/L dâaluminium et celles exposĂ©es Ă des concentrations infĂ©rieures Ă 50 ”g/L.
Ces premiers rĂ©sultats sont confirmĂ©s dans le cadre dâune cohorte rĂ©trospective (
Platts 1984
) portant sur
284 patients suivis par lâunitĂ© de dialyse de Sheffield entre 1968 et 1980 et traitĂ©s Ă domicile depuis plus
dâun an. Lâindicateur dâexposition considĂ©rĂ© est la concentration en aluminium de lâeau de rĂ©seau fournie
par les données de contrÎle des réseaux de distribution au moment du démarrage du traitement par
dialyse. Le diagnostic de fracture repose sur la clinique et un examen radiologique annuel systématique
(thorax, pelvis, mains, colonne vertĂ©brale). Le risque de fracture le plus Ă©levĂ© (Ă©tude dâincidence) est
observé dans le groupe de patients dont le poste de dialyse est alimenté par une eau non traitée
contenant des concentrations en aluminium supĂ©rieures Ă 50 ”g/L. Ce risque est plus faible lorsque lâeau
a des concentrations infĂ©rieures Ă 50 ”g/L ou lorsque lâeau a des concentrations supĂ©rieures Ă 50 ”g/L
mais quâelle a Ă©tĂ© dĂ©sionisĂ©e avant utilisation. Lâincidence des fractures est multipliĂ©e par 4 lorsque lâeau
a une concentration supérieure à 27 ”g/L (1 ”mo/l) par rapport à une eau ayant des concentrations
infĂ©rieures Ă 27 ”g/L. Lâutilisation dâeau purifiĂ©e pour la dialyse a un impact favorable sur le risque de
fracture au bout dâun an. Cette Ă©tude montre Ă©galement que les concentrations plasmatiques en
aluminium, qui varient en fonction des apports en aluminium par lâeau de dialyse, sont systĂ©matiquement
infĂ©rieures Ă 94 ”g/L lorsque le patient utilise une eau qui contient moins de 27 ”g/L dâaluminium et quâil
nâa pas dâapport oral dâhydroxyde dâaluminium.
En référence à cette étude de Platts
et al.,
lâOMS conclut en 1997 (IPCS 1997) que la concentration en
aluminium sans risque est estimĂ©e comme Ă©tant infĂ©rieure ou Ă©gale Ă 30 ”g/L dans lâeau utilisĂ©e pour la
dialyse. Il convient cependant de préciser que Platts et al ont fixé cette valeur de 27 ”g/L car celle-ci
correspondait à la limite inférieure de précision de la méthode analytique utilisée pour le dosage
dâaluminium (pyrocatecol) dans les premiĂšres annĂ©es de leur Ă©tude. Il ne sâagit donc pas dâun seuil choisi
sur une observation purement sanitaire. Les auteurs discutent dâailleurs la valeur qui pourrait
correspondre rĂ©ellement Ă un seuil sans effet : les mesures visant Ă rĂ©duire les concentrations dans lâeau
du dialysat Ă des niveaux de lâordre de 14 ”g/L ont permis de rĂ©duire de façon consĂ©quente lâincidence
des fractures chez leurs patients, sans cependant faire disparaĂźtre la maladie, ce qui signifierait que le
seuil sans effet est encore plus bas. Compte tenu de la proportion dâaluminium ultrafiltrable, et des
apports dâaluminium par les concentrĂ©s utilisĂ©s pour la dialyse, la concentration apportĂ©e par lâeau qui
ne devrait thĂ©oriquement pas ĂȘtre dĂ©passĂ©e est estimĂ©e par les auteurs Ă 4 ”g/L. La limitation Ă un
niveau si bas de concentration (nĂ©cessitĂ© dâassurer Ă un grand nombre de patients une osmose inverse
Ă domicile) semble cependant Ă lâĂ©poque aux auteurs peu acceptable dâun point de vue financier.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets osseux
115
Plus récemment, une étude portant sur une cohorte de patients dialysés dans 3 centres de Toronto
(Toronto Renal Osteodystrophie Study) qui ont acceptĂ© dâavoir une biopsie osseuse et une mesure de
différents paramÚtres dans le sang (143 patients en dialyse péritonéale et 115 patients en hémodialyse),
a cherchĂ© Ă dĂ©terminer si la concentration plasmatique en aluminium pouvait ĂȘtre un bon indicateur de
la maladie osseuse, et notamment sâil existait un niveau dâaluminium plasmatique suffisamment
discriminant pour ĂȘtre utilisĂ© comme valeur seuil dans un dĂ©pistage de lâAIBD (Kausz 1999). La maladie
osseuse due Ă lâaluminium est dĂ©finie comme la prĂ©sence de taches dâaluminium sur au moins 25 % de
la surface osseuse associée à un faible niveau de reconstruction osseuse (< 108 [”m
2
/mm
2
/d]) ou dans
la fourchette basse de la normalité (108 à 250 [”m
2
/mm
2
/d]), mesurée par histomorphométrie. Les lésions
sont considĂ©rĂ©es comme de type « ostĂ©omalacie » lorsque sâassocie Ă un niveau de reconstruction
osseuse faible (< 108 [”m
2
/mm
2
/d]), un volume de lâosteoide supĂ©rieur Ă 15 % du volume osseux total ;
les lĂ©sions sont de type « adynamic bone disease » lorsque le volume de lâosteoide est infĂ©rieur Ă 5 %
du volume osseux total. Les patients atteints dâune maladie osseuse liĂ©e Ă lâaluminium (27 % de
lâensemble des sujets ayant eu une biopsie) avaient majoritairement des lĂ©sions de type adynamique
(59,4 % des malades). Ces patients atteints de « maladie osseuse due Ă lâaluminium » avaient un apport
cumulé en aluminium supérieur (5,8 kg
vs.
1,9 kg, p < 0,001), des concentrations plasmatiques plus
élevées (75 ”g/L
vs.
28 ”g/L, p < 0;001) et des niveaux dâhormone parathyroĂŻde plus bas (108 pg/ml
vs.
253 pg/ml, p < 0,001) que les patients ne présentant pas cette pathologie. Il existait effectivement une
corrélation entre la concentration en aluminium plasmatique et le risque de maladie osseuse : une
augmentation de 10 ”g/L dâaluminium plasmatique Ă©tait associĂ©e Ă une augmentation de 40 % du risque
de maladie osseuse. En revanche, les auteurs, nâont pas rĂ©ussi Ă dĂ©terminer un niveau de concentration
en aluminium plasmatique qui ait les qualités requises (valeurs prédictives, sensibilité, spécificité) pour
ĂȘtre utilisĂ© comme valeur seuil dans un objectif de dĂ©pistage de la maladie osseuse et qui aurait pu
permettre dâĂ©viter la ponction biopsique osseuse avant traitement. Ainsi, la valeur de 40 ”g/L
dâaluminium plasmatique, considĂ©rĂ©e frĂ©quemment en pratique clinique comme niveau en dessous
duquel il nây a pas dâexcĂšs de risque de maladie osseuse, ne semble pas dans cette Ă©tude pertinente
comme seuil dâintervention : en effet 14,2 % des sujets ayant une concentration infĂ©rieure Ă ce seuil avait
la maladie osseuse et seulement 50,1 % des sujets qui dépassaient ce seuil étaient atteints. La
concentration la plus basse retrouvée chez un sujet atteint était de 5,4 ”g/L, correspondant aux niveaux
de concentrations communément retrouvés chez des sujets sains en population générale.
MĂ©canisme pathologique
Le mĂ©canisme Ă lâorigine du dĂ©sordre osseux ne semble pas ĂȘtre encore complĂštement Ă©lucidĂ© :
Lâinsuffisance rĂ©nale entraĂźne une diminution de lâexcrĂ©tion urinaire de lâaluminium et selon certains
auteurs une augmentation de lâabsorption gastro-intestinale de lâaluminium. Ces deux effets favorisent
lâaccumulation dâaluminium dans lâorganisme et notamment induisent une augmentation de la charge
osseuse en aluminium. Le rĂŽle toxique de lâaluminium sur lâos pourrait alors se manifester selon deux
mécanismes (Cannata-Andia, 2002) :
- par une action directe sur la minĂ©ralisation osseuse : lâaluminium se dĂ©pose au niveau du front de
minĂ©ralisation, Ă la jonction de lâos calcifiĂ© et non calcifiĂ©, et peut alors, en constituant un obstacle
physico-chimique au dépÎt de calcium entraver le processus de minéralisation ;
- par une action indirecte en interférant avec la parathormone (PTH), hormone agissant dans les
mĂ©canismes de formation et de renouvellement osseux : lâaluminium peut rĂ©duire les niveaux sĂ©riques
de PTH en agissant directement sur la synthÚse de la PTH (réduction des ARN messagers) ou sa
sécrétion, ou encore indirectement en augmentant les niveaux sériques de calcium, ce qui a pour effet
de rĂ©duire lâactivitĂ© parathyroĂŻdienne et donc les indices de formation osseuse.
Sâil est clair que lâinsuffisance rĂ©nale favorise la pathologie osseuse liĂ©e Ă lâaluminium, la question se pose
de savoir si la toxicitĂ© osseuse de lâaluminium peut sâexprimer chez lâĂȘtre humain indemne de toute
pathologie rénale.
4.3.3. Population professionnelle
En milieu professionnel, il nâexiste pas de situation documentĂ©e de perturbations osseuses liĂ©es Ă
lâinhalation dâaluminium. LâĂ©tude de Schmid (Schmid 1995) ne montre pas dâaltĂ©rations significatives de
la minéralisation osseuse appréhendée par ostéodensitométrie chez des travailleurs exposés depuis
12 ans en moyenne Ă des concentrations de 12,1 mg/m
3
en moyenne. Les seuls cas reportés de troubles
osseux concernent deux cas de malformation des doigts (De Vuyst 1986, McLaughlin 1962) ainsi quâun
cas de douleurs articulaires (Musk 1980) dans lâindustrie de lâaluminium sans que le rĂŽle de lâaluminium
nâait Ă©tĂ© documentĂ©.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets osseux
116
4.3.4. Population générale
Nutrition parentérale
La revue de Klein (Klein 1995) fait état de différents travaux au début des années 80 ayant montré des
anomalies du métabolisme osseux en lien avec la présence de fortes teneurs en aluminium dans les
solutĂ©s de nutrition parentĂ©rale administrĂ©s Ă des adultes. La source principale dâaluminium Ă©tait alors
lâhydrolysat de casĂ©ine, qui nâest plus utilisĂ© de nos jours. Il nâa pas Ă©tĂ© montrĂ© depuis le retrait de
lâhydrolysat de casĂ©ine, que les solutĂ©s utilisĂ©s depuis avec de plus faibles teneurs en aluminium
continuaient à engendrer des perturbations osseuses (Saitta 1993). Cependant, des études ont montré
une rĂ©tention de 40 % de lâaluminium perfusĂ© par alimentation parentĂ©rale chez des adultes, cette
rĂ©tention est plus importante, de lâordre de 75 % chez les nouveau-nĂ©s (Sedman 1985). La forte
accumulation de lâaluminium dans les os des nouveaux-nĂ©s prĂ©maturĂ©s nourris par alimentation
parentĂ©rale a Ă©tĂ© confirmĂ©e ultĂ©rieurement, sans cependant que la preuve dâune toxicitĂ© ait Ă©tĂ© faite.
Il est Ă signaler que dâaprĂšs la revue rĂ©alisĂ©e par Klein (1995) et Alwood (1999), les additifs utilisĂ©s encore
actuellement dans les solutĂ©s dâalimentation parentĂ©rale contiennent entre 8 et 7 700 ”g/L dâaluminium.
Concernant lâexposition par voie orale, les Ă©tudes et observations cliniques sont quasiment inexistantes.
Les effets osseux de traitement Ă base dâantiacides ont Ă©tĂ© explorĂ©s dans lâĂ©tude de Sharp (1993) qui
compare les concentrations plasmatiques en aluminium et différents biomarqueurs de la formation
osseuse dâun groupe de sujets sains (n=172), non traitĂ©s par thĂ©rapeutique Ă base dâaluminium avec
2 groupes de sujets consommant des antiacides depuis au moins 2 ans : le premier groupe consommant
des antiacides contenant de lâaluminium (n=40), le deuxiĂšme groupe des antiacides sans aluminium
(n=21). Les effets sur le métabolisme osseux sont comparés dans les groupes en mesurant :
lâostĂ©ocalcine sĂ©rique, le peptide procollagĂšne I C terminal et lâactivitĂ© phosphatase alcaline totale.
Les concentrations sĂ©riques dâaluminium chez les sujets consommant des antiacides Ă base
dâaluminium, sont en moyenne plus Ă©levĂ©es que dans le groupe de rĂ©fĂ©rence, mais la diffĂ©rence nâest
statistiquement significative que pour les femmes (9 ± 5,5 vs 4,3 ± 3,2 chez les femmes ; 9,4 ± 10 vs 6,4 ± 3,3
chez les hommes).
LâĂ©lĂ©vation modĂ©rĂ©e des concentrations plasmatiques en aluminium chez les sujets traitĂ©s par antiacides
ne sâest pas accompagnĂ©e dâeffet notable sur les indices de mĂ©tabolisme ostĂ©oblastique dans cette
Ă©tude.
NĂ©anmoins, de rares observations isolĂ©es dâostĂ©omalacie attribuĂ©es Ă de fortes ingestions chroniques
dâantiacide contenant de lâaluminium chez des patients indemnes dâinsuffisance rĂ©nale ont Ă©tĂ©
rapportées (Carmichael 1984, Woodson 1998). La derniÚre concerne une femme ayant consommé en
automĂ©dication sur une durĂ©e de 8 ans, en raison dâune gastrite chronique, 6 g dâaluminium et 5 g de
magnĂ©sium par jour, soit un total de 18 kg dâaluminium mĂ©tal et 15 kg de magnĂ©sium mĂ©tal. Le
diagnostic dâostĂ©omalacie, Ă©voquĂ© devant des douleurs osseuses et musculaires progressivement
croissantes, et une fracture du calcanéum, a été confirmé par biopsie osseuse révélant en plus des
perturbations des paramĂštres histomorphomĂ©triques, des dĂ©pĂŽts dâaluminium sur plus de 27 % de la
surface osseuse, ce qui reste inhabituel chez les sujets indemnes de pathologie rénale. La
symptomatologie clinique a Ă©tĂ© attribuĂ©e Ă la conjonction de lâhypophosphatĂ©mie (inhibant le relargage
de PTH) et de lâintoxication Ă lâaluminium et au magnĂ©sium (rĂ©duisant la sĂ©crĂ©tion de la PTH et
secondairement aidant à la suppression du calcium sérique).
Par ailleurs, le rĂŽle de lâaluminium dans la survenue de fractures du col du fĂ©mur a Ă©tĂ© Ă©tudiĂ© par
Cumming en Australie (Cumming 1994). Cette étude cas-témoin (209 cas et 207 témoins) analyse les
antĂ©cĂ©dents de consommation dâantiacides contenant de lâaluminium ainsi que lâutilisation de rĂ©cipients de
cuisson en aluminium à différents ùges de la vie chez des sujets souffrant de fracture de hanche et des
tĂ©moins recrutĂ©s dans la mĂȘme zone gĂ©ographique de Sydney. Cette Ă©tude a lâintĂ©rĂȘt de prendre en compte
la durĂ©e dâexposition des sujets (nombre dâannĂ©es de consommation) ainsi que lâĂąge des sujets au moment
de lâexposition. Ce dernier paramĂštre est intĂ©ressant si lâon considĂšre que lâimpact de lâaluminium sur lâos
peut ĂȘtre plus important lorsque celui-ci est encore en cours dâaugmentation de densitĂ© que lorsque
la croissance est achevĂ©e. La puissance de lâĂ©tude est toutefois fortement limitĂ©e par le fait que 40 %
des 209 cas recrutĂ©s et 14 % des tĂ©moins nâĂ©taient pas susceptibles de rĂ©pondre aux questions posĂ©es.
Les résultats obtenus chez les sujets ayant eu la capacité de répondre montrent un risque accru de fracture
de hanche associĂ© Ă lâutilisation de rĂ©cipients en aluminium Ă lâĂąge de 20 ans (OR : 1,92 [1,13-3,24]). LâexcĂšs
de risque nâest plus statistiquement significatif pour les sujets ayant utilisĂ© de tels rĂ©cipients vers 50 ans
ou en utilisent au moment de lâenquĂȘte. LâexcĂšs de risque associĂ© Ă la prise dâantiacides contenant
de lâaluminium, inexistant pour 1 Ă 2 ans de consommation, augmente avec la durĂ©e de consommation
mais reste statistiquement non significatif (OR : 0,69 pour une consommation de 1 Ă 2 ans, OR : 1,64 pour
3 à 9 ans de consommation et OR : 1,78 pour une consommation supérieure à 10 ans).
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets osseux
117
LâĂ©tude explore lâhypothĂšse que lâapport dâaluminium tout au long de la vie peut avoir un rĂŽle dans la
survenue de fracture Ă un Ăąge avancĂ© chez des personnes ne prĂ©sentant pas, par ailleurs, dâinsuffisance
rĂ©nale. Cependant, le faible taux de participation (40 % des cas recrutĂ©s Ă©tant dans lâincapacitĂ© de
rĂ©pondre) et les difficultĂ©s de mesure de lâexposition sont des limites trop importantes pour considĂ©rer
comme valides les relations testées.
4.3.5. Conclusion
Au total, la responsabilitĂ© de lâaluminium dans la survenue dâostĂ©odystrophie Ă bas niveau de
remodelage osseux (ostĂ©omalacie, maladie osseuse adynamique) a Ă©tĂ© montrĂ©e chez lâhomme dans des
conditions particuliĂšres dâexposition : dialyse et alimentation parentĂ©rale Ă fortes teneurs en aluminium
(hydrolysat de caséine). Les mécanismes toxiques ne sont pas complÚtement élucidés mais des
hypothĂšses fortes se font jour, confirmĂ©es en partie par lâexpĂ©rimentation animale (cf. travaux du groupe
toxicologie).
LâĂ©tude de Fernandez-Martin (1998) citĂ©e dans les premiers chapitres de ce document, a montrĂ© une
nette diminution des concentrations sériques en aluminium au cours du temps chez les sujets dialysés,
corrélée à la diminution des teneurs dans les liquides de dialyse. La question se pose donc de savoir si
persiste un excĂšs de risque osseux aux niveaux dâexposition correspondant aux limites dĂ©finies par la
pharmacopĂ©e europĂ©enne (10 ”g/L dans lâeau et 100 ”g/L dans les concentrĂ©s acides). En effet, la
plupart des études révélant un excÚs de risque ont été réalisées alors que les apports par la dialyse
étaient encore importants mais nous avons vu que nous ne pouvions pas définir à partir des études
publiĂ©es de concentration sĂ©rique correspondant Ă une absence dâeffet osseux, lâĂ©tude de Kausz publiĂ©e
le plus rĂ©cemment (1999) Ă©tant notamment en faveur dâun effet sans seuil. Par ailleurs, lâĂ©tude de Jorgetti
(Jorgetti 2000) réalisée sur 1 209 biopsies osseuses obtenues dans 5 pays différents, montre une
persistance dâostĂ©odystrophies liĂ©e Ă lâaluminium aprĂšs 1990. Donc mĂȘme si lâincidence des effets
toxiques osseux de lâaluminium a diminuĂ© ces derniĂšres annĂ©es, des effets restent encore observĂ©s dans
certains pays, mais il nâest pas prĂ©cisĂ© lâĂ©tat de la surveillance des apports en aluminium dans ces pays.
Il nâexiste pas de publication permettant dâapprĂ©cier le risque en France.
Concernant lâalimentation parentĂ©rale, les Ă©tudes rĂ©alisĂ©es depuis la suppression de lâutilisation
dâhydrolysat de casĂ©ine nâont pas mis en Ă©vidence de toxicitĂ© osseuse attribuable Ă lâaluminium
contaminant encore les solutions utilisĂ©es. Cependant, lâaccumulation osseuse qui intervient de façon
importante chez le nouveau-nĂ© (et de façon moindre chez lâadulte) lors de ces apports injectĂ©s dans la
circulation sanguine sont à prendre en considération.
LâĂ©tat actuel des connaissances ne permet pas de conclure sur lâexistence dâun excĂšs de risque osseux
liĂ© Ă lâexposition Ă lâaluminium par inhalation ou par ingestion lorsque la fonction rĂ©nale est prĂ©servĂ©e,
mais peu de publications permettent dâapprocher la question.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets osseux
118
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets osseux
119
Tableau 12.
Aluminium et ostéopathies chez des patients dialysés
Auteur
Parkinson
1979
Pays
GB
Transversale
T
ype dâĂ©tude
Population
1 293 patients dialysés
dans 18 centr
es de GB
L'Ă©tude montr
e une r
elation entr
e le taux
moyen en Al de l'eau d'alimentation et la
survenue de fractur
es (r=0,55).
Le risque r
elatif de fractur
e entr
e les taux
d'Al
â€
et > à 50 ”g/L est de 4,8.
Le RR d'encéphalopathie : 33.
Conclusions
Ar
guments forts (mais sans pr
euve
irréfutable) d'un lien entr
e Al et fractur
e
pathologique (ostéomalacie) chez les
dialysés.
Recommandation d'un taux de l'eau en
Al < 50 ”g/L voir
e 20 ”g/L.
Ellis
1979
GB
Cas-témoin
37 patients avec IRC
8 contrĂŽles
L'Ă©tude ne montr
e pas de r
elation entr
e la
teneur osseuse en Al et l'existence et la
sévérité de l'ostéomalacie.
N'apporte pas d'élément sur les
mécanismes.
Cour
not-
Witmer
1981
France
Cas-témoin
11 patients dialysés avec
ostéomalacie (cas)
10 patients dialysés avec
ostéite fibr
euse (témoins)
Chez les personnes présentant une
ostéomalacie les dépÎts d'Al se font à la
limite entr
e tissu minéralisé et tissu ostéoïde.
Ar
gument en faveur d'un rĂŽle de l'Al
dans la survenue d'une ostémalacie
chez les patients dialysés.
Platts
1984
GB
Cohorte
rétr
ospective
Tous les patients (2 824)
suivis dans l'unité de
Schef
field de 1968 Ă 1980
avec une dialyse Ă domicile
depuis plus dâun an
RR de fractur
e : 4 pour teneur de l'eau en Al
> 27 ”g/L ”mol/l
vs.
â€
27 ”g/L.
La réduction de l'apport en Al, entraßne une
diminution de la fréquence des fractur
es au
bout d'un an.
Etude r
obuste en faveur d'un lien entr
e
ostéopathie des dialyses et apport en
Al.
Un seuil de 27 ”g/L dans l'eau est
recommandé. Ce seuil corr
espond Ă la
limite de validité de la méthode
analytique.
Connor
1986
Irlande
Transversale
26
patients
dialysés
Les patients présentant des fractur
es et des
mar
ques de dépÎt osseux d'Al ont une
masse de tissu ostéoïde d'autant moins
importante que l'exposition Ă l'eau Ă forte
teneur en Al est ancienne.
N'apporte pas d'ar
guments solides en
faveur du lien entr
e Al et pathologie
osseuse.
Chan
1990 (1985)
Hong
Kong
Transversale
104 patients dialysés dont
52 avec bilan osseux
Pas de dif
fér
ence dans les lésions osseuses
radiologiques entr
e patients ayant un Al
sérique < 100 ”g/L et ceux
â„
100 ”g/L.
Etude transversale apportant peu
d'information.
RĂ©sultats
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets sanitair
es de lâaluminium
120
D'Haese
1999
Belgique
Transversale
100 patients dialysés
(10 patients contrĂŽle)
Les patients en insuf
fisance rénale terminale
ont des concentrations en aluminium dans
lâos supĂ©rieur
es aux non insuf
fisants rénaux.
Les patients atteints dâostĂ©omalacie (n = 10)
ont une concentration osseuse en Al, Pb,
str
ontium plus élevée que ceux présentant
un autr
e type d'ostéodystr
ophie.
Etude peu concluante.
Kausz
1999
Canada
Cohorte
445 patients dialysés inclus
dans la T
o
ronto Renal
Osteodyshoptry study
Prévalence maladie osseuse : 27 %
Une augmentation de 10 ”g/L d'Al
plasmatique augmente le risque (OR) de
maladie osseuse de 40% mais 6 patients
(~ 10 %) avec maladie osseuse ont un taux
d'Al plasmatique inférieur à 15 ”g/L.
(X) confirmée histologiquement
Sujets avec maladie osseuse : Al
plasmatique : moyenne : 75 ”g/L (s : 66)
Sujets sans maladie osseuse : Al
plasmatique : moyenne : 28 ”g/L (s : 25)
L'Ă©tude met en Ă©vidence et quantifie
une r
elation entr
e Al plasmatique et
maladie osseuse.
La concentration de 40 ”g/L en Al
plasmatique nâest pas suf
fisamment
discriminante pour ĂȘtr
e utilisée
comme valeur seuil dans un
dépistage de la maladie osseuse
(sensibilité = 65,2 %;
spécificité = 76,7 % ; valeur
prédictive positive : 50,7 % ; valeur
prédictive négative : 85,8 %).
Jor
getti
2000
Brésil
Transversale
multicentrique
inter
nationale
1 209 patients dialysés
présentant une
ostéodystr
ophie
(symptomatiques)
Distribution des dif
fér
ents types
d'ostéodystr
ophie dans 5 pays ibériques :
variations géographiques de la prévalence
des dif
fér
entes lésions. La pr
oportion de
patients ayant des fortes concentrations en
Al dans lâos est plus importante dans les
pays oĂč la prĂ©valence de lâostĂ©odystr
ophie
Ă bas niveau de r
emodelage est élevée.
LâAl est considĂ©rĂ© comme le facteur
causal dans 33
% des cas
dâostĂ©odystr
ophie de type maladie
adynamique de lâos (adynamic bone
disease).
LâostĂ©omalacie a diminuĂ© dans les
pays oĂč lâexposition Ă lâaluminium a
Ă©tĂ© rĂ©duite. Mais lâAl r
este impliqué
dans un fort pour
centage
dâostĂ©odystr
ophie Ă bas niveau de
remodelage.
Auteur
Pays
T
ype dâĂ©tude
Population
Conclusions
RĂ©sultats
Tableau 12
(suite)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets osseux
121
Novembre 2003
121
Tableau 13.
Aluminium et ostéopathies chez des personnes non dialysées
Auteur
Saita
Année
1992
USA
Cohorte pr
ospective
Pays
Population
T
ype dâĂ©tude
14 sujets nourris par
nutrition par
entérale
Absence d'élévation de l'Al sérique et
osseux.
Conclusions
Sharp
1993
GB
Cas-témoin
218 sujets sains
40 sujets pr
enant un
antiacide avec Al
21 sujets pr
enant un
antiacide sans Al
La consommation d'antiacide avec Al
n'entraĂźne pas d'augmentation de l'Al
sérique comparativement aux personnes
pr
enant sur antiacide sans Al ou celles ne
pr
enant rien.
Les indices du métabolisme osseux ne sont
pas modifiés.
Cumming
1994
Australie
Cas-témoin
209 personnes avec une
fractur
e du col du fémur
207 témoins
L'augmentation du risque de fractur
e en
utilisant des récipients en aluminium à l'ùge
de 20 ans, est X par 1.4.
La prise d'antiacide au long cours,
augmente de façon non significative le
risque de fractur
e.
Cette Ă©tude suggĂšr
e la possibilité
d'un rĂŽle de l'exposition Ă l'Al dans la
survenue de fractur
es du col chez les
personnes ùgées.
Mjober
g
1997
SuĂšde
Cas-témoin
13 patients avec fractur
e du
col du fémur + alzheimer
13 témoins avec fractur
e
seule
La concentration osseuse en Al est +
importante chez les personnes présentant
un alzheimer
.
L'étude est cohér
ente avec
l'hypothĂšse que l'Al joue un rĂŽle dans
la plus grande fragilité osseuse des
personnes présentant un alzheimer
mais n'apporte aucun élément de
pr
euve.
RĂ©sultats
4.4. Effets hématologiques
Lâexistence dâune anĂ©mie microcytaire hypochrome a Ă©tĂ© dĂ©crite chez les patients prĂ©sentant une
encĂ©phalopathie due Ă lâaluminium alors que les patients insuffisants rĂ©naux dialysĂ©s prĂ©sentent
habituellement une anémie normochrome normocytaire.
LâĂ©tude de Short (Short 1980) menĂ©e chez 12 patients insuffisants rĂ©naux dialysĂ©s porteurs dâune anĂ©mie
microcytaire hypochrome apporte de nombreux arguments en faveur du rĂŽle de lâaluminium dans
lâĂ©tiologie de cette anĂ©mie. Ces 12 patients prĂ©sentaient une anĂ©mie alors que leur taux de ferritine Ă©tait
normal ou supérieur à la normale. Ils présentaient tous une concentration plasmatique en aluminium
Ă©levĂ©e. La mise en Ćuvre dâune osmose inverse pour la rĂ©alisation des dialyses du fait de la constatation
de taux Ă©levĂ©s dâaluminium dans lâeau dâadduction a eu pour effet dâentraĂźner une normalisation, en
15 mois, de lâanĂ©mie et une diminution des concentrations plasmatiques en aluminium (moyenne :
124 ”g/L contre 415 ”g/L avant lâosmose inverse).
Lâutilisation de la dĂ©fĂ©roxamine (chĂ©lateur de lâaluminium) dans le traitement de la maladie osseuse due
Ă lâaluminium peut avoir un effet bĂ©nĂ©fique sur lâanĂ©mie de lâinsuffisant rĂ©nal dialysĂ©. Ainsi le traitement
de 10 patients insuffisants rĂ©naux dialysĂ©s (Tielemans 1985) porteur dâune maladie osseuse due Ă
lâaluminium sâest traduit, dans les 4 mois suivant le traitement, par une baisse de lâaluminium plasmatique
accompagnĂ©e dâune diminution importante des besoins en transfusion sanguine pour maintenir
lâhĂ©matocrite Ă 25 % et une amĂ©lioration de lâhĂ©matocrite et de lâhĂ©moglobine sanguine. Il est intĂ©ressant
de constater que ces patients présentaient une anémie normochrome normocytaire et non hypochrome
mycrocytaire. LâhypothĂšse Ă©mise par Tielemans est que cette derniĂšre ne se rencontre que dans les
intoxications massives Ă lâaluminium et quâune anĂ©mie normochrome normocytaire peut se rencontrer
avec des intoxications plus faibles.
Les travaux de Varma (Varma, 1999) ont montrĂ© lâexistence dâune relation entre anĂ©mie hypochrome et
aluminium. En effet, lâĂ©tude, rĂ©alisĂ©e en Inde, a portĂ© sur 64 patients atteints dâune insuffisance rĂ©nale
chronique qui ont Ă©tĂ© Ă©valuĂ©s pour leur type dâanĂ©mie (hĂ©mogramme, concentrations en Fer sĂ©rique et
total, concentration sérique en aluminium). 71,5 % de ces patients présentaient une anémie hypochrome.
Sur 10 de ces patients hypochromes, la moyenne de la concentration sérique en aluminium était de
170
”
g/L. Les auteurs soulignent donc la forte prĂ©valence de lâanĂ©mie hypochrome chez les patients
insuffisants rénaux chroniques présentant une charge importante en aluminium.
Conclusion
Les expérimentations animales (cf rapport de synthÚse interagences) ont révélé une altération de
lâĂ©rythropoĂŻĂšse induite par lâaluminium qui relĂšve Ă la fois dâune action directe sur les Ă©rythrocytes
circulants et dâune interfĂ©rence sur le mĂ©tabolisme cellulaire ferrique dans les progĂ©niteurs Ă©rythroĂŻdes.
Les Ă©tudes cliniques et Ă©pidĂ©miologiques humaines soulignent quant Ă elles la prĂ©valence dâune anĂ©mie
hypochrome chez les insuffisants rénaux chroniques présentant une charge importante en aluminium. La
sĂ©vĂ©ritĂ© de lâanĂ©mie est corrĂ©lĂ©e aux niveaux plasmatiques et Ă©rythrocytaires en aluminium ; cette
anĂ©mie est rĂ©versible Ă lâarrĂȘt de lâexposition en aluminium et lors de traitements chĂ©lateurs de
lâaluminium. Ce type dâeffet nâa pas Ă©tĂ© observĂ© chez lâhomme ou lâanimal Ă fonction rĂ©nale normale
(ATSDR 1999).
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets hématologiques
122
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme r
espiratoir
e
123
4.5. SystĂšme respiratoire
Concernant la toxicitĂ© de lâaluminium au niveau du systĂšme respiratoire, les Ă©tudes disponibles
actuellement sont des Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques rĂ©alisĂ©es chez des professionnels de lâindustrie de
lâaluminium. La mortalitĂ© par pathologies respiratoires ainsi que la morbiditĂ© respiratoire ont Ă©tĂ© Ă©tudiĂ©es.
Les études concernant le risque cancérigÚne sont discutées dans le chapitre « 4.6 Effets cancérigÚnes ».
4.5.1. Etudes de mortalité
Les Ă©tudes de mortalitĂ© (rf tableau 14) ont Ă©tĂ© rĂ©alisĂ©es sur des populations de travailleurs de lâindustrie
de production dâaluminium essentiellement (Edling 1987, Gibbs 1985, Milham 1979, Rockette 1983,
Ronneberg 1995, Spinelli 1991). Une Ă©tude concerne les travailleurs du secteur de la fabrication
dâabrasifs synthĂ©tiques (Wegman 1981).
Dans toutes ces Ă©tudes, le risque de dĂ©cĂ©der dâune pathologie respiratoire, apprĂ©hendĂ© Ă travers les
certificats de dĂ©cĂšs, est comparĂ© au risque observĂ© en population gĂ©nĂ©rale par le calcul dâun SMR
16
(Ratio StandardisĂ© de MortalitĂ©). Tous les rĂ©sultats vont dans le sens dâune surmortalitĂ© par pathologies
respiratoires non cancĂ©reuses, au sens large du terme, chez les professionnels exposĂ©s Ă lâaluminium.
Le risque de décÚs pour ces pathologies, chez les professionnels exposés est de 1,4 à 2,6 fois plus
important quâen population gĂ©nĂ©rale selon les Ă©tudes et le type de pathologie respiratoire, toutes causes
confondues ou en distinguant asthme, emphysĂšme, obstruction ventilatoire chronique ou bronchite
chronique, pneumoconiose. La mortalitĂ© par pathologie respiratoire croĂźt avec la durĂ©e de lâemploi dans
lâindustrie (Milham 1979) et avec lâexposition cumulĂ©e aux Ă©manations des cuves Ă Ă©lectrolyse dans
lâĂ©tude de Ronneberg (Ronneberg 1995).
Au total, ces Ă©tudes rĂ©vĂšlent que les travailleurs de lâindustrie de production de lâaluminium ont un risque
accru, par rapport à la population générale, de mortalité par pathologie respiratoire. Le manque de
standardisation dans les pratiques et les terminologies mĂ©dicales, lâĂ©volution des modalitĂ©s de codage
des pathologies au cours du temps et les limites de lâutilisation des certificats de dĂ©cĂšs, ne permettent
pas dâextrapoler les rĂ©sultats dâune Ă©tude Ă lâautre, et dâanalyser plus finement, si le risque est liĂ© plus
spĂ©cifiquement Ă un type de pathologie respiratoire. Lâassociation retrouvĂ©e dans certaines Ă©tudes entre
la durĂ©e de lâemploi dans lâindustrie, voire dans un secteur dâactivitĂ© particulier, et la mortalitĂ© par
pathologie respiratoire, est en faveur du rĂŽle causal de lâexposition professionnelle, en dĂ©pit du fait, que
les protocoles nâaient pu tenir compte de facteurs de confusion importants tels que le tabagisme.
Cependant, le rĂŽle spĂ©cifique de lâaluminium dans la survenue de ces pathologies ne peut ĂȘtre
analysé dans ces études
, compte tenu de lâabsence de mesures environnementales ou biologiques de
lâaluminium et de la prĂ©sence dâexpositions toxiques multiples.
16
SMR en anglais ou RSM en français : Ratio standardisé de mortalité : rapport entre le nombre de décÚs observés et le nombre de décÚs attendus
si la mortalitĂ© Ă©tait la mĂȘme que dans la population prise comme rĂ©fĂ©rence.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme r
espiratoir
e
124
Tableau 14.
Exposition professionnelle Ă lâaluminium et mortalitĂ© par pathologie respiratoire
Auteur
, date,
pays.
Milham, 1979
USA
(W
ashington)
Secteur Industriel
Pr
oduction primair
e
Al (anodes précuites)
2 103 hommes employés
pendant au moins 3 ans
(44 307 personnes-années).
DĂ©but suivi : 1946-1962
Fin suivi : 31/12/1976.
Population
Exposition
Exposés
: travailleurs
dont le der
nier poste est
lâun des dĂ©partements
les plus exposés aux
composés émis lors
pr
oduction Al (n=971)
Population de référ
ence
:
générale
Sour
ce de données :
multiples
Codage : CIM-7
- toutes pathologies
respiratoir
es
(CIM7=470-527)
- emphysĂšme
(527.1)
RĂ©sultats principaux
400 dĂ©cĂšs (cause connue pour 95.5%) sur lâensemble de la
cohorte, dont 181 chez les « exposés ». RSM :
Dans ensemble de la cohor
te
:
Toutes pathol. r
espiratoir
es (27 décÚs) : 111 (p>0,05))
EmphysÚme (14 décÚs) : 204 (p<0,05)
Chez les sujets exposés /non exposés
:
Toutes pathol. r
espiratoir
es : 173 (p<0,05) / 69
EmphysĂšme : 212 (p>0,05) / 198 (p<0,05)
Etude mor
talité selon durée emploi
(ensemble cohorte)
â
RSM avec durée emploi avec RSM max pour durée =
15-19 ans (toutes pathol. r
espiratoir
es) : RSM=152, (NS),
emphysĂšme : RSM=340 (NS)
Etude mor
talité fonction temps latence
(i.e. intervalle date
embauche-date décÚs) (ensemble cohorte)
â
RSM avec durée temps latence, avec RSM max pour
temps latence
â„
25 ans (toutes pathol. r
espiratoir
es :
227 (NS), emphysĂšme : 419 (p<0,05).
W
egman,
1981
USA
Pr
oduction dâabrasifs
(1 fabrique)
1 030 hommes décédés
entr
e 1954 et 1973,
identifiés à partir des
certificats de décÚs et
des informations
four
nies par la fabrique.
Données analysées
pour
968 dâentr
e eux
(données expo+ et ayant
travaillé <50 % du
temps dans service
administratif)
Exposés
: travailleurs
des département les
plus exposés aux
poussiĂšr
es Ă©mises lors
pr
oduction dâabrasifs (en
particulier
, départements
« préparation » et «
pr
oduction ») (n=968).
Population de référ
ence
:
générale
Sour
ce de données :
certificats décÚs
Codage CIM-7
RSM chez 968 sujets :
Toutes pathologies r
espiratoir
es : 129 (p<0,05)
Dont
asthme : 147 (p>0,05)
Pneumopathies : 188 (p<0,05)
EmphysĂšme : 77 (p>0,05)
Les RSM étaient augmentés si analyse r
estr
einte aux
départements les plus exposés aux poussiÚr
es.
Comparaison mortalité par pathol. r
espiratoir
e non
cancér
euse chez sujets ayant un jour travaillé à la
préparation des abrasifs (un des départements les plus
exposĂ©s) Ă ceux nâayant jamais travaillĂ© dans ce dpt :
OR=1,9 [1,1 ; 3,2] avec augmentation du risque selon la
durée emploi dans le département.
Santé
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme r
espiratoir
e
125
Rockette,
1983
USA
Pr
oduction primair
e
Al (7 fabriques
utilisaient le systĂšme
des anodes
précuites, 5 le
systĂšme Soderber
g
et 2 les deux)
21 829 hommes ayant
travaillé au moins 5 ans.
DĂ©but suivi : 1/01/1946
Fin suivi : 31/12/1977
Exposés
: T
ravailler dans
le département
Ă©lectr
olyse et pr
oduction
dâanodes prĂ©cuites
Population de référ
ence
:
USA
Sour
ce données :
certificats décÚs
Codage CIM-7 sauf
pour le gr
oupe «
pathologies
respiratoir
es non
cancér
euses » qui
inclut lâasthme
4 051 décÚs (cause connue pour 97,6 %)
Etude mor
talité selon pr
ocĂ©dĂ© dâĂ©lectr
olyse utilisé
:
RSM <100 (mais non statistiquement significatif) sauf pour
le pr
océdé Soderber
g vertical oĂč RSM=120 (p>0,05)
Autr
es résultats
:
ExcÚs mortalité par asthme chez travailleurs industries
utilisant systÚme des anodes précuites depuis
â„
20 ans
(RSM=260, p<0,01).
ExcÚs mortalité par emphysÚme chez travailleurs industries
utilisant systĂšme Soderber
g depuis
â„
20 ans (RSM=194 Ă
267 selon le département considéré, p<0,05).
Gibbs, 1985
Canada
(Québec)
Pr
oduction primair
e
Al (anodes précuites
+ systĂšme
Soderber
g)
2 cohortes sur 3
fabriques :
1. 5406 hommes
(15-64 ans) sui vis
depuis 1/01/1950
2. 485 hommes
(15-64 ans) suivis depuis
1/01/1951
Fin suivi : 31/12/1977
Exposés
: travailleurs
exposés aux composés
volatils issus de
lâĂ©lectr
olyse
3 indicateurs :
1) exposition en oui/non
2) Nb années exposition
3) Nb dâannĂ©es
dâexposition pondĂ©rĂ© par
lâintensitĂ© dâexpo selon
le poste
Population référ
ence
:
générale
Sour
ce de données
: multiples
(certificats décÚs,
médecins travail, ..)
Codage CIM-7
-maladies
respiratoir
es
(460-519)
-Pneumopathies et
br
onchites
(480-486, 490, 491)
-pneumoconioses
(515, 516)
Cohorte 1 : 1 539 décÚs (cause connue pour 93 %)
Etude mor
talité chez sujets exposés
:
Maladies r
espiratoir
es : RSM=165 (p<0,05) (n=92)
Pneumopathies-br
onchites : RSM=199 (p<0,05) (n=55)
Pneumoconioses : 0 décÚs
Pas de r
elation dose réponse observée avec le nombr
e
dâannĂ©es dâexposition aux composĂ©s volatils.
Edling, 1987
SuĂšde
Fabrication dâabrasifs
521 ouvriers (hommes)
ayant travaillé au moins
5 ans.
DĂ©but suivi : 1955
Fin suivi : 31/12/1983
Exposés
: travailler dans
lâindustrie.
Population de référ
ence
:
générale
Sour
ce de données :
certificats décÚs.
Codage CIM-8 :
Pathologies
respiratoir
es
(460-519)
Mortalité par pathologies r
espiratoir
es :
RSM=1,3 [0,3-3,2] (4 décÚs observés)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme r
espiratoir
e
126
Auteur
, date,
pays
Spinelli, 1991
Canada
(Colombie
britannique)
Secteur Industriel
Pr
oduction primair
e
Al (Soderber
g
vertical)
3 876 hommes ayant
travaillé au moins 5 ans
dans lâindustrie.
DĂ©but suivi : 1954.
Fin suivi : 1/10/1985
1/3 avaient <39 ans, la
moitié entr
e 40 et 59
ans.
Population
Exposition
Exposés : T
ravailleurs
exposés aux composés
volatils issus de
Ă©lectr
olyse (selon
historique pr
ofessionnel
et données
métr
ologiques récentes
concer
nant le benzĂšne)
Indicateur : exposition
cumulée. Population de
référ
ence
: générale
Sour
ce de données :
certificats décÚs
Codage CIM-9
RĂ©sultats principaux
338 décÚs (cause connue pour 94 %)
RSM=0,65 (p>0,05) pour décÚs par maladies r
espiratoir
es
chr
oniques (br
onchite, emphysĂšme, asthme).
Ronneber
g,
1995
NorvĂšge
Pr
oduction primair
e
Al
1 209 sujets employés
â„
1 922 pendant au
moins 6 mois de suite.
Données analysées pour
1 085
PĂ©riode Ă©tude : 1962-
1991
Etude de lâexposition
aux Ă©missions des cuves
Ă Ă©lectr
olyse : Ă©valuation
semi quantitative de
lâintensitĂ© de lâexposition
aux fluorur
es, CO et
dioxyde de soufr
e, puis
calcul dâun index
dâexposition cumulĂ©e
(3 classes) fonction
intensité et durée
exposition dans chaque
métier exer
cé par
travailleurs
Population de référ
ence :
population générale
NorvĂšge
Sour
ce de données :
certificats de décÚs
Codage selon CIM
(de la 7
Ăšme
Ă la-9
Ăšme
)
- Br
onchite
chr
onique
- EmphysĂšme
- Asthme
- Obstruction
chr
onique des voies
aériennes (OV
A)
Regr
oupement de
ces pathologies en
une seule catégorie :
les maladies
pulmonair
es
obstructives
chr
oniques (COLD)
501 décÚs
Etude de mortalité chez sujets dont durée emploi > 30 ans :
- Br
onchite chr
onique : RSM=1,4 [0,4-3,2]
- EmphysĂšme : RSM=1,7 [0,4-5,0]
- Asthme : RSM=0,4 [0,01-2,2]
- OV
A + pneumoconiose : RSM=2,6 [1,03-5,3]
Etude de mortalitĂ© fonction index dâexposition cumulĂ©e :
Pour les COLD, augmentation des RSM avec lâindex
dâexposition, pour les fenĂȘtr
es dâexposition 20-39 ans (RSM
variant entr
e 0,7 et 3,2, p tendance = 0,06) et
â„
40 ans
(RSM variant entr
e 0,6 et 2,1, p tendance=0,27).
Santé
Tableau 14
(suite)
4.5.2. Etudes de morbidité
Le risque de morbiditĂ© respiratoire dans lâindustrie de lâaluminium (rf tableau 15) a Ă©tĂ© Ă©voquĂ© dans des
études, en grande majorité transversales, qui concernaient des travailleurs en ateliers de production de
lâaluminium (Chan-Yeung 1983, Clonfero 1981, Kilburn 1992, Kongerud 1990, Larsson 1989, San 1998,
Sorgdrager 1998, Soyseth 1995, Townsend 1985) ou des soudeurs Ă lâaluminium (Nielsen 1993, Sjogren
1985). Les effets Ă©tudiĂ©s dans les Ă©tudes les plus rĂ©centes sont essentiellement lâasthme ou Ă©quivalents
asthmatiques (symptÎmes asthmatiformes, hyper-réactivité bronchique), la bronchite chronique et les
perturbations de la fonction ventilatoire. Ces Ă©tudes comme nous allons le voir, ne permettent pas
dâanalyser si lâoxyde dâaluminium (alumine) intervient dans la physiopathologie des effets observĂ©s dans
ces ateliers dont l'atmosphĂšre est riche en divers irritants respiratoires. Par ailleurs, des atteintes du
poumon profond, de type restrictif, se manifestant par une fibrose interstitielle dite « aluminose
pulmonaire », ont Ă©tĂ© dĂ©crites dans des publications plus anciennes. Ces Ă©tudes nâont pas Ă©tĂ© retenues
en tant quâĂ©tudes Ă©pidĂ©miologiques et nâont pas fait lâobjet par le groupe de travail dâune analyse
approfondie. Cependant, compte tenu de lâimplication probable de lâaluminium dans cette fibrose, les
éléments des synthÚses les plus récentes réalisées sur la question ont été repris ci-dessous.
4.5.2.1. Etude de lâasthme ou des Ă©quivalents asthmatiques
Connu de longue date, Le «potroom asthma» - est le nom donnĂ© Ă lâasthme qui se dĂ©veloppe chez les
travailleurs exposés lors des émissions des vapeurs des cuves à électrolyse utilisées pour la fabrication
de lâaluminium. Il se caractĂ©rise par la survenue de crises dâasthme caractĂ©ristiques, avec trouble
ventilatoire rĂ©versible sâassociant parfois Ă une hyper-rĂ©activitĂ© bronchique (HRB). Ce syndrome apparaĂźt
généralement chez les travailleurs deux semaines à plusieurs mois aprÚs la premiÚre exposition. Les
crises dâasthme surviennent quelques heures en gĂ©nĂ©ral aprĂšs lâexposition et peuvent sâamĂ©liorer si le
sujet quitte son poste pendant au moins deux jours (OâDonnell 1989). Lâenvironnement de travail est
caractérisé par la présence de multiples toxiques : les émanations gazeuses les plus importantes étant
le fluorure dâhydrogĂšne (HF), le monoxyde de carbone (CO), le dioxyde de carbone (CO
2
), le dioxyde de
soufre (SO
2
), et les oxydes dâazote (NO
x
) ; la pollution particulaire Ă©tant essentiellement faite de fluorures,
on trouve Ă©galement du vanadium, du nickel et des hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP)
(
Rosemberg 1991
).
Les Ă©tudes menĂ©es chez les travailleurs du dĂ©partement de production de lâaluminium mais Ă©galement
une Ă©tude concernant les soudeurs montrent une augmentation de la prĂ©valence de lâasthme (Killburn
1992, Nielsen 1993) et la mise en Ă©vidence dâune relation dose-rĂ©ponse avec la durĂ©e de lâemploi ou le
temps passé au poste de travail (Chan-Yeung 1983, Kongerud, 1990). La seule étude négative concernait
une population de travailleurs en SuĂšde, pays dans lequel les consignes sur les mesures de protection
sont particuliĂšrement bien suivies (Larsson 1989). LâĂ©tude de 179 sujets travaillant dans un atelier
dâaffinage Ă©lectrolytique et ayant dĂ©veloppĂ© un potroom asthma a suggĂ©rĂ© que la mise en place de
mesures de sĂ©lection Ă lâembauche avait permis de faire diminuer lâincidence de la maladie, sans la faire
disparaĂźtre nĂ©anmoins, argument Ă©galement en faveur du rĂŽle de lâenvironnement professionnel dans la
survenue de la maladie (Sorgdrager 1998). Lâenvironnement professionnel pourrait agir comme
facilitateur et comme inducteur de la survenue de la crise dâasthme (Sorgdrager 1998, Soyseth 1995).
Dans aucune de ces Ă©tudes, le rĂŽle de lâaluminium nâa Ă©tĂ© directement Ă©voquĂ©, et en lâabsence
dâĂ©lĂ©ments permettant de corrĂ©ler les effets observĂ©s Ă lâexposition Ă lâaluminium (absence de mesures
atmosphĂ©riques ou dans les liquides biologiques), il nâest pas possible de conclure Ă un effet de
lâaluminium. La pathogĂ©nie de cet asthme reste Ă lâheure actuelle incertaine, plusieurs composĂ©s
chimiques prĂ©sents dans lâatmosphĂšre des ateliers Ă©tant des irritants respiratoires bronchoconstricteurs.
La responsabilité des fluorures dans cette pathologie est soupçonnée (Radon, 1999). Néanmoins,
certains auteurs suggĂšrent quâils pourraient ne pas ĂȘtre les seuls toxiques en cause (Sorgdrager 1998).
4.5.2.2. Etude de la bronchite chronique
Cinq Ă©tudes se sont intĂ©ressĂ©es Ă lâĂ©tude de la bronchite chronique, dont le diagnostic a Ă©tĂ© portĂ© Ă partir
de questionnaires validés et standardisés (Clonfero 1981, Chan-Yeung 1983, Sjögren 1985, Kilburn 1992,
Nielsen 1993). Lâune Ă©tait une Ă©tude transversale (Clonfero, 1981), quatre Ă©taient des Ă©tudes exposĂ©s-
non exposĂ©s. Trois concernaient des travailleurs dans des usines de production dâaluminium, et deux des
soudeurs Ă lâaluminium. LĂ non plus, la mesure de lâexposition nâest jamais axĂ©e sur des teneurs en
aluminium. Elle reste le plus souvent qualitative (définie par le poste de travail) ou semi-quantitative
(durée passée au poste de travail). Dans les études de Killburn
et al.
et Chan-Yeung
et al.
, la prévalence
de la bronchite chronique était proche chez les exposés et les non exposés (Killburn 1992, Chan-Yeung
1983). Dans deux autres études, les différences de prévalence observées entre les sujets exposés et non
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme r
espiratoir
e
127
exposĂ©s sâexpliquaient par des diffĂ©rences dâĂąge et dâhabitudes tabagiques (Nielsen 1993, Clonfero
1981). Enfin, dans lâĂ©tude de Sjögren
et al.
, la prévalence de la bronchite chronique était deux fois plus
importante chez les exposés que chez les non exposés, mais les effectifs faibles limitent les conclusions
de cette Ă©tude (Sjögren, 1985). La prise en compte de la durĂ©e de travail dans lâentreprise ne changeait
pas les conclusions.
Toutes ces Ă©tudes concluaient Ă lâabsence de relation entre une exposition professionnelle Ă lâaluminium
et la prévalence de la bronchite chronique.
4.5.2.3. Etude de la fonction ventilatoire
Huit Ă©tudes se sont intĂ©ressĂ©es Ă la fonction ventilatoire des travailleurs potentiellement exposĂ©s Ă
lâaluminium (Clonfero 1981, Chan-Yeung 1983, Kilburn 1992, Kongerud 1990, Nielsen 1993, Sjogren
1985, Townsend 1985, San 1998). Deux Ă©taient des Ă©tudes chez les soudeurs (Sjogren 1985, Nielsen,
1993) et les six autres concernaient des ateliers de production de lâaluminium.
Chez les travailleurs des ateliers de production, des études avec analyse transversale des données ont
montré une fonction ventilatoire plus basse chez des sujets exposés par rapport à des non exposés
recrutés dans une autre industrie (Clonfero 1981, Kilburn 1992), ou chez les personnels administratifs de
la mĂȘme fabrique (Chan-Yeung, 1983). Une relation dose-rĂ©ponse a Ă©tĂ© mise en Ă©vidence avec
lâexposition cumulĂ©e mesurĂ©e par la durĂ©e dâemploi (Kongerud 1990) et lâintensitĂ© de lâexposition en
poussiÚres totales (Townsend 1985). Chez les sujets non fumeurs exposés aux poussiÚres totales émises
lors de la fabrication de produits Ă base dâaluminium, le VEMS (volume maximal expirĂ© en 1 seconde)
des sujets exposĂ©s pendant 10 Ă 19 ans Ă©tait infĂ©rieur de 170 mL Ă la valeur prĂ©dite pour lâĂąge et la taille
calculée dans une population de référence externe (référence) (p<0,05) et le VEMS des sujets exposés
plus de 20 ans était de 290 mL inférieur à celui de la population de référence (p<0,05) (Townsend 1985).
La baisse du VEMS Ă©tait plus marquĂ©e si lâexposition cumulĂ©e aux poussiĂšres totales sur la vie entiĂšre
était supérieure à 100 mg/m
3
-an que si elle était inférieure à 100 (la baisse maximale observée était de
400 mL chez les sujets exposés plus de 20 ans à une exposition cumulée supérieure à 100 mg/m
3
-an
comparée à la population de référence). La relation dose-réponse était également observée chez les ex-
fumeurs et les fumeurs, avec des baisses du VEMS plus marquées que chez les non fumeurs.
LâĂ©tude turque de San (San 1998) est la seule Ă©tude dont lâobjectif Ă©tait lâĂ©tude de la relation entre
lâexposition Ă lâaluminium et la fonction ventilatoire. Cette Ă©tude exposĂ©s-non exposĂ©s a concernĂ© 55
travailleurs des ateliers de production dâaluminium et 30 sujets recrutĂ©s en population gĂ©nĂ©rale, vivant Ă
distance de la fabrique. La concentration sérique en aluminium était plus de deux fois supérieure chez
les sujets exposés que chez les non exposés (72,7 ”g/L
vs.
31,1 ”g/L, p<0,001). La concentration sérique
en aluminium était corrélée de façon négative et statistiquement significative entre les différents
paramÚtres de la fonction ventilatoire et la concentration sérique en aluminium. En particulier, pour le
VEMS exprimĂ© en pourcentage de la valeur prĂ©dite pour lâĂąge, le sexe et la taille, le coefficient de
corrĂ©lation Ă©tait de â0,7 avec lâaluminium sĂ©rique. LâinterprĂ©tation des rĂ©sultats en terme de causalitĂ©
reste cependant insuffisante car il sâagit dâune Ă©tude transversale et que dâautres facteurs pouvant
influencer la baisse de la fonction ventilatoire ne sont pas pris en compte (exposition Ă dâautres toxiques,
tabagisme). Il est à noter que les concentrations sériques mesurées sont importantes et bien plus élevées
que celles rapportées dans les études portant sur les effets neurologiques en milieu professionnel
(chapitre 4.2.4).
Deux Ă©tudes exposĂ©s-non exposĂ©s ont Ă©tĂ© rĂ©alisĂ©es auprĂšs de soudeurs Ă lâaluminium. Les exposĂ©s
Ă©taient les soudeurs Ă lâaluminium, les non exposĂ©s des sujets recrutĂ©s dans la mĂȘme entreprise (Sjögren
1985) ou dans une autre entreprise (Nielsen 1993). Il nâexistait pas de relation entre lâexposition, dĂ©finie
ici par le poste occupé, et une atteinte de la fonction ventilatoire. Des faiblesses méthodologiques
rendent les conclusions difficiles dans ces deux Ă©tudes (Nielsen 1993, Sjogren 1985).
En rĂ©sumĂ©, les rĂ©sultats des Ă©tudes menĂ©es dans lâindustrie de production de lâaluminium sont en faveur
de lâexistence dâune relation entre une exposition professionnelle aux poussiĂšres Ă©mises lors de la
production dâaluminium ou de la fabrication de produits Ă base dâaluminium et dâune altĂ©ration de la
fonction ventilatoire. NĂ©anmoins, une seule Ă©tude sâest intĂ©ressĂ©e au rĂŽle possible de lâaluminium dans
ces effets et montre une corrĂ©lation entre la baisse de la fonction ventilatoire et lâaugmentation des
concentrations sériques en aluminium (San 1998). Il est à noter que les concentrations sériques sont
particuliÚrement élevées dans cette population, bien plus élevées que celles habituellement décrites
dans lâindustrie de lâaluminium, notamment aux postes de travail oĂč les teneurs dans lâair sont les plus
importantes (soudage et production).
Les donnĂ©es restent Ă ce jour insuffisantes pour attribuer Ă lâaluminium un rĂŽle causal dans la survenue
dâune baisse de la fonction ventilatoire chez les professionnels exposĂ©s.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme r
espiratoir
e
128
4.5.2.4. Fibrose pulmonaire
Les donnĂ©es citĂ©es ci dessous sont issues de lâInstitut National de Recherche et de SĂ©curitĂ© (Rosenberg
1991), de lâATSDR (1999), et de lâouvrage de toxicologie « Pattyâs Toxicology » (Dinman 2001).
Les atteintes Ă type de fibrose ont Ă©tĂ© rapportĂ©es dans des publications anciennes lors dâexpositions Ă
des poudres trĂšs fines dâaluminium Ă usage pyrotechnique, ainsi que chez des ouvriers des fours des
fonderies de bauxite oĂč la fibrose est dĂ©crite pour la premiĂšre fois en 1947 (maladie de Shaver). Des cas
sporadiques ont Ă©tĂ© observĂ©s lors de polissage de produits en aluminium, ainsi quâĂ lâoccasion de
soudures Ă lâarc de lâaluminium.
Le rĂŽle de lâaluminium a Ă©tĂ© controversĂ©, notamment chez les ouvriers des fonderies de bauxite, compte
tenu de lâexposition concomittante de silice (contenue Ă titre dâimpuretĂ© dans la bauxite) suspecte dâĂȘtre
Ă lâorigine de la fibrose. Cependant, lâaspect histologique, lors dâĂ©tudes anatomopathologiques du
parenchyme pulmonaire dans les annĂ©es 80, nâest pas en faveur dâun rĂŽle de la silice : absence de nodule
fibro-hyalin signant une silicose. Par ailleurs, lâaluminium Ă©tait retrouvĂ© en grande quantitĂ©.
La responsabilitĂ© de lâaluminium dans la survenue de fibrose a Ă©galement Ă©tĂ© Ă©tablie lors de la
prĂ©paration et de lâemploi de paillettes dâaluminium destinĂ©es Ă la fabrication dâexplosifs, de matĂ©riel
incendiaire et de feux dâartifice lorsque le procĂ©dĂ© de fabrication utilisait un lubrifiant Ă base dâhuile
minĂ©rale. Ce revĂȘtement Ă©tant facilement Ă©liminĂ©, lâaluminium inhalĂ© Ă©tait alors exposĂ© Ă lâoxygĂšne dans
le milieu intracellulaire, rĂ©action capable dâendommager les cellules. En revanche, la fibrose nâest pas
observĂ©e lorsque le lubrifiant utilisĂ© est lâacide stĂ©arique (plus « enveloppant » que les huiles minĂ©rales).
Par ailleurs, il est à signaler que ce lubrifiant est généralement le plus utilisé.
4.5.3. Conclusion
Concernant la toxicitĂ© de lâaluminium au niveau du
systĂšme respiratoire
, les Ă©tudes disponibles
actuellement sont des Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques rĂ©alisĂ©es chez des professionnels de lâindustrie de
lâaluminium. Le seul effet pour lequel la responsabilitĂ© de lâaluminium a Ă©tĂ© Ă©tablie est la fibrose
pulmonaire, rapportĂ©e de façon exceptionnelle lors dâexpositions massives Ă de lâaluminium pulvĂ©rulent
(fabrication de poudres pyrotechnique, usinage, polissage de produits en aluminium) ou sous formes de
vapeurs (soudage Ă lâarc de lâaluminium). Une symptomatologie dâasthme et dâhyperrĂ©activitĂ© bronchite
de type irritatif est habituellement observĂ©e dans les fonderies dâaluminium, chez les travailleurs exposĂ©s
lors des Ă©missions des vapeurs des cuves Ă Ă©lectrolyse utilisĂ©es pour la fabrication de lâaluminium. Il
sâagit cependant dâun secteur oĂč il existe une forte pollution par divers irritants (en particulier l'acide
fluorhydrique, divers fluorures et l'anhydride sulfureux) qui pourraient suffire à expliquer la fréquence de
la maladie asthmatique. De fait, lâabsence de description de maladie asthmatique dans dâautres secteurs
de lâindustrie de lâaluminium et lâassociation connue entre lâexposition aux fluorures et Ă l'acide
fluorhydrique et la maladie asthmatique rendent improbable la responsabilitĂ© directe de lâaluminium dans
la survenue de cette pathologie. Par ailleurs, les Ă©tudes de mortalitĂ© sont en faveur dâune mortalitĂ© accrue
par pathologie respiratoire chez les professionnels de lâaluminium, sans pouvoir spĂ©cifier le type de
pathologie en cause. Aucune des Ă©tudes ne permet dâanalyser le rĂŽle spĂ©cifique de lâaluminium dans la
physiopathologie des effets observés dans ces ateliers dont l'atmosphÚre est riche en divers irritants
respiratoires.
Il est Ă noter que ces effets, spĂ©cifiques dâune exposition par voie respiratoire, sont rencontrĂ©s pour des
types et des niveaux dâexposition Ă lâaluminium non compatibles avec les conditions environnementales
de la population générale.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme r
espiratoir
e
129
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme r
espiratoir
e
130
Novembre 2003
130
Tableau 15.
Etudes Ă©pidĂ©miologiques portant sur le risque de symptĂŽmes respiratoires, dâasthme, de
bronchite chronique et de trouble ventilatoire lors dâune exposition en milieu professionnel
RĂ©f, pays
Clonfer
o,
1981
Italie
Secteur
industriel
Industrie de
pr
oduction dâAl :
3 industries
impliquées, dont
une utilisant le
systĂšme
Soderber
g
Transversale
exposés
non
exposés
Exposés : 2 gr
oupes :
1/ 328 travailleurs du
département « électr
olyse »
(durĂ©e minimum dâun an) au
moment Ă©tude
2/ 116 sujets ayant travaillé
â„
1 an dans le département «
Ă©lectr
olyse » et ayant changé
de poste de travail pour
raisons médicales (dont
br
onchite chr
onique,
emphysĂšme, âŠ) ou autr
es
(pr
omotion)
Age moyen : 41 Ă 47 ans selon
industrie
Non exposés
:
340 sujets r
ecrutés dans
1 industrie de chlorur
e
de
vinyle, jamais exposĂ©s Ă
poussiĂšr
es ou irritants
respiratoir
es.
Age moyen : 37 ans
T
ype Ă©tude
Exposition
Population
Travail dans le
département «
Ă©lectr
olyse » au
moment de lâĂ©tude
(exposition actuelle)
ou par le passé
(exposition passée)
Br
onchite chr
onique
(questionnair
e
BRMC/CECA)
Fonction ventilatoir
e
RĂ©sultats
Prévalence :
Non exposés : 14,1%
Exposés : de 17,4 à 30,7 % dans les
3 fonderies
Absence de r
elation entr
e exposition et
br
onchite chr
onique aprĂšs prise en
compte Ăąge, tabac et industrie.
Relation expositionâ baisse du VEMS
quand comparaison du gr
oupe exposé
par le passé aux non exposés, aprÚs
prise en compte de lâĂąge, taille,
tabagisme et industrie.
Maladie
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme r
espiratoir
e
131
Novembre 2003
131
Chan-
Y
eung,
1983,
Canada
industrie de
pr
oduction
primair
e dâAl
Exposés-non
exposés
Exposés
: 797 travailleurs du
département « électr
olyse ».
Age moyen : 37 ans
Non exposés
:
713 administratifs de la mĂȘme
industrie
Age moyen : 42 ans
Travailleurs fortement exposés
(cf. exposition)
significativement plus fumeurs
que faiblement exposés ou
témoins
Travail dans
département
« électr
olyse »
2 classes exposition :
1/ forte : > 50 %
temps passé dans
département
(N=495)
2/ faible : < 50 %
temps passé dans
département
(N=302)
SymptĂŽmes
(questionnair
e A
TS)
Sif
flements
Br
onchite chr
onique
(A
TS)
Fonction ventilatoir
e
â
prévalence symptÎmes avec
â
exposition.
Sif
flements
:
non exposés: 10,5 %,
expo faible: 13,6 %,
expo forte : 17,1 % (p<0.05, en
comparaison aux non exposés)
RĂ©sultats similair
es si stratification selon
3 gr
oupes de tabagisme.
Pas de r
elation entr
e prévalence
symptĂŽmes et durĂ©e dâemploi
Toux, rĂ©sultats allant dans le mĂȘme sens.
Prévalence :
Expo forte : 7,3 %
Expo faible : 8,6 %
TĂ©moins : 7,0 %
â
débits (VEMS et DEM25-75(1)) avec
â
exposition, aprĂšs ajustement sur Ăąge,
Ăąge2, taille, tabac, durĂ©e dâemploi.
Dif
fér
ence statistiquement significative
entr
e gr
oupes le + exposé et non exposés.
Sjögr
en,
1985
SuĂšde
Soudeurs Al
Exposés-non
exposés
Exposés
: 64 soudeurs Al
(médiane durée exposition=
5 ans)
Age moyen : 37 ans
Non exposés
: 70 sujets
recrutĂ©s dans mĂȘme industrie
avec appariement sur Ăąge
(classes Ăąge de 4 ans)
Age moyen : 47 ans
SymptĂŽmes
respiratoir
es
(questionnair
e) :
Toux, expectoration,
sensation dâirritation)
Br
onchite chr
onique
(BMRC/CECA)
Fonction ventilatoir
e
Augmentation % symptĂŽmes chez
soudeurs par rapport aux témoins, en
particulier dans la classe dâexposition Ă
lâozone la plus forte (tĂ©=4,7 %, classe O
3
basse, 25,8 %, classe O3 haute, 57,7 %)
Prévalence :
Soudeurs Al : 6,8 %
TĂ©moins : 3,1 %
Dif
fér
ence NS
VEMS : Pas de dif
fér
ence entr
e les
2 gr
oupes
DĂ©bit expiratoir
e maximal 25-75 = débit moyen entr
e 25 et 50 % de la capacité vitale.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme r
espiratoir
e
132
Novembre 2003
132
Tableau 15
(suite)
RĂ©f, pays
Townsend,
1985
Etats-Unis
Secteur
industriel
Pr
oduction de
pr
oduits
chimiques Ă
base
dâaluminium
Etude
transversale
dans une
cohorte
reconstitution
rétr
ospective,
2 086 sujets employés entr
e
01/01/1975 et 15/03/1981
Données analysées pour 1 142
sujets (exclusions des 456
agents de maintenance,
femmes, si données
dâexposition manquantes)
T
ype Ă©tude
Exposition
Population
Evaluation de
lâexposition aux
poussiĂšr
es totales
sur période 1950-
1981 en utilisant de
multiples sour
ces
dâinformations.
2 index dâexposition :
I1=nb dâannĂ©es
I2=moyenne des
concentrations en
poussiĂšr
es totales
pondérées par durée
expo
2-3 mesur
es du VEMS,
exprimée en % de la
valeur prédite pour
lâĂąge, le sexe et la taille
dans 2 populations de
référ
ence, inter
ne et
exter
ne
Pas de standar
disation
dans technique de
mesur
e, pas de
calibrage des appar
eils
RĂ©sultats
VEMS abaissé pour de faibles niveaux
dâexposition (I1<10 ans, I2<100 mg/m
3
-an)
chez ex-fumeurs et fumeurs mais pas
chez non fumeurs.
Relation de type dose-réponse :
â
VEMS
avec
â
exposition, quel que soit le statut
tabagique (max=
â
de 0,4 L).
Larsson,
1989
SuĂšde
Industrie de
pr
oduction
primair
e Al
Exposés-non
exposés
Exposés : 38 travailleurs du
département af
finage
Ă©lectr
olytique (Ăąge moy=39)
Non exposés : 20 travailleurs
non exposés (ùge moy=48).
Tous non fumeurs
« T
ravailler Ă
lâĂ©lectr
olyse »
Fonction ventilatoir
e
(volumes en % prédit)
Test HRB
Ă
méthacholine.
2 déf de HRB : PC20 et
PC10
Baisse des paramĂštr
es de la fonction
ventilatoir
e (VEMS, MEF50), de dif
fusion
CO, et augmentation des volumes
résiduels, chez les exposés / non
exposés.
Pas plus de sujets hyperréactifs chez les
exposés que chez les non exposés.
Maladie
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme r
espiratoir
e
133
Kongerud,
1990
NorvĂšge
7 industries
pr
oduction
primair
e Al
Etude
transversale
sur cohorte
(date début :
1/01/1986)
1760 sujets (dont 126 femmes)
travailleurs du département «
Ă©lectr
olyse »
Age moy=32 ans
Durée moy emploi : 6.5
DurĂ©e dâemploi
Prévalence
toux : 23,3%, dyspnée : 31,5 %,
symptĂŽmes Asmatif+ : 10,7 %.
Prévalence
â
avec durée emploi (max,
2 fois plus de sympt as+ si durée emploi
>10 ans vs <5).
MĂȘmes rĂ©sultats aprĂšs ajustement sur
Ăąge, sexe, asthme familial, aller
gie, tabac,
utilisation pr
otection r
espiratoir
e (OR = 2-3
pour >10ans vs<5 ans).
Baisse avec durée emploi.
RĂ©sultats id aprĂšs ajustement (cf. plus
haut)
Kilbur
n,
1992
USA
Pr
oduction
primair
e dâAl
Exposés-non
exposés
Exposés : 670 travailleurs de
industrie pr
oduction Al (au
moins 5 ans de durée
dâemploi)
Age moyen : 56 ans
Non exposés : 659 travailleurs
dâune autr
e industrie (United
Associated of Plumbers and
Pipefitters) non exposés.
Age moyen=53 ans
Consommation tabac
semblable dans les 2 gr
oupes
Travail dans industrie
pr
oduction Al
13,5
vs.
8,7, p<0.05 (NF : 7,6
vs.
4,0)
31,9
vs.
11,8 p<0.05 (NF : 21,4
vs.
2,4)
Prévalence : Exposés : 17,6 % Non
exposés : 18,2 ; Dif
fér
ence NS
Chez non fumeurs : VEMS, DEM25-75,
DEM75(2)des exposés (n=145)
significativement plus bas que chez non
exposés (n=125) (de 6.2 %, p<0.002,
17 %, p<0.0001, 23 %, p<0.0001)
Chez fumeurs : FEF25-75 et FEF75-85
des exposés (n=294) significativement
plus bas que chez non exposés (n=223)
(de 9 %, p=0.007, de 19 %, p<0.0001)
19,3 % présentaient une baisse de 5 %
du VEMS aprĂšs expo pr
of/avant,
réversible sous traitement
br
onchodilatateur
(1) Cf page 135 (2) DĂ©bit expiratoir
e maximal à 75 % de la capacité vitale
SymptĂŽmes
respiratoir
es
:
Toux
symptĂŽmes
asthmatiformes liés au
travail (Sympt As+)
Fonction ventilatoir
e
(VEMS, FVC en % de la
valeur prédite en
pr
enant une référ
ence
exter
ne
Asthme
= diagnostic
sémiologique
Sif
flements
(examen
clinique)
Br
onchite chr
onique
(A
TS)
Fonction ventilatoir
e
(volumes en % de
valeur prédite selon
lâĂąge, la taille et la durĂ©e
du tabagisme estimés
dans un Ă©chantillon
randomisé de
population générale)
Technique OK
Fonction ventilatoir
e
étudiée chez 57 cas
indemnes de toute
patho r
espiratoir
e
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme r
espiratoir
e
134
Novembre 2003
134
Tableau 15
(suite)
RĂ©f, pays
Nielsen,
1993
SuĂšde
Secteur
industriel
Soudeurs
Exposés non
exposés
Exposés : 25 soudeurs Al ±
acier
.
Non exposés : 25 travailleurs
de entr
epĂŽt de vins. Pas
dâexpo particuliĂšr
e Ă
poussiĂšr
es ou fumées. Pas
dâantĂ©cĂ©dents de pathologies
respiratoir
es
Appariement sur lâĂąge et le
tabagisme
Age : 19-62 ans (médiane
envir
on 44)
T
ype Ă©tude
Exposition
Population
Etr
e soudeur Al
2 gr
oupes
dâexposition fonction
médiane durée
dâexposition :
1/ expo faible si
médiane
â€
2,5 ans
(n=13)
2/ expo forte si
médiane >2,5 ans
(n=12).
SymptĂŽmes
:
conjonctivite, rhinite,
pharyngite, asthme + Q
sur la notion de
symptÎmes liés au
travail ;
SymptĂŽmes pouvant
ĂȘtr
e r
eliĂ©s Ă
hyper
réactivité
br
onchique non
spécifique
Br
onchite chr
onique
(BMRC)
Fonction ventilatoir
e
VC, FEV1, MEF25
CritĂšr
es A
T
S
1 spir
omĂštr
e
Etude fonction
ventilatoir
e des petites
voies aériennes
RĂ©sultats
SymptĂŽmes
Prévalence > chez exposés que chez non
exposés, en particulier conjonctivite,
congestion nasale, pharyngite,
symptĂŽmes type HRB
Prévalence :
Expo forte : 42 %
Expo faible : 31 %
Non exposés : 4 %
Dif
fér
ences : p<0.05
Prévalence :
Expo forte : 8 %
Expo faible : 15 %
Non exposés : 4 %
Dif
fér
ences NS
Fonction ventilatoir
e
Pas de dif
fér
ence observée selon les
gr
oupes. Les plus faibles valeurs
observées chez les sujets les plus
fortement exposĂ©s peuvent sâexpliquer
par lâĂąge.
RĂ©sultats en faveur dâune lĂ©gĂšr
e
augmentation de la réactivité des petites
voies aériennes chez les exposés.
Maladie
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SystĂšme r
espiratoir
e
135
Soyseth,
1995
NorvĂšge
Industrie
pr
oduction
primair
e Al
(département
« électr
olyse »)
Exposés non
exposés
Exposés : sujets avec
symptĂŽmes asthmatiformes
dâorigine pr
ofessionnelle et
ayant changé de poste de
travail.
N=12. (10 sous beta2+ et
2 sous corticoïdes inhalés).
Non exposés : travailleurs
département « électr
olyse »,
avec symptĂŽmes occasionnels
et pas de tr
ouble ventilatoir
e
obstructif dans périodes sans
symptĂŽmes.
N=26 (10 sous beta2+).
Age moyen : 37 ans
Cf. population
V
ariation mensuelle de
Réactivité br
onchique
(RB)
Test
br
onchoconstriction Ă
méthacholine
Tests rĂ©alisĂ©s Ă
intervalles réguliers
pendant 2 ans, tous
faits Ă la mĂȘme heur
e,
en dehors dâune
infection r
espiratoir
e et
de la prise de beta2+
(arrĂȘt 6 h avant)
RĂ©sultats br
uts
â
mensuelle de RB > chez exposés, en
particulier chez non fumeurs, sous
traitement, et ceux ayant fonction
ventilatoir
e la plus basse.
Résultats ajustés
(sur RB lors inclusion,
traitement, VEMS%prédit, nombr
e de
suivi, durée emploi)
Résultats ajustés idem résultats bruts
mais dif
fér
ence NS.
Amélioration RB liée au changement de
poste estimée à 49 %. Exprimée en
termes de VEMS : dégradation de
7.2 mL/mois chez cas vs 6 mL/mois chez
témoins
Sor
gdrager
1998
Pays-Bas
Industrie
pr
oduction
primair
e Al
(département
« électr
olyse »)
Evaluation des
mesur
es de
sĂ©lection Ă
lâembauche
(examen, test
dâHRB) sur
lâincidence du
PA
et le délai
dâapparition du
PA
N=179 cas de potr
oom asthma
répartis sur 3 périodes (1970-
75, 76-81, 82-90), sachant que
mesur
es de sélection
embauche depuis 1982.
« T
ravailler dans le
département
« électr
olyse » »
Potr
oom Asthma (P
A)
Baisse de lâincidence P
A
aprĂšs mise en
place mesur
es sélection.
Temps de latence entr
e exposition et
apparition des 1
ers
symptÎmes inchangé
San LN,
1998
Tu
rq
uie
Pr
oduction
primair
e dâAl
Cas-témoins
Cas (usine, n=55)
Témoins (population générale
sujets vivant et travaillant Ă
distance de lâusine, n=30)
Travailler dans
lâusine de pr
oduction
dâAl (sans prĂ©cision)
avec mesur
e [Al]
sérique.
V
olumes et débits
ventilatoir
es, exprimés
en % de la valeur
prédite.
1 seul appar
eil, critĂšr
es
AT
S
-Les cas ont [Al] = 73 ”g/L de sang,
valeur > norme (<30) et 2 fois plus élevée
que dans gr
oupe témoin.
-T
ous les paramĂštr
es de la fonction
ventilatoir
e étudiés significativement plus
bas chez les cas par rapport aux témoins.
-Corrélations entr
e paramĂštr
es de la
fonction ventilatoir
e et [Al] négatives et
statistiquement significatives (r mini = -
0,30 pour le volume résiduel, -0,70 -0,73
pour VEMS).
4.6. Effets cancérigÚnes
Un certain nombre dâĂ©tudes sur les cancers concernent des professionnels de lâindustrie de lâaluminium
(tableau 16 et 17). Cependant, contrairement aux Ă©tudes sur le systĂšme nerveux central qui recherchent
une association avec des indicateurs dâexposition Ă lâaluminium (aluminium ambiant, urinaire, sanguin),
les Ă©tudes sur les cancers ne sâintĂ©ressent jamais directement Ă lâaluminium, mais Ă©voquent
essentiellement lâexposition aux hydrocarbures aromatiques polycycliques et au brai de houille.
En effet, la plupart de ces Ă©tudes concernent des professionnels de la production dâaluminium :
lâaluminium est produit par rĂ©duction de lâalumine dans des cuves Ă Ă©lectrolyse, les anodes utilisĂ©es Ă©tant
faites dâun mĂ©lange de coke et de brai de pĂ©trole. Deux types dâanodes sont utilisĂ©s : les anodes
Soderberg et les anodes prĂ©cuites. Le procĂ©dĂ© Soderberg peut sâaccompagner de dĂ©gagements dâHAP
par Ă©vaporation de matiĂšres volatiles (brai de houille) car la cuisson de la pĂąte carbonĂ©e sâeffectue in situ
dans les ateliers dâĂ©lectrolyse. Les expositions aux HAP sont moindres lors de lâutilisation dâanodes
prĂ©cuites car celles-ci sont fabriquĂ©es dans lâatelier « carbone » (Ă©lectrode), indĂ©pendant des ateliers
dâĂ©lectrolyse (Moulin 2000). Lâexposition au brai a gĂ©nĂ©ralement Ă©tĂ© apprĂ©hendĂ©e par la mesure
ambiante en benzĂšne et lâexposition aux HAP par la concentration en benzo(a)pyrĂšne.
Lâanalyse a portĂ© sur 11 articles publiĂ©s entre 1979 et 1999, essentiellement en AmĂ©rique du Nord (USA
et Canada) et dans les pays scandinaves (NorvĂšge et SuĂšde). Neuf sont des cohortes professionnelles,
de grande taille pour la plupart (entre 521 personnes (Edling, 1987) et plus de 20 000 (Rockette, 1983),
qui se sont intĂ©ressĂ©es au rĂŽle de lâenvironnement de travail dans la survenue de multiples localisations
cancĂ©reuses. Ces Ă©tudes ont fourni des rĂ©sultats concernant la mortalitĂ© (4 Ă©tudes), lâincidence (2) ou les
deux indicateurs (3), avec un suivi minimum de 16 ans (Andersen 1982) et maximum de 40 ans des sujets
(Ronneberg 1999). Ces cohortes professionnelles ont concernĂ© lâindustrie de production primaire de
lâaluminium (7 Ă©tudes) et celui de la production dâabrasifs (2).
Deux autres Ă©tudes ont un protocole de type cas-tĂ©moins : lâĂ©tude de ThĂ©riault (ThĂ©riault 1981) Ă©tudie le
risque de cancer de la vessie essentiellement en lien avec lâemploi dans le secteur de lâĂ©lectrolyse et les
expositions aux hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) et au brai. LâĂ©tude de Schroeder, plus
récente, (Schroeder 1997) porte sur le risque de cancer du poumon. Contrairement aux autres études
essentiellement rĂ©alisĂ©es dans des secteurs de production primaire de lâaluminium, cette Ă©tude
sâintĂ©resse Ă lâexposition aux fluides dâusinage contaminĂ©s par lâaluminium dans lâindustrie de
lâautomobile.
A part, on peut noter lâinvestigation dâun cluster dâadĂ©nomes pituitaires dans une fabrique de production
dâaluminium, qui sâest rĂ©vĂ©lĂ©e nĂ©gative (Cullen 1996).
Indicateurs dâeffets
Lâanalyse des Ă©tudes de mortalitĂ© et/ou dâincidence consistait en une estimation des ratios standardisĂ©s
de mortalitĂ© (ou dâincidence) en prenant comme population de rĂ©fĂ©rence la population rĂ©gionale ou
nationale. Les localisations cancéreuses ont été codées selon la classification internationale des
maladies, dans des versions diffĂ©rentes selon lâanciennetĂ© de lâĂ©tude.
Limites des indicateurs dâexposition
Dans les Ă©tudes de cohorte, lâexposition professionnelle considĂ©rĂ©e Ă©tait le poste de travail, caractĂ©risĂ©
par un environnement riche en poussiĂšres dâaluminium et fumĂ©e de façon chronique. Les niveaux
dâexposition Ă lâaluminium nâont jamais Ă©tĂ© dĂ©terminĂ©s. Les travailleurs Ă©taient exposĂ©s Ă des toxiques
carcinogĂšnes tels les HAP provenant de goudrons de houille et pouvaient ĂȘtre exposĂ©s au tabac. Le rĂŽle
propre de lâaluminium dans la survenue des cancers nâa jamais Ă©tĂ© explorĂ© lors de la comparaison des
taux dâincidence ou de mortalitĂ© avec ceux observĂ©s en population gĂ©nĂ©rale.
De mĂȘme, dans les deux Ă©tudes cas-tĂ©moins de ThĂ©riault (1981) et Schroeder (1997), lâexposition
spĂ©cifique Ă lâaluminium nâa pas Ă©tĂ© Ă©tudiĂ©e. LâĂ©tude de ThĂ©riault a reconstituĂ© le parcours professionnel
de 480 personnes atteintes de cancer de la vessie (recrutement sur 10 ans) Ă proximitĂ© dâune usine de
production, et de 3 tĂ©moins par cas. Le temps passĂ© dans lâatelier de production dâaluminium a Ă©tĂ©
apprĂ©hendĂ© et une quantification de lâexposition aux HAP et aux goudrons de houille a Ă©tĂ© rĂ©alisĂ©e Ă
partir des concentrations en benzoapyrĂšne et en benzĂšne dans lâair des ateliers et de la durĂ©e
dâexposition. Dans lâĂ©tude de Schroeder
et al.
, lâindicateur dâexposition Ă©tait le nombre dâannĂ©es passĂ©es
au contact avec des huiles solubles contaminĂ©es par lâaluminium ; quatre classes dâexposition ont Ă©tĂ©
définies en fonction de la distribution de cet indicateur chez les cas (Schroeder 1997).
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets cancérigÚnes
136
Associations observées
Les résultats des études de cohorte, réalisées dans les industries du secteur de la production primaire
dâaluminium convergent pour montrer une augmentation de risque de cancers de la vessie et de cancers
du poumon (les ratios standardisĂ©s dâincidence nâexcĂ©daient pas 1,7 pour le cancer de la vessie et 2 pour
le cancer du poumon) (Milham 1979, Gibbs 1985, Andersen 1982, Seldén 1997, Spinelli 1991). Une
surmortalité par cancers des tissus lymphoïdes et hématopoiétiques a été mise en évidence, en
particulier si lâon considĂ©rait un temps de latence de plus de 25 ans (Milham, 1979). LâĂ©tude de Rockette
en 1983 a mis en évidence une surmortalité par cancer du pancréas en relation avec le fait de travailler
dans le dĂ©partement de lâĂ©lectrolyse pendant au moins 5 ans et une relation dose-rĂ©ponse avec la durĂ©e
dâemploi. Une surmortalitĂ© par cancers de lâĆsophage et de lâestomac (Gibbs 1985) et par cancer du
cerveau et du systÚme nerveux central a été notée (Spinelli 1991).
Les Ă©tudes dans le secteur de production dâabrasifs ne sont pas concordantes quant Ă lâexistence ou
non dâun excĂšs de risque de cancer. Aucune des 2 Ă©tudes analysĂ©es ne montrent cependant dâexcĂšs de
risque de cancer du poumon ou de la vessie (Edling 1987, Wegman 1981).
LâĂ©tude cas-tĂ©moins de ThĂ©riault
et al.
(1981) conforte le rĂŽle de lâenvironnement des travailleurs des
ateliers de production primaire de lâaluminium dans la survenue de cancers de la vessie en montrant une
association entre le fait de travailler dans le dĂ©partement de lâĂ©lectrolyse et le risque de cancer de la
vessie (risque relatif estimĂ© Ă 2,8 [1,1 ; 7,5]) ainsi quâune relation dose-rĂ©ponse entre la durĂ©e dâemploi
dans ce dĂ©partement et le risque de cancer. Il existe Ă©galement une relation entre lâexposition aux HAP
et le risque de cancer.
LâĂ©tude de Schroeder
et al.
(1997) a porté sur 667 cas (sujets décédés par cancer du poumon) et 3 041
tĂ©moins - appariĂ©s sur lâĂąge, le sexe, lâethnie â recrutĂ©s dans une cohorte professionnelle. Lâindicateur
dâexposition, dĂ©finie par le nombre dâannĂ©es passĂ©es au contact avec des huiles solubles contaminĂ©es
par lâaluminium, a Ă©tĂ© dĂ©coupĂ© en quatre classes dâexposition en fonction de la distribution de cet
indicateur chez les cas. Par rapport aux non exposés, il existait une augmentation du risque de cancer
du poumon dans les quatre classes dâexposition, mais sans relation dose-rĂ©ponse : en considĂ©rant un
temps de latence de 20 ans pour la survenue du cancer, les odds-ratios Ă©taient, de la classe dâexposition
la plus faible Ă la plus forte de 2,7 [1,3-5,4], 2,3 [1,1-4,4], 2,9 [1,4-5,7], 1,5 [0,8-2,8]. Dans cette Ă©tude,
lâexposition Ă lâaluminium Ă©tait indissociable de celle aux huiles solubles, ne permettant pas de conclure
au rĂŽle spĂ©cifique de lâaluminium dans lâaugmentation du risque de cancer du poumon.
Conclusion
Diverses localisations cancĂ©reuses â et plus particuliĂšrement au niveau de la vessie et du poumon â ont
Ă©tĂ© mises en relation avec une exposition Ă lâenvironnement de travail des professionnels exposĂ©s Ă
lâaluminium, en particulier dans le secteur de la production primaire dâaluminium. Les excĂšs de risque ont
essentiellement été mis en évidence chez les travailleurs exposés au procédé électrolytique utilisant des
anodes constituées de brai de houille, le rÎle du brai et des hydrocarbures aromatiques polycycliques
dégagés par évaporation du brai étant alors incriminés. Plus rarement, et de façon moins constante des
associations ont Ă©tĂ© dĂ©crites dans dâautres secteurs dâactivitĂ©s : production dâabrasifs, industrie
automobile. Dans aucune de ces publications le rĂŽle de lâaluminium nâest envisagĂ© en propre et il existe
systĂ©matiquement dâautres facteurs susceptibles dâexpliquer en partie les excĂšs de risque observĂ©s
(tabac, amiante, amines aromatiques, silice, dĂ©rivĂ©s nitrĂ©sâŠ).
En 1987, le Centre international de recherche contre le cancer (CIRC) a classé le processus de production
dâaluminium comme processus cancĂ©rigĂšne certain pour lâhomme (CIRC, 1987), compte tenu des
Ă©lĂ©ments Ă©pidĂ©miologiques en faveur dâun risque accru de cancer du poumon et de la vessie. Il Ă©tait alors
signalĂ© quâun possible agent causal Ă©tait la fumĂ©e de brai. En 1997, lâOMS concluait quâen lâĂ©tat actuel
des connaissances, on ne pouvait considĂ©rer lâaluminium comme un toxique cancĂ©rigĂšne (IPCS, 1997).
Les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques plus rĂ©centes nâapportent pas dâargument complĂ©mentaire en faveur du
rĂŽle propre de lâaluminium dans la survenue de cancers chez les travailleurs exposĂ©s. Il ne semble pas
non plus y avoir dâĂ©tudes chez lâanimal qui suggĂšrent que lâaluminium soit cancĂ©rogĂšne. La seule Ă©tude
citĂ©e par lâATSDR en 1999 est une Ă©tude rĂ©alisĂ©e chez le rat : une exposition durant 86 semaines Ă des
concentrations atmosphĂ©riques de 2,18-2,45 mg dâAl/m
3
(96 % dâoxyde dâaluminium) de rats mĂąles et
femelles nâa pas entraĂźnĂ© dâaugmentation de cancer. AprĂšs revue de la littĂ©rature LâATSDR (1999) conclut
que le risque accru de cancer dans lâindustrie de production de lâaluminium est du Ă la prĂ©sence de
carcinogĂšnes connus, tels les HAP et non Ă lâaluminium ou ses composants.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets cancérigÚnes
137
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets cancérigÚnes
138
Tableau 16.
Etudes des dĂ©cĂšs et/ou de lâincidence des cancers en milieu professionnel
Auteur
, date,
pays
Milham, 1979
USA
(W
ashington)
Secteur Industriel
Pr
oduction primair
e
Al (anodes précuites)
2103 hommes employés
pendant au moins 3 ans
(44 307 personnes-années).
DĂ©but suivi : 1946-1962
Fin suivi : 31/12/1976.
Population
Exposition
Exposés
: travailleurs
dont le der
nier poste est
lâun des dĂ©partements
les plus exposés aux
composés émis lors
pr
oduction Al (n=971)
Population de référ
ence
:
générale
Mortalité : Sour
ce
de données :
multiples
Codage : CIM-7
RĂ©sultats principaux
400 dĂ©cĂšs (cause connue pour 95.5 %) sur lâensemble de la
cohorte, dont 181 chez les « exposés »
Etude de mor
talité dans la cohor
te
:
SMR statistiquement significatifs :
Cancers du systÚme lymphoïde et hématopoïétique (en
particulier lymphosar
come et réticulosar
come), emphysĂšme,
cancers bénins (en fait cancers cerveau).
Etude de mor
talité chez les sujets exposés
(N=971)
SMR statistiquement significatifs :
Cancers du systÚme lymphoïde et hématopoïétique (en
particulier lymphosar
come et réticulosar
come),
Etude de mor
talitĂ© selon durĂ©e dâemploi
(ensemble cohorte)
Cancer des voies r
espiratoir
es : SMR max pour durée=
15-19 ans, p<0.05
Cancer du pancréas: SMR max pour durée=15-19 ans, ns
Cancer du systÚme lymphoïde et hématopoïétique : SMR
max pour durée
â„
25ans, NS
Etude mor
talité fonction temps latence
(ensemble cohorte)
Cancer pancréas : SMR max pour latence=10-14 ans (NS)
Cancer des voies r
espiratoir
es : SMR max pour latence=
15-19 ans (S)
Cancer du systÚme lymphoïde et hématopoïétique : SMR
max pour latence
â„
25 ans (S)
W
egman,
1981
USA
Pr
oduction dâabrasifs
(1 fabrique)
1 030 hommes décédés
entr
e 1954 et 1973,
identifiés à partir des
certificats de décÚs et
des informations
four
nies par la fabrique.
Données analysées
pour
968 dâentr
e eux
(données expo+ et ayant
travaillé <50 % du
temps dans service
administratif))
Exposés
: travailleurs
des département les
plus exposés aux
poussiĂšr
es Ă©mises lors
pr
oduction abrasifs (en
particulier
, départements
« préparation » et «
pr
oduction ») (n=968).
Population de référ
ence
:
générale
Mortalité : Sour
ce
données : certificats
décÚs
Codage CIM-7
Etude de mortalité chez 968 sujets
RSM augmenté et statistiquement significatif :
Cancer de lâĆsophage
Cancer de lâestomac
Cancer du gr
os intestin
Cancer du r
ectum
Cancer du foie
Maladie de Hodgkin
Pathologies r
espiratoir
es non cancér
euses et en particulier
pneumopathies.
Santé
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets cancérigÚnes
139
Andersen,
1982
NorvĂšge
Electr
olyse (mixte)
7 410 hommes ayant
travaillé au moins 18 mois
dans 4 industries
DĂ©but suivi : 1953
Fin suivi : 31/12/1969
Exposés : exposition
définie par le der
nier
poste occupé
Population de référ
ence :
régionale
Incidence des
cancers
428 nouveaux cas de cancer au total.
SIR augmentés et statistiquement significatifs :
Cancer poumon (en particulier pour les sujets ayant travaillé
Ă la pr
oduction).
Pas de r
elation dose-rĂ©ponse avec la durĂ©e dâemploi mais
le SIR était max pour une durée d'emploi de 25 ans ou plus
dans les plus anciennes industries.
Rockette,
1983
USA
Pr
oduction primair
e
Al (7 fabriques
utilisaient le systĂšme
des anodes
précuites, 5 le
systĂšme Soderber
g
et 2 les deux)
21 829 hommes ayant
travaillé au moins 5 ans.
DĂ©but suivi : 1/01/1946
Fin suivi : 31/12/1977
Exposés
: T
ravailler dans
le département
« électr
olyse » et
« carbon plant »
Population de référ
ence
:
USA
Mortalité. Sour
ce de
données : certificats
de décÚs
Codage CIM-7
4 051 décÚs (cause connue pour 97,6 %)
Causes décÚs / cancers (globalement)
:
Globalement et selon le pr
océdé de fabrication : RAS
SMR > 150 mais NS :
Cancer du r
ein (anodes précuites, 19 décÚs)
Cancer de la vessie (Soderber
g, 8 décÚs)
Etude de mor
talité selon le dépar
tement
- Pour département «
af
finage Ă©lectr
olytique
» :
SMR augmenté et statistiquement significatif :
Cancer du pancréas si exposition
â„
5 ans
Cancer du pancréas et leucémies si analyse r
estr
einte aux
« blancs »
Relation dose-réponse (p test de tendance < 0.01) entr
e
durée emploi dans département potr
oom et cancer
pancréas.
- département «
atelier de pr
oduction dâanodes prĂ©cuites
» :
SMR>150 mais NS :
Cancer du pancréas si exposition oui/non
Leucémies si exposition
â„
5 ans
Cancer du r
ein si exposition
â„
5 ans
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets cancérigÚnes
140
Tableau 16
(suite)
Auteur
, date,
pays
Gibbs, 1985
Canada
(Québec)
Secteur Industriel
Pr
oduction primair
e
Al (anodes précuites
+ systĂšme
Soderber
g)
2 cohortes sur 3
fabriques :
1) 5 406 hommes
(15-64 ans) sui vis
depuis 1/01/1950
2) 485 hommes
(15-64 ans) suivis
depuis 1/01/1951
Fin suivi : 31/12/1977
Population
Exposition
Exposés
: travailleurs
exposés aux composés
volatils issus de
lâĂ©lectr
olyse
3 indicateurs :
1) exposition en oui/non
2) Nb années exposition
3) Nb années exposition
pondéré par intensité
dâexposition selon le poste
Population de référ
ence
:
générale
Mortalité. Sour
ce
données : multiples
(certificats décÚs,
médecins travail, ...)
Codage CIM7
RĂ©sultats principaux
Cohorte 1 : 1 539 décÚs (cause connue pour 93 %)
Etude de mor
talité chez les sujets exposés
:
SMR augmentés et statistiquement significatifs :
Cancers : Ćsophage/estomac; poumon
SMR>150 mais NS : cancer de la vessie, maladie de
Hodgkin (5 décÚs observés)
Existence dâune r
elation dose-réponse :
- cancer du poumon
- cancer des voies urinair
es et en particulier de la vessie
Edling, 1987
SuĂšde
Fabrication dâabrasifs
521 ouvriers (hommes)
ayant travaillé au moins
5 ans.
DĂ©but suivi : 1955
Fin suivi : 31/12/1983
Exposés
: T
ravailler dans
lâindustrie.
Population de référ
ence
:
générale
Mortalité toutes
causes et causes
spécifiques +
Incidence cancers
Population de
référ
ence :
population générale
Résultats tous négatifs
Spinelli, 1991
Canada
(Colombie
britannique)
Pr
oduction primair
e
Al (Soderber
g vertical
3 876 hommes ayant
travaillé au moins 5 ans
dans lâindustrie.
DĂ©but suivi : 1954.
Fin suivi : 1/10/1985
1/3 avaient <39 ans, la
moitié entr
e 40 et 59 ans.
Exposés
: T
ravailleurs
exposés aux composés
volatils issus de
Ă©lectr
olyse (selon
historique pr
ofessionnel
et données
métr
ologiques récentes
concer
nant le benzĂšne)
Indicateur : exposition
cumulée cumulée aux.
Population de référ
ence
:
générale
Mortalité (CIM9)
Incidence cancers
Analyses :
population de
référ
ence =
régionale
338 décÚs (cause connue pour 94 %)
Mor
talité par cancer (N=95)
SMR augmenté et statistiquement significatif : Cancer
cerveau et S NC
SMR>150 mais NS : Leucémies (7 décÚs observés)
Incidence
: 193 nouveaux cas
SIR augmenté et statistiquement significatif :
Cancer de la vessie
SIR > 150 mais NS :
Cancers du cerveau et du SNC (8 nouveaux cas)
Cancers des testicules (8 nouveaux cas)
Etude association exposition cumulée aux composés
volatils issus de lâĂ©lectr
olyse et lâincidence des cancers.
Cancer du poumon : Relation dose-réponse avec tendance
significative si temps de latence de 10 ans
Cancers de la vessie et lymphomes non hodgkiniens : pas
de r
elation dose-réponse mais SIR les plus élevés dans
classe dâexposition aux composĂ©s volatils la plus Ă©levĂ©e.
Santé
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets cancérigÚnes
141
Seldén, 1997
SuĂšde
Fonderies
(7
fonderies
« primair
es »
et 3 « secondair
es »)
5 825 hommes et 624
femmes ayant travaillé
au moins 1 mois
DĂ©but suivi : 1958
Fin suivi : 1992
Exposés
: définie selon
le métier et le poste
occupé
Population de référ
ence
:
nationale
Incidence cancers
SIR augmentés et statistiquement significatifs :
Cancers du poumon et de la plĂšvr
e si r
estriction au secteur
«
sand casting
», et en particulier si 10 ans dâemploi
Cancers du r
ectum et de lâanus
Cancers du nez et des sinus
Ronneber
g,
1999
NorvĂšge
Fonderie aluminium
ayant utilisé
initialement le
pr
océdé Soderber
g
puis intr
oduit les
anodes précuites
5 908 hommes
employés initialement
avec salair
e horair
e et
ayant travaillé au moins
6 mois
DĂ©but suivi : 1/01/1953
Fin suivi : 31/12/1993
1) T
ravailler Ă la
pr
oduction oui/non
2) Exposition aux HAP et
fluorur
es : exposition
cumulée estimée pour
chaque sujet Ă lâaide
dâune matrice emploi
exposition réalisée pour
115 combinaisons de
département*catégorie
dâexposition*pĂ©riode
Incidence cancers
Comparaison incidence cancers / population nationale : SIR
pr
oches de 1, en particulier pour cancers du pancréas, des
poumons, de la vessie.
Relation dose-réponse entr
e exposition aux HAP et cancers
vessie pour fenĂȘtr
e dâexposition de 30 ans (p tr
end = 0.03).
MĂȘme type de r
e
lation avec le cancer du pancréas mais NS.
Résultats négatifs en ce qui concer
ne lâexposition aux HAP
et lâincidence du cancer du poumon et des tissus
lymphoïdes et hématopoiétiques.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Effets cancérigÚnes
142
Tableau 17.
Etudes cas â tĂ©moins en milieu professionnel (effets cancĂ©rigĂšnes)
Auteur
, date,
pays
Thériault,
1981
Canada
(Chicoutimi)
Secteur Industriel
Electr
olyse (r
ecueil
de lâinformation par
questionnair
e)
Cas : cancers vessie
(identification sur
registr
e national et
hĂŽpital), diagnostic
confirmé
N=96
TĂ©moins : voisins
N=96
Appariement sur Ăąge,
sexe, résidence.
Analyse uniquement
chez hommes (81 cas,
81 témoins)
Population
Exposition
Questionnair
e administré
par un enquĂȘteur
, Ă
lâaveugle a priori.
Cancer vessie
Incidence
comparĂ©e Ă
population
Chicoutimi
Travailler dans le
département de
pr
oduction dâAl
dâune usine
Travailler dans le
département de
pr
oduction dâAl
dâune usine et
fumer (tabagisme «
actuel »)
RĂ©sultats principaux
Comparaison incidence cancer avec population régionale
:
SIR global=1.7 (p<0.05).
SIR/classes dâĂąge de 10 ans : augmentation SIR jusque
[45-54 ans] (SIR=2.8, p<0.05) puis baisse des SIR.
SIR=1.5 (25-34 ans), 2.4 (35-44), 2.8 (45-54), 1.6 (55-64),
1.6 (65-74), 1.0 (
â„
75).
Etude r
elation « travailler dans le dépar
tement de
lâĂ©lectr
olyse » - cancer de la vessie
.
RR estimé=2.8 [1.1-7.5]. (31 % des cas vs 17 % des témoins
(p<0.05)).
Tendance Ă lâaugmentation du risque avec la durĂ©e dâemploi
(p du test de tendance <0.05).
Schr
oeder
,
1997
USA
(Car
oline du
Nor
d)
Industrie de
lâautomobile
Cas-témoins dans
cohorte (>45 000
personnes suivies entr
e
1941 et 1984 et ayant
travaillé au moins 3 ans
dans 3 industries
automobiles)
667 cas=sujets décédés
de cancer du poumon
avant le 1/01/1985.
3 041 témoins choisis
dans cohorte avec
appariement sur année
naissance (5 ans),
industrie, sexe, ethnie
Nombr
e dâannĂ©es
dâexposition aux fluides
dâusinage contaminĂ©s
par lâaluminium,divisĂ©es
en 4 classes selon les
quartiles observés chez
les cas.
Cancer poumon
Association statistiquement significative dans certaines
classes dâexposition (OR>2) en particulier si on considĂšr
e
un temps de latence pour survenue du cancer de 20 ans.
Pas de r
elation dose-réponse avec le nombr
e dâannĂ©es
dâexposition.
Santé
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SynthĂšse et discussion
143
MĂ©tal ubiquitaire, lâaluminium a longtemps Ă©tĂ© considĂ©rĂ© comme ayant une innocuitĂ© pour lâhomme du
fait notamment de sa trĂšs faible absorption intestinale par voie orale. De nombreuses Ă©tudes montrent Ă
prĂ©sent que lâaluminium peut ĂȘtre toxique pour les plantes, les animaux et lâhomme. Cependant, la
dĂ©termination de lâimpact sur la santĂ© de lâexposition humaine Ă lâaluminium reste encore extrĂȘmement
difficile et source de nombreuses controverses dans les derniÚres décennies.
La Direction gĂ©nĂ©rale de la santĂ© (DGS) a saisi lâInstitut de veille sanitaire (InVS) et lâAgence française de
sĂ©curitĂ© sanitaire des aliments (Afssa) afin dâanalyser lâexistence de risques liĂ©s Ă la consommation
dâaluminium contenu dans les eaux et lâalimentation et Ă©mettre sâil y avait lieu des recommandations. Elle
souhaitait notamment que soit réalisée une analyse critique des études portant sur la relation entre
lâaluminium et la maladie dâAlzheimer. Cette saisine faisait suite Ă la publication dâun article scientifique
(Etude PAQUID, Rondeau 2000) mettant en évidence un risque accru de démences, notamment de type
Alzheimer, chez des sujets résidants dans quelques communes desservies par une eau de distribution
dont les concentrations en aluminium étaient supérieures à 100
”
g/litre. ParallĂšlement, lâAgence
française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) engageait une réflexion portant sur
lâaluminium dans les produits de santĂ©.
Les trois agences de sécurité sanitaires (Afssa, Afssaps et InVS) se sont donc associées pour organiser
une expertise nationale des donnĂ©es disponibles permettant dâĂ©valuer les risques pour la santĂ© liĂ©s Ă
lâexposition des populations Ă lâaluminium contenu dans les diffĂ©rents milieux, et particuliĂšrement dans
lâeau, lâalimentation et les produits de santĂ©. La littĂ©rature scientifique ayant suggĂ©rĂ© que lâaluminium
pouvait ĂȘtre impliquĂ© dans lâĂ©tiologie dâautres pathologies que la maladie dâAlzheimer (neurologiques,
osseuses, respiratoires, immuno-allergiques principalement), lâĂ©valuation du risque sanitaire a Ă©tĂ© Ă©largie
Ă dâautres effets que la maladie dâAlzheimer.
Le prĂ©sent rapport prĂ©sente la synthĂšse et lâanalyse des publications Ă©pidĂ©miologiques des annĂ©es 60 Ă nos
jours. Il a Ă©tĂ© rĂ©alisĂ© par le groupe de travail mis en place par lâInVS, afin de complĂ©ter lâexpertise toxicologique
sur la caractĂ©risation des dangers de lâaluminium pour lâhomme. Cette caractĂ©risation comprend :
- lâidentification des effets clairement Ă©tablis et des effets pour lesquels des doutes persistent ;
- lâanalyse des relations existant entre les niveaux dâexposition et la frĂ©quence de survenue de lâeffet ou
sa sĂ©vĂ©ritĂ© (relation dose-rĂ©ponse ou dose-effet) en dĂ©crivant notamment les conditions nĂ©cessaires Ă
lâexpression de ces effets : voies de pĂ©nĂ©tration, intensitĂ© de lâexposition, caractĂ©ristiques des
populations concernées.
âą Quels types dâeffets ont Ă©tĂ© recherchĂ©s par les Ă©pidĂ©miologistes jusquâĂ prĂ©sent ?
Les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques publiĂ©es jusquâici se sont essentiellement intĂ©ressĂ©es aux effets
neurologiques de lâaluminium sur lâhomme. Lâos, qui reprĂ©sente le premier site de dĂ©pĂŽt de lâaluminium
dans lâorganisme, a fait lâobjet de rares Ă©tudes, rĂ©alisĂ©es essentiellement chez les sujets dialysĂ©s. Par
ailleurs, des Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques ont explorĂ© lâexistence dâatteintes respiratoires et la survenue de
cancers chez des travailleurs de lâindustrie de lâaluminium, mais ces Ă©tudes, pour la plupart, nâont pas
Ă©tĂ© rĂ©alisĂ©es pour analyser le rĂŽle spĂ©cifique de lâaluminium au sein dâambiances de travail caractĂ©risĂ©es
par des pollutions multiples. De façon marginale, des rĂ©actions cutanĂ©es, des cas dâallergie ou
dâhypersensibilitĂ© se manifestant cliniquement par des signes locaux (Ă©rythĂšme, induration, nodule) ont
Ă©tĂ© mis en relation avec des vaccins contenant de lâaluminium. Cependant, lâaluminium interviendrait en
faible proportion dans ces réactions observées également avec des vaccins sans aluminium, et la
sensibilisation Ă lâaluminium par contact cutanĂ© reste rare. Le rĂŽle de lâaluminium dans la constitution
dâune lĂ©sion musculaire histologique de dĂ©couverte rĂ©cente : la myofasciite Ă macrophages, et
lâexistence dâun syndrome clinique associĂ© font actuellement lâobjet dâune Ă©tude Ă©pidĂ©miologique, prise
en charge dans le cadre de la pharmacovigilance.
⹠Quels effets sont considérés comme avérés ?
Les effets avĂ©rĂ©s liĂ©s Ă lâaccumulation dâaluminium sont des atteintes neurologiques Ă type
dâencĂ©phalopathie, des troubles osseux Ă type dâostĂ©omalacie, des perturbations de lâĂ©rythropoĂŻĂšse Ă
type dâanĂ©mie hypochrome, effets dĂ©crits de longue date chez des sujets dialysĂ©s recevant de fortes
quantitĂ©s dâaluminium par voie intraveineuse au cours des sĂ©ances de dialyse. Par ailleurs, les Ă©tudes
5. SynthĂšse et discussion
internationales rĂ©alisĂ©es chez des travailleurs de lâindustrie de lâaluminium, et jugĂ©es dans le cadre de
cette expertise, fournissent un niveau de preuve suffisant pour considérer que des expositions de longue
durĂ©e Ă lâaluminium par voie respiratoire sont susceptibles dâengendrer des perturbations des fonctions
neurologiques centrales de type psychomoteur.
âą
Quelles sont les conditions de survenue de ces effets : populations concernĂ©es, voies dâexposition,
niveaux dâexposition ?
Les effets avĂ©rĂ©s de lâaluminium chez lâhomme on toujours Ă©tĂ© dĂ©crits dans des populations soumises Ă
des expositions de forte intensitĂ© et dans des circonstances dâexposition particuliĂšres : exposition par
voie intraveineuse chez des sujets insuffisants rénaux (dialyse, alimentation parentérale totale prolongée),
expositions professionnelles dans des secteurs de production ou du travail des métaux, et expositions
iatrogĂšnes mettant en contact des matĂ©riaux Ă base dâaluminium avec les structures neurologiques. Les
mĂ©canismes dâaction ne sont pas complĂštement Ă©lucidĂ©s Ă ce jour.
1. Effets neurologiques
LâencĂ©phalopathie
Ă lâaluminium ne prĂ©sente pas de caractĂ©ristiques cliniques spĂ©cifiques qui la
distingue dâautres encĂ©phalopathies induites par dâautres toxiques (troubles du langage, puis
trémulations, myoclonies, dyspraxie des mouvements, troubles de la mémoire, troubles psychiatriques
et enfin troubles de la conscience pouvant conduire au décÚs). La survenue de cette encéphalopathie a
été attribuée chez les sujets dialysés à une exposition par le liquide de dialyse associée à des apports
oraux dâhydroxyde dâaluminium prescrits pour limiter la phosphatĂ©mie.
LâencĂ©phalopathie liĂ©e Ă lâaluminium semble rĂ©sulter :
âą dâune part, dâune accumulation dâaluminium au cours du temps, du fait des apports chroniques
dâaluminium par voies parentĂ©rale et orale (association entre la dose cumulĂ©e dâaluminium et
lâincidence dâencĂ©phalopathie). Il pourrait exister un seuil dâexposition pour lequel le risque
dâencĂ©phalopathie est nĂ©gligeable. Les Ă©tudes publiĂ©es permettent de proposer un seuil autour dâune
dose cumulĂ©e de 3-4 grammes dâaluminium par voie parentĂ©rale, avec cependant des variations liĂ©es
à des susceptibilités individuelles. Il est à noter que les concentrations en aluminium dosées dans le
sang chez les sujets ayant souffert dâune telle encĂ©phalopathie Ă©taient gĂ©nĂ©ralement supĂ©rieures Ă
100-200 ”g/L, alors que chez les sujets dialysĂ©s indemnes dâencĂ©phalopathie, elles se situaient aux
alentours de 30-40 ”g/L (ces concentrations sont généralement inférieures à 10 ”g/L chez le sujet sain
non traité).
âą dâautre part, dâune exposition de plus faible durĂ©e Ă de fortes quantitĂ©s dâaluminium. En effet, Ă dose
cumulée égale, le risque de décÚs par encéphalopathie est d'autant plus élevé que la concentration
d'aluminium dans l'eau du dialysat est élevée. Les niveaux plasmatiques sont dans ce cas le plus
souvent supérieurs à 500 ”g/l.
La réglementation issue de la pharmacopée européenne a réduit de 30 ”g/L à 10 ”g/L en 1992, le niveau
guide dâaluminium dans lâeau dĂ©minĂ©ralisĂ©e pour dilution des bains de dialyse. De plus, les patients
dialysĂ©s sont de mieux en mieux contrĂŽlĂ©s. MĂȘme sâil nâexiste pas de valeur guide Ă©tablie pour les
teneurs biologiques en aluminium, il est couramment conseillé que les concentrations sériques en
aluminium ne dépassent pas 40 à 50 ”g/L. Si les concentrations deviennent plus importantes, les
patients sont traitĂ©s par dĂ©fĂ©roxamine (DFO), qui mobilise lâaluminium accumulĂ© dans les tissus et
permet lâĂ©limination de cet aluminium circulant par la dialyse. Ces dispositions semblent aux spĂ©cialistes
suffisantes pour prĂ©venir la survenue dâencĂ©phalopathie aluminique qui nâest plus dĂ©crite Ă lâheure
actuelle que dans de rares cas de contamination de lâeau du dialysat.
Des encĂ©phalopathies ont Ă©tĂ© observĂ©es dans dâautres circonstances dâexposition : chez les
professionnels de lâaluminium, des cas dâencĂ©phalopathie ont Ă©tĂ© dĂ©crits dĂšs les annĂ©es 40, cependant
la responsabilitĂ© de lâaluminium reste non documentĂ©e. Quelques cas isolĂ©s dâencĂ©phalopathie ont Ă©tĂ©
Ă©galement signalĂ©s Ă la suite dâirrigations intravĂ©sicales ou de lâutilisation de ciments
otoneurochirurgicaux contenant de lâaluminium. Lâattribution Ă lâaluminium des encĂ©phalopathies
observĂ©es lors dâirrigation intravĂ©sicale reste douteuse car pouvant rĂ©sulter de troubles Ă©lĂ©ctrolytiques
indĂ©pendants de la prĂ©sence dâaluminium.
En population gĂ©nĂ©rale, aucune publication nâa signalĂ© de cas dâencĂ©phalopathie liĂ©s Ă lâingestion
dâaluminium, y compris lors de traitements oraux par antiacides contenant de lâaluminium ou lors de
circonstances accidentelles. Par ailleurs, les doses cumulĂ©es dâaluminium ayant conduit Ă lâobservation
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SynthĂšse et discussion
144
dâencĂ©phalopathie chez les sujets dialysĂ©s sont bien supĂ©rieures aux doses susceptibles dâĂȘtre reçues
par voie alimentaire (dose cumulée estimée à 20 000 à 40 000 fois les doses journaliÚres reçues par
lâalimentation). Ces Ă©lĂ©ments permettent dâĂȘtre confiant sur lâabsence dâexcĂšs de risque
dâencĂ©phalopathie par ingestion dâaluminium pour la population.
Des effets modérés affectant les fonctions psychomotrices
ont été mis en évidence auprÚs de
populations professionnelles de lâindustrie de lâaluminium exposĂ©es par voie respiratoire.
De tels effets, pouvant passer cliniquement inaperçus, ont été décrits dans la plupart des études
publiĂ©es, menĂ©es dans diffĂ©rents pays, chez les professionnels de lâindustrie de lâaluminium. Les signes,
qui sont non spécifiques, sont mis en évidence par une série de tests neuropsychologiques et des
Ă©chelles de comportement. Ils se manifestent principalement par des troubles de lâhumeur Ă type
dâirritabilitĂ© et fatigue, des troubles de la motricitĂ©, de lâorganisation visuo-spatiale et de la mĂ©moire.
Presque toutes les études publiées rapportent des déficits des scores des tests neuro-psychologiques,
en relation avec lâexposition Ă lâaluminium apprĂ©hendĂ©e par des dosages urinaires, sĂ©riques et plus
rarement atmosphĂ©riques. Des dĂ©ficits corrĂ©lĂ©s aux niveaux dâexposition Ă lâaluminium ont Ă©tĂ© observĂ©s
dans diffĂ©rentes circonstances professionnelles dâexposition (soudage, fonderie, fabrication de poudre)
dans lesquelles les co-expositions diffĂšrent. Cependant, la rĂ©versibilitĂ© des troubles aprĂšs lâarrĂȘt de
lâexposition nâa pas Ă©tĂ© Ă©tudiĂ©e et il serait souhaitable dâavoir des donnĂ©es longitudinales sur la question.
Lâexamen des seules donnĂ©es publiĂ©es nâest pas suffisant pour dĂ©gager une relation exposition-effet
robuste, compte tenu notamment des différences dans les tests utilisés, les moments de prélÚvement
sanguins et urinaires, et les variables dâajustement considĂ©rĂ©es. Cependant, une Ă©tude finlandaise
récente a utilisé un indicateur intéressant, combinant les concentrations sériques et urinaires pour
apprĂ©cier la charge en aluminium de lâorganisme et une valeur de seuil sans effet a Ă©tĂ© proposĂ©e (108-
162 ”g/L dans les urines et 7-9 ”g/L dans le sérum). La valeur haute du seuil dans les urines correspond
à celle retenue actuellement comme valeur limite recommandée en Finlande (160 ”g/L). En Allemagne,
cette valeur recommandée est de 200 ”g/L (BAT). Ces valeurs, qui restent non réglementaires, servent
de référence aux médecins du travail en France. La concentration sérique ne semble pas un bon
indicateur de lâexposition Ă lâaluminium chez les individus non insuffisants rĂ©naux en raison du
recouvrement des valeurs observées chez les personnes exposées et chez celles qui n'ont pas
d'exposition spécifique à l'aluminium (indicateur peu sensible). En revanche, le marqueur urinaire pourrait
ĂȘtre un indicateur plus intĂ©ressant. Le seuil sans effet proposĂ© dans les urines nĂ©cessite cependant dâĂȘtre
confirmé et affiné. Il correspond à un niveau de concentration urinaire environ dix fois supérieur à celui
généralement observé en population générale.
Les Ă©tudes visant Ă mettre en Ă©vidence des effets de type psychomoteur chez des sujets en dialyse
chronique sont rares et restent dâinterprĂ©tation limitĂ©e. Lâabsence de standardisation des tests et des
modalitĂ©s choisies pour quantifier lâexposition, les rĂ©sultats instables observĂ©s ainsi que lâexistence de
pathologies préexistantes pouvant probablement contribuer à la diminution de performances de certains
tests dans cette population dâinsuffisants rĂ©naux chroniques, sont un frein pour affirmer le rĂŽle de
lâaluminium dans la survenue des perturbations psychomotrices dĂ©crites et pour dĂ©gager une dose sans
effet ou une relation dose-effet utilisable. On peut cependant noter que lâexistence de perturbations
psychomotrices a été étudiée (et observée) chez des sujets qui avaient des concentrations sériques en
moyenne infĂ©rieures Ă celles entraĂźnant une encĂ©phalopathie, de lâordre de 40 Ă 60 ”g/L.
En population gĂ©nĂ©rale, il nâexiste pas de donnĂ©es Ă©pidĂ©miologiques permettant dâattribuer Ă lâaluminium
reçu par voie orale des effets du mĂȘme type. La seule circonstance dâexposition par voie orale ayant
donnĂ© lieu Ă la description de perturbations des fonctions psychomotrices est lâaccident survenu en 1988
en Cornouailles dans un rĂ©seau dâeau alimentant 20 000 personnes. Suite au dĂ©versement accidentel de
sulfate dâaluminium, des concentrations extrĂȘmement Ă©levĂ©es dâaluminium (plus de 650 mg/L pour des
valeurs normales inférieures à 0,2 mg/L), mais également de cuivre et de plomb ont été mesurées dans
le rĂ©seau dâeau. Aucun effet neurologique majeur nâa Ă©tĂ© dĂ©crit, mais des perturbations des fonctions
psychomotrices ont Ă©tĂ© observĂ©es au cours dâexplorations complĂ©mentaires effectuĂ©es chez quelques
personnes. Les donnĂ©es publiĂ©es suite Ă cet accident ne permettent pas dâĂ©valuer la responsabilitĂ© de
lâaluminium dans la survenue de ces effets qui sont restĂ©s rares.
Lâidentification de ce type dâeffets sur les fonctions psychomotrices est rĂ©alisĂ©e Ă lâaide de batteries de
tests relativement complexes. Si des signes peuvent ĂȘtre perceptibles par lâentourage des cas, ils restent
peu spĂ©cifiques et mineurs. De fait, on ne peut se satisfaire complĂštement de lâabsence de « signalement
» en population gĂ©nĂ©rale et de lâabsence de publication Ă©pidĂ©miologique sur la question pour conclure
dĂ©finitivement Ă lâabsence de risque par ingestion. Par ailleurs, la plausibilitĂ© dâune action est confortĂ©e
par des études animales mettant en évidence une neurotoxicité chronique par voie orale se manifestant
notamment par des modifications neurocomportementales (cf. volet toxicologique du rapport des trois
agences). La question reste donc de savoir si les quantitĂ©s et formes dâaluminium ingĂ©rĂ©es par lâhomme
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
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SynthĂšse et discussion
145
permettent lâexposition nĂ©cessaire Ă lâexpression Ă terme de ces effets psychomoteurs. Pour rĂ©pondre Ă
cette question plusieurs outils peuvent ĂȘtre envisagĂ©s :
-
Ătude Ă©pidĂ©miologique en population gĂ©nĂ©rale
: la mise en Ă©vidence dâeffets neurologiques que lâon
puisse attribuer Ă la consommation chronique dâaluminium nĂ©cessite que lâon soit capable
dâidentifier des contrastes dâexposition dans la population. Actuellement, en France, seul
lâaluminium total est dosĂ© en routine, et ce dosage reste trĂšs dĂ©licat Ă effectuer. Lâanalyse rĂ©alisĂ©e
par lâAfssa sur les apports alimentaires en aluminium total nâidentifie pas dâaliment, groupe
dâaliments ou conduite alimentaire spĂ©cifique contribuant particuliĂšrement Ă lâexposition Ă
lâaluminium de lâorganisme. De fait, elle nâidentifie pas de sous-groupe de consommateurs sur lequel
porter plus spĂ©cifiquement des explorations de risque, ni dâaliments sur lesquels axer une
quantification rĂ©trospective de lâexposition. Ceci limite grandement la faisabilitĂ© dâune Ă©tude
épidémiologique cherchant à relier les effets sanitaires aux apports alimentaires. Cette absence de
contraste dâexposition claire entre individus en population gĂ©nĂ©rale semble se retrouver Ă©galement
dans la mesure des concentrations sériques et urinaires dont la variance interindividuelle reste faible.
Or, en lâabsence dâindicateur biologique sensible de lâexposition, lĂ encore lâĂ©tude des risques reste
limitée.
-
Production dâune relation dose-effet en population professionnelle, utilisation dâune valeur seuil
déterminée dans cette population pour extrapolation à la population générale
: sous réserve de
travaux complĂ©mentaires permettant de confirmer et affiner la production dâune relation exposition-
effet Ă partir des concentrations urinaires chez les professionnels de lâindustrie de lâaluminium,
serait-il possible de faire usage de cette relation pour appréhender les risques en population
gĂ©nĂ©rale ? Notamment et concrĂštement, si un seuil dâeffet se confirmait en milieu professionnel pour
des concentrations urinaires en aluminium autour de 150 ”g/L alors que les concentrations
observées en population non exposée professionnellement ne dépassent pas 20 ”g/L, pourrait-on
conclure Ă lâabsence de risque en population gĂ©nĂ©rale ? Une telle extrapolation nĂ©cessite
probablement de confirmer au préalable que les concentrations urinaires en aluminium total des
populations exposĂ©es professionnellement et non exposĂ©es ont la mĂȘme signification biologique, et
notamment que les formes chimiques reprĂ©sentĂ©es par cet aluminium total sont les mĂȘmes ou ont
la mĂȘme toxicitĂ©.
-
Ătudes de toxicitĂ© animale permettant de produire une valeur toxicologique de rĂ©fĂ©rence pour la voie
orale, ou une dose sans effet (NOAEL) utilisable pour quantifier un ratio dâexposition critique
. Des
Ă©tudes de toxicitĂ© chronique par voie orale utilisant les formes dâaluminium rencontrĂ©es
majoritairement dans lâexposition humaine (aliments et eau) et une espĂšce animale adaptĂ©e peuvent
ĂȘtre envisagĂ©es pour dĂ©terminer lâeffet survenant aux plus faibles doses dâexposition et permettre
de quantifier une relation ou une dose sans effet transposable Ă lâhomme. Des donnĂ©es animales
existent concernant des effets neurologiques. Certains NOAEL ont été décrits, y compris lors
dâexpositions par voie orale et dans des Ă©tudes rĂ©centes. Il pourrait ĂȘtre proposĂ© de poursuivre les
travaux afin dâexaminer la possibilitĂ© de construire une valeur toxicologique de rĂ©fĂ©rence Ă partir des
études réalisées, comme déjà proposé par certains organismes étrangers (cf. annexe 2). En
lâabsence dâĂ©tude pouvant ĂȘtre retenue, il sâagirait alors de dĂ©finir le type dâĂ©tude toxicologique quâil
conviendrait de mener.
Une
baisse de score du développement mental
(index de Bayley) a Ă©tĂ© mise en Ă©vidence Ă lâĂąge de
18 mois chez des enfants nés prématurément et ayant reçu à la naissance une nutrition parentérale
prolongĂ©e (supĂ©rieure Ă 10 jours), avec des solutions contenant 250 mg dâaluminium par litre. Ce rĂ©sultat,
qui repose sur un essai randomisĂ© rĂ©cent (1997) rĂ©alisĂ© auprĂšs de deux groupes dâenfants, lâun ayant
reçu des solutĂ©s riches en Al et lâautre des solutĂ©s peu concentrĂ©s, montre lâexistence dâune relation
dose-effet mĂȘme aprĂšs prise en compte de nombreux facteurs. En effet, une diminution moyenne dâun
point du score est observĂ©e par jour dâalimentation parentĂ©rale (solutĂ© apportant en moyenne 45 ”g
Al/kg/jour), soulevant ainsi la question des conséquences sur le développement neurologique de forts
apports en aluminium par voie parentérale chez des nouveaux-nés. Cependant, ce résultat ne repose
que sur une seule étude, toutefois bien menée car répondant à des conditions contrÎlées. Il faut
Ă©galement prĂ©ciser que la valeur prĂ©dictive de lâindice utilisĂ© Ă lâĂąge de 18 mois sur le devenir intellectuel
Ă plus long terme nâest pas connue, ce qui rend difficile lâĂ©valuation au final du risque liĂ© Ă une telle
exposition. Il est Ă noter que cette Ă©tude de Bishop (1997) a Ă©tĂ© sĂ©lectionnĂ©e par lâagence de protection
de lâenvironnement de lâĂ©tat de Californie pour produire une valeur de qualitĂ© dans lâeau de boisson.
Cette valeur produite : 450 ”g Al/L est bien supérieure à la valeur guide retenue actuellement en France.
Aluminium :
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146
2. Effets osseux
La responsabilitĂ© de lâaluminium dans la
survenue dâostĂ©odystrophie
Ă bas niveau de remodelage
osseux (ostĂ©omalacie, maladie osseuse adynamique) a Ă©tĂ© montrĂ©e chez lâhomme lors dâexposition par
voie veineuse : dialyse et alimentation parentérale à fortes teneurs en aluminium (hydrolysat de caséine,
qui nâest plus employĂ© Ă lâheure actuelle). Les mĂ©canismes toxiques ne sont pas complĂštement Ă©lucidĂ©s
mais des hypothĂšses fortes se font jour, confirmĂ©es en partie par lâexpĂ©rimentation animale (interaction
de lâaluminium avec le calcium et la parathormone).
Chez les patients dialysĂ©s, les ostĂ©odystrophies liĂ©es Ă lâaluminium ont Ă©tĂ© associĂ©es initialement Ă un
tableau clinique incluant une encéphalopathie et une anémie hypochrome. Cependant, ces effets osseux
surviennent Ă©galement Ă des niveaux dâexposition plus faibles chez des sujets sans encĂ©phalopathie.
Ces derniÚres années, des études ont permis de mettre en évidence une nette diminution des
ostéomalacies associées à la diminution des concentrations sériques des sujets dialysés et des teneurs
dans les liquides de dialyse. Cependant, Ă partir des Ă©tudes publiĂ©es, il nâa pas Ă©tĂ© possible de dĂ©finir
de concentration sĂ©rique correspondant Ă une absence dâeffet osseux, lâĂ©tude de Kausz (1999) est
notamment en faveur dâun effet sans seuil (une augmentation de 10 ”g/L dâaluminium plasmatique Ă©tant
associĂ©e Ă une augmentation de 40 % du risque de maladie osseuse). Sâil est difficile Ă ce jour de
proposer un seuil sans effet toxique, certains auteurs ont estimĂ© une valeur dâAl dans lâeau de dialyse Ă
ne pas dĂ©passer pour Ă©viter une surcharge de lâorganisme en Al. Celle-ci serait de 3-4 ”g/L compte tenu
de la proportion dâaluminium ultrafiltrable, et des apports dâaluminium par les concentrĂ©s utilisĂ©s pour la
dialyse.
De rares cas dâostĂ©omalacie ont Ă©tĂ© signalĂ©s suite Ă la prise orale pendant plusieurs annĂ©es de fortes
quantitĂ©s dâantiacides contenant des sels dâaluminium (plusieurs grammes par jour). La raretĂ© de ces
observations pour les sujets qui en plus de leur exposition alimentaire sont soumis Ă de fortes doses
dâaluminium par voie orale (100 Ă 1 000 fois plus), nâest pas en faveur dâun excĂšs de risque aux niveaux
dâaluminium fournis par lâalimentation.
Concernant lâalimentation parentĂ©rale, les Ă©tudes rĂ©alisĂ©es depuis la suppression de lâutilisation
dâhydrolysat de casĂ©ine nâont pas mis en Ă©vidence de toxicitĂ© osseuse attribuable Ă lâaluminium
contaminant encore les solutions utilisées. Cependant, une surcharge osseuse existe du fait de ces
apports ; celle-ci est plus importante chez le nouveau-nĂ©, ce qui impose quâune vigilance particuliĂšre soit
rĂ©alisĂ©e. Une rĂ©flexion au niveau europĂ©en dans le cadre de lâĂ©tablissement de valeurs limites en
aluminium dans les solutés de nutrition parentérale est en cours.
3. Anémie
De rares Ă©tudes cliniques et Ă©pidĂ©miologiques indiquent la survenue dâune
anémie hypochrome
chez
les insuffisants rénaux chroniques présentant une charge importante en aluminium (concentrations
sĂ©riques au delĂ de 100 ”g/L). On sait par ailleurs que lâaluminium joue un rĂŽle direct sur les Ă©rythrocytes
circulants et sur le mĂ©tabolisme du fer (cf. Ă©tudes animales). La sĂ©vĂ©ritĂ© de lâanĂ©mie est corrĂ©lĂ©e aux
niveaux plasmatiques et Ă©rythrocytaires en aluminium ; cette anĂ©mie est rĂ©versible Ă lâarrĂȘt de
lâexposition en aluminium et lors de traitements chĂ©lateurs de lâaluminium. Ce type dâeffet nâa pas Ă©tĂ©
observĂ© chez lâhomme ou lâanimal Ă fonction rĂ©nale normale (ATSDR 1999).
La responsabilitĂ© de lâaluminium dans la survenue dâautres effets demeure Ă ce jour non
dĂ©montrĂ©e. Cependant, pour certains dâentre eux, lâimplication potentielle de lâaluminium suscite
encore quelques interrogations :
âą Quelles autres pathologies ont Ă©tĂ© Ă©tudiĂ©es sans que lâon puisse conclure Ă un effet de
lâaluminium ?
1. Maladie dâAlzheimer
Il nâexiste pas aujourdâhui dâĂ©lĂ©ments de preuve suffisants pour considĂ©rer que lâaluminium a un rĂŽle
causal dans la
maladie dâAlzheimer
.
Chez lâhomme, lâhypothĂšse dâun lien entre lâaluminium et la maladie dâAlzheimer repose Ă lâheure actuelle
sur la prĂ©sence plus importante dâaluminium dans le cerveau de malades dâAlzheimer et des associations
observĂ©es entre lâexposition hydrique Ă lâaluminium et la frĂ©quence des dĂ©mences ou de la maladie
dâAlzheimer dans certaines Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques.
Aluminium :
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SynthĂšse et discussion
147
Lâaluminium sâaccumule prĂ©fĂ©rentiellement dans les dĂ©gĂ©nĂ©rescences neurofibrillaires des malades
dâAlzheimer ; cependant aucune Ă©tude chez lâhomme ne peut permettre dâexplorer si la formation de ces
dĂ©gĂ©nĂ©rescences est une consĂ©quence ou non de lâaccumulation de lâaluminium dans le cerveau
(explorations transversales réalisées aprÚs le décÚs du sujet). En revanche, des éléments suggÚrent que
lâaccumulation dâAl dans le cerveau des malades dâAlzheimer est plus vraisemblablement un phĂ©nomĂšne
secondaire Ă la pathologie, notamment du fait dâune plus grande absorption intestinale dâAl chez ces
malades.
Les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques explorant un lien avec lâaluminium hydrique en population gĂ©nĂ©rale (une
quinzaine dâĂ©tudes dans diffĂ©rents pays) posent toutes des problĂšmes mĂ©thodologiques et la plupart des
critÚres retenus pour établir la causalité font défaut. Le facteur limitant principal reste toutefois la non
prise en compte dans ces Ă©tudes de la source principale dâexposition Ă lâaluminium : lâalimentation.
En effet, lâapport en aluminium dâorigine hydrique ne reprĂ©sente que 5 Ă 10 % de lâapport alimentaire total
en Al. De plus, les variations journaliĂšres des quantitĂ©s dâAl apportĂ©es par les aliments sont supĂ©rieures
aux quantitĂ©s maximales dâaluminium apportĂ©es par lâeau. De fait, dans les Ă©tudes qui concluent Ă une
association entre la maladie dâAlzheimer et lâexposition Ă lâAl hydrique, le rĂŽle causal de lâaluminium ne
pourrait ĂȘtre envisagĂ© que sous deux hypothĂšses : la premiĂšre est que lâAl rencontrĂ© dans lâeau est bien
plus biodisponible et/ou toxique que lâaluminium des aliments, la deuxiĂšme est quâil existe une forte
corrĂ©lation entre les apports en aluminium par lâeau et par les autres sources ingĂ©rĂ©es (câest Ă dire que
les zones oĂč lâeau potable contient des fortes concentrations en aluminium soient des zones oĂč lâapport
alimentaire est Ă©galement plus riche en aluminium). Or, si la forme chimique, le pH, les ions complexants
influencent la biodisponibilitĂ© de lâaluminium, les Ă©tudes de mĂ©tabolisme ne montrent pas de diffĂ©rence
notable et confirmĂ©e dâabsorption entre lâaluminium hydrique et alimentaire, absorption qui reste faible,
infĂ©rieure Ă 1 %. Par ailleurs, les Ă©tudes nâargumentent pas sur la possibilitĂ© que la fraction dâaluminium
qui a passé les barriÚres physiologiques, et a été absorbée puisse se comporter différemment selon
quâelle provient initialement de lâeau ou de lâalimentation. Les associations observĂ©es entre lâaluminium
hydrique et la maladie Ă©voquent alors plutĂŽt le rĂŽle dâun facteur concomitant qui serait liĂ© Ă la fois Ă
lâexposition et Ă la maladie, mais aucun facteur de ce type nâa Ă©tĂ© identifiĂ© Ă ce jour, bien que des
variations dans les associations observées aient été soulignées par certains auteurs, notamment en
fonction de la présence de silice, de fluorures et le niveau du pH. Par ailleurs, de telles associations
pourraient ĂȘtre Ă©galement le fait du hasard statistique.
Parmi les populations a priori les plus fortement exposĂ©es (dialysĂ©s, professionnels de lâindustrie dâAl,
consommateurs dâantiacides au long cours), les rares Ă©tudes rĂ©alisĂ©es nâapportent pas dâargument en
faveur dâun rĂŽle de lâaluminium dans la maladie dâAlzheimer. En particulier, dans les sĂ©ries
anatomopathologiques de cerveaux de personnes dialysées, les concentrations en Al sont élevées, mais
des dégénérescences neurofibrillaires sont rarement retrouvées.
A ce jour, il nâest pas raisonnable de considĂ©rer que lâaluminium a un rĂŽle causal dans la maladie
dâAlzheimer, en lâabsence de prise en compte dans les Ă©tudes de lâapport total en aluminium
(essentiellement alimentaire) ou dâĂ©lĂ©ments tangibles sur une toxicitĂ© plus importante de lâaluminium
hydrique par rapport Ă lâaluminium dâorigine alimentaire.
2. Pathologies du systĂšme respiratoire
Concernant la toxicitĂ© de lâaluminium au niveau du
systĂšme respiratoire
, les Ă©tudes disponibles
actuellement sont des Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques rĂ©alisĂ©es chez des professionnels de lâindustrie de
lâaluminium. Le seul effet pour lequel la responsabilitĂ© de lâaluminium a Ă©tĂ© Ă©tablie est la fibrose
pulmonaire, rapportĂ©e de façon exceptionnelle lors dâexpositions massives Ă de lâaluminium pulvĂ©rulent
(fabrication de poudres pyrotechnique, usinage, polissage de produits en aluminium) ou sous formes de
vapeurs (soudage Ă lâarc de lâaluminium). Une symptomatologie dâasthme et dâhyperrĂ©activitĂ© bronchite
de type irritatif est habituellement observĂ©e dans les fonderies dâaluminium, chez les travailleurs exposĂ©s
lors des Ă©missions des vapeurs des cuves Ă Ă©lectrolyse utilisĂ©es pour la fabrication de lâaluminium.
Il sâagit cependant dâun secteur oĂč il existe une forte pollution par divers irritants (en particulier l'acide
fluorhydrique, divers fluorures et l'anhydride sulfureux) qui pourraient suffire à expliquer la fréquence de
la maladie asthmatique. De fait, lâabsence de description de maladie asthmatique dans dâautres secteurs
de lâindustrie de lâaluminium et lâassociation connue entre lâexposition aux fluorures et Ă l'acide
fluorhydrique et la maladie asthmatique rendent improbable la responsabilitĂ© directe de lâaluminium dans
la survenue de cette pathologie. Par ailleurs, les Ă©tudes de mortalitĂ© sont en faveur dâune mortalitĂ© accrue
par pathologie respiratoire chez les professionnels de lâaluminium, sans pouvoir spĂ©cifier le type de
pathologie en cause. Aucune de ces Ă©tudes ne permet dâanalyser si lâaluminium intervient dans la
physiopathologie des effets observés dans ces ateliers dont l'atmosphÚre est riche en divers irritants
respiratoires, le rĂŽle spĂ©cifique de lâaluminium nâayant jamais Ă©tĂ© envisagĂ©.
Aluminium :
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SynthÚse des études épidémiologiques
SynthĂšse et discussion
148
3. Cancers
Diverses localisations cancĂ©reuses â et plus particuliĂšrement au niveau de la vessie et du poumon â ont
Ă©tĂ© mises en relation avec une exposition Ă lâenvironnement de travail des professionnels exposĂ©s Ă
lâaluminium, en particulier dans le secteur de la production primaire dâaluminium. Les excĂšs de risque ont
essentiellement été mis en évidence chez les travailleurs exposés au procédé électrolytique utilisant des
anodes constituées de brai de houille, le rÎle du brai et des hydrocarbures aromatiques polycycliques
dégagés par évaporation du brai étant alors incriminés. Plus rarement, et de façon moins constante des
associations ont Ă©tĂ© dĂ©crites dans dâautres secteurs dâactivitĂ©s : production dâabrasifs, industrie
automobile. Dans aucune de ces publications le rĂŽle de lâaluminium nâest envisagĂ© en propre et il existe
systĂ©matiquement dâautres facteurs susceptibles dâexpliquer les excĂšs de risque observĂ©s (tabac,
amiante, amines aromatiques, silice, dĂ©rivĂ©s nitrĂ©sâŠ).
En 1987, le Centre international de recherche contre le cancer (CIRC) a classé le processus de production
dâaluminium comme processus cancĂ©rigĂšne certain pour lâhomme (CIRC, 1987), compte tenu des
Ă©lĂ©ments Ă©pidĂ©miologiques en faveur dâun risque accru de cancer du poumon et de la vessie. Il Ă©tait alors
signalĂ© quâun possible agent causal Ă©tait la fumĂ©e de brai. En 1997, lâOMS concluait quâen lâĂ©tat actuel
des connaissances, on ne pouvait considĂ©rer lâaluminium comme un toxique cancĂ©rigĂšne (IPCS, 1997).
Les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques plus rĂ©centes nâapportent pas dâargument complĂ©mentaire en faveur du
rĂŽle propre de lâaluminium dans la survenue de cancers chez les travailleurs exposĂ©s.
âą Pourquoi les travaux Ă©pidĂ©miologiques sur les risques sanitaires de lâaluminium sont-ils
particuliĂšrement difficiles Ă mener ?
Cette analyse a mis en exergue les difficultĂ©s de mener des travaux Ă©pidĂ©miologiques sur lâaluminium et
particuliĂšrement dâĂ©tudier des effets tels que la maladie dâAlzheimer. Ces difficultĂ©s sont principalement
liĂ©es Ă lâabsence dâune mesure pertinente universellement reconnue et non invasive de lâexposition Ă
lâaluminium et aux problĂšmes diagnostiques et cognitifs spĂ©cifiques Ă la maladie dâAlzheimer.
â
DifficultĂ©s liĂ©es Ă la mesure de lâexposition Ă lâAl dans les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques
Une des difficultĂ©s majeures est de disposer dâun indicateur pertinent de lâexposition Ă lâaluminium.
En effet, lâindicateur actuellement utilisĂ© est basĂ© sur le dosage de lâaluminium total dans les milieux
environnementaux ou biologiques. Cette utilisation soulÚve différentes questions non résolues.
- En premier lieu, le dosage de lâaluminium total prĂ©sente des difficultĂ©s analytiques rendant sa
quantification difficile. Par ailleurs, le caractĂšre ubiquitaire de lâaluminium en fait un Ă©lĂ©ment
particuliÚrement difficile à doser en raison des contaminations exogÚnes fréquentes. La fiabilité des
mesures est donc souvent discutable, ce qui rend difficile la comparaison de populations qui
nâauraient pas des expositions contrastĂ©es durables.
- Par ailleurs, le dosage dâAl total ne permet pas de considĂ©rer les diffĂ©rentes formes chimiques,
susceptibles dâavoir un comportement et une toxicitĂ© diffĂ©rente. Or, la capacitĂ© de changement des
formes chimiques au sein dâun mĂȘme milieu (dans lâeau par exemple) limite la prise en compte de
la spĂ©ciation. Si en fonction des circonstances de mesure et lâorigine de lâaluminium, lâAl total
reprĂ©sente des formes trĂšs diffĂ©rentes dont certaines peuvent ĂȘtre plus toxiques que dâautres, une
mĂȘme valeur de concentration en Al total nâaura pas la mĂȘme signification en terme dâexposition et
de risque. Notamment pour lâemploi des bioindicateurs sĂ©riques ou urinaires, il serait souhaitable de
savoir si lâAl rencontrĂ© dans les urines ou le sang se trouve sous des formes diffĂ©rentes selon quâil
a Ă©tĂ© apportĂ© par lâeau, lâalimentation, les Ă©missions industrielles... Cela nĂ©cessite des Ă©tudes de
spéciation.
Compte tenu de ces difficultés, il parait préférable de pouvoir inclure dans les études épidémiologiques
des individus ayant des contrastes dâexposition importants et durables pour ĂȘtre capable dâidentifier
avec plus de puissance un Ă©ventuel effet sanitaire de lâaluminium. Lâidentification de ces contrastes
dâexposition devrait pouvoir ĂȘtre rĂ©alisĂ©e :
-
Ă lâaide de biomarqueurs
, indicateurs qui prĂ©sentent lâintĂ©rĂȘt de tenir compte de lâensemble des
sources dâexposition Ă lâaluminium qui contribuent Ă la dose interne reçue par lâorganisme.
Malheureusement, pour lâaluminium, les concentrations biologiques posent encore le problĂšme de
leur signification, qui demeure encore mal connue en terme de reflet de lâexposition aiguĂ«, chronique
ou de la charge en aluminium de lâorganisme. Lâutilisation de ces indicateurs dans des Ă©tudes
dâanalyse de risque nĂ©cessite au prĂ©alable de connaĂźtre notamment la distribution des valeurs dans
la population, et la variabilitĂ© intra-individuelle rencontrĂ©e. Ces prĂ©cisions doivent ĂȘtre apportĂ©es
avant leur utilisation dans des études épidémiologiques des risques sanitaires.
-
par lâidentification de milieux, sources dâapport particuliĂšrement riches en aluminium
et
« consommĂ©s » de façon chronique par des groupes dâindividus identifiables.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SynthĂšse et discussion
149
Ces groupes dâexpositions contrastĂ©es identifiĂ©s jusquâici sont essentiellement : les professionnels de
lâaluminium, les patients dialysĂ©s au long cours et les consommateurs dâantiacide au long cours. Les
études restent cependant beaucoup plus difficiles à réaliser dans ce dernier groupe, qui ne représente
pas une population « captive » et facilement repérable comme les deux précédentes. Par ailleurs, cette
population de consommateurs dâantiacides au long cours voit son nombre rĂ©duit de façon importante de
nos jours en raison dâalternatives thĂ©rapeutiques disponibles (rapport de synthĂšse).
Dans lâalimentation, il nâa pas Ă©tĂ© identifiĂ© jusquâici de catĂ©gorie dâaliments permettant de dĂ©finir un
groupe de population notablement plus exposĂ© Ă lâaluminium (cf. expertise Afssa). Quant Ă lâaluminium
hydrique, qui a fait lâobjet de nombreuses polĂ©miques sur son lien Ă©ventuel avec la maladie dâAlzheimer,
les plus fortes variations temporelles et géographiques observées actuellement entre deux mesures dans
les réseaux de distribution restent inférieures aux fluctuations journaliÚres individuelles considérées
comme habituelles dans lâalimentation. De fait, en constituant moins de 5 Ă 10 % des apports oraux
journaliers en aluminium, et en lâabsence de corrĂ©lation gĂ©ographique entre les concentrations en
aluminium dans lâeau et dans les aliments consommĂ©s, lâaluminium dans lâeau de boisson ne peut ĂȘtre
considéré comme un indicateur pertinent à prendre en compte isolement dans la recherche des risques
sanitaires liĂ©s Ă lâaluminium. Cette assertion est vraie Ă moins, que des donnĂ©es de spĂ©ciation, du
mĂ©tabolisme et de toxicologie nous orientent vers la prĂ©sence dâune toxicitĂ© accrue de lâaluminium
vĂ©hiculĂ© par lâeau de boisson par rapport Ă lâaluminium ingĂ©rĂ© par les aliments. Les donnĂ©es
toxicologiques actuelles ne sont pas en faveur de cette hypothĂšse, bien que peu dâĂ©tudes aient Ă©tĂ©
réalisées pour documenter la question.
En conclusion, les Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques des risques liĂ©s Ă lâaluminium se trouvent limitĂ©es en
population gĂ©nĂ©rale par la dĂ©termination dâun indicateur pertinent dâexposition : indicateur biologique ou
indicateur environnemental.
â
Sâajoute Ă ce problĂšme, la
complexitĂ© de lâĂ©tude
des facteurs de risque dans une maladie telle que
la
maladie dâAlzheimer
et ce à différents niveaux :
- Il nâexiste pas de diagnostic certain du malade de son vivant, ni de test simple clinique, biologique
ou radiologique. Le diagnostic du vivant du patient repose sur un ensemble dâexamens avec des
critĂšres diagnostics qui ont Ă©voluĂ© au cours du temps. Le diagnostic de certitude ne pouvant ĂȘtre
rĂ©alisĂ© quâĂ lâautopsie. De fait, des erreurs de diagnostic sont encore importantes. Par ailleurs, la
maladie dâAlzheimer nâest pas une maladie qui nĂ©cessite un recours Ă lâhospitalisation ; les donnĂ©es
hospitaliĂšres ne permettent pas une identification satisfaisante des malades pour lâinclusion dans
une dâĂ©tude Ă©pidĂ©miologique. De mĂȘme, les certificats de dĂ©cĂšs ne sont pas de grande qualitĂ© pour
cette pathologie.
- Les mĂ©canismes concourrant Ă la survenue de la maladie dâAlzheimer, et notamment la pĂ©riode
dâexposition qui est la plus pertinente Ă prendre en compte dans le dĂ©terminisme de la pathologie
(exposition cumulée vie entiÚre ? périodes plus particuliÚres du développement notamment
lâenfance ? annĂ©es les plus rĂ©centes ?) ne sont pas Ă©tablis. Les lĂ©sions dans le cerveau (plaques
séniles et dégénérescences neurofibrillaires) ne sont pas spécifiques et semblent précéder la
maladie clinique de quelques annĂ©es, ce qui nâest pas en faveur dâun rĂŽle Ă©tiologique de type
initiateur dâun facteur dâexposition qui nâexisterait que tardivement, juste avant le diagnostic. Les
facteurs Ă explorer peuvent donc ĂȘtre anciens, et peut-ĂȘtre non persistants au moment du
diagnostic. Aucun autre facteur de risque connu de cette maladie ne permet dâapprĂ©cier cette
question.
- De façon gĂ©nĂ©rale lâexploration des facteurs de risque, qui nĂ©cessite une demande dâinformations
auprĂšs des cas est entachĂ©e de nombreuses erreurs, compte tenu dâune coopĂ©ration impossible
des patients eux-mĂȘmes et de lâobligation de recourir Ă des tierces personnes. Ce biais
dâinformation a souvent Ă©tĂ© quantifiĂ© dans les Ă©tudes et est important.
Toutes ces limites doivent ĂȘtre considĂ©rĂ©es ; elles sont autant dâĂ©lĂ©ments qui diminuent la validitĂ© dâune
étude épidémiologique et la confiance à accorder aux résultats. Cela souligne la nécessité de disposer
dâhypothĂšses solides Ă tester, et dâindicateurs dâexposition et dâeffets validĂ©s. Dans le cas de lâexposition
Ă lâaluminium, ces indicateurs restent encore Ă ĂȘtre dĂ©finis.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
SynthĂšse et discussion
150
Les propositions présentées ci-dessous ont été formulées par le groupe de travail en charge de cette
expertise Ă©pidĂ©miologique et ont Ă©tĂ© soumises au comitĂ© de pilotage interagences pour quâelles soient
amendĂ©es et complĂ©tĂ©es par les toxicologues et spĂ©cialistes de lâeau, des aliments et des produits de
santĂ© ayant ĆuvrĂ© dans les diffĂ©rents groupes de travail mis en place par lâAfssa et lâAfssaps.
Il nâa pas Ă©tĂ© mis en Ă©vidence dâeffets toxiques majeurs et probants de lâutilisation de lâaluminium aux
niveaux dâexposition rencontrĂ©s dans lâenvironnement et lâalimentation au quotidien. Des effets avĂ©rĂ©s
de lâaluminium sur la santĂ© humaine ont cependant Ă©tĂ© observĂ©s dans des situations permettant une
forte accumulation dâaluminium dans lâorganisme et le contact direct avec le sang ou les structures
nerveuses. Les effets décrits sont essentiellement neurologiques, et osseux. Compte tenu des lacunes
existantes dans lâapprĂ©ciation des relations exposition-risque et des difficultĂ©s dâexploration
Ă©pidĂ©miologique des risques sanitaires liĂ©s Ă lâaluminium en population gĂ©nĂ©rale, certaines
recommandations peuvent ĂȘtre proposĂ©es.
6.1. Populations particuliÚrement exposées
Les groupes actuellement identifiables comme particuliĂšrement exposĂ©s Ă lâaluminium sont : les patients
insuffisants rĂ©naux en dialyse chronique, les travailleurs de lâindustrie de lâaluminium, les consommateurs
au long cours dâantiacides contenant de lâaluminium. Il nâest pas exclu que les forts utilisateurs
dâantiperspirants reprĂ©sentent Ă©galement une population particuliĂšrement exposĂ©e, mais ceci nâa pu ĂȘtre
vĂ©rifiĂ© compte tenu du dĂ©faut de connaissance sur lâabsorption transcutanĂ©e et le mĂ©tabolisme de
lâaluminium pĂ©nĂ©trant ainsi dans lâorganisme. Des Ă©tudes sur la question doivent ĂȘtre recommandĂ©es.
Par ailleurs, il a Ă©tĂ© montrĂ© que lâalimentation parentĂ©rale prolongĂ©e pouvait Ă©galement ĂȘtre une source
non nĂ©gligeable dâaluminium, ce qui pouvait reprĂ©senter un risque osseux et neurologique notamment
pour des nouveaux-nĂ©s prĂ©maturĂ©s, plus vulnĂ©rables Ă lâaccumulation. Il convient donc de soutenir les
réflexions en cours au niveau de la pharmacopée européenne sur la détermination de valeurs limites dans
les solutĂ©s dâalimentation parentĂ©rale.
6.1.1 Patients en dialyse chronique
Chez les dialysés, le suivi des recommandations actuelles de la pharmacopée européenne (10 ”g/L dans
lâeau pour dilution des solutions utilisĂ©es pour lâhĂ©modialyse) paraĂźt efficace pour prĂ©venir la survenue
dâencĂ©phalopathie. Aucune recommandation complĂ©mentaire ne sâimpose donc pour ce type dâeffet.
Il convient cependant de prĂ©ciser quâil convient de bien contrĂŽler pour ces patients lâutilisation
complĂ©mentaire dâhydroxyde dâaluminium et favoriser les alternatives de chĂ©lateurs sans aluminium.
Les ostĂ©odystrophies attribuĂ©es Ă lâaluminium, observĂ©es de façon importante autrefois chez les dialysĂ©s
ont diminué également avec le contrÎle des apports. Cependant les études épidémiologiques publiées
ne permettent pas de se prononcer sur la disparition dâeffets osseux aux niveaux dâexpositions auxquels
conduit le respect de la norme actuellement dĂ©finie pour les apports dans lâeau. Une Ă©valuation de ce
risque pourrait ĂȘtre conduite au sein de cette population (frĂ©quence des lĂ©sions osseuses liĂ©es Ă
lâaluminium selon les concentrations sĂ©riques, les apports en aluminium). Cette Ă©valuation aurait un
double intĂ©rĂȘt : apprĂ©cier le risque actuel de lĂ©sions osseuses liĂ©es Ă lâaluminium chez les patients
dialysĂ©s et apporter des Ă©lĂ©ments dâapprĂ©ciation du risque en population gĂ©nĂ©rale. En effet, compte tenu
que les patients dialysĂ©s restent une des populations les plus exposĂ©es Ă lâaluminium, si les effets osseux
(ABD) caractĂ©ristiques de lâaluminium sâavĂšrent effectivement exceptionnels Ă lâheure actuelle dans cette
population, cela permettra dâavoir des arguments supplĂ©mentaires sur lâabsence de risque en population
gĂ©nĂ©rale. La faisabilitĂ© dâune telle Ă©tude dans la population des nouveaux dialysĂ©s devrait ĂȘtre Ă©valuĂ©e
au prĂ©alable compte tenu notamment du caractĂšre invasif des examens complĂ©mentaires quâelle
nécessite (biopsie osseuse notamment).
6. Recommandations
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Recommandations
151
6.1.2 Professionnels de lâindustrie de lâaluminium
Des troubles psychomoteurs ont été mis en évidence dans différentes populations professionnellement
exposĂ©es Ă lâaluminium. Cependant, la relation dose-effet nâa pas Ă©tĂ© quantifiĂ©e et un seuil sans effet nâa
pas Ă©tĂ© formellement dĂ©terminĂ©. Par ailleurs, la rĂ©versibilitĂ© des troubles Ă lâarrĂȘt de lâexposition nâest pas
connue.
âą Lâexploration de la relation dose-effet pourrait ĂȘtre approfondie et rĂ©alisĂ©e entre autres par une analyse
avec la mise en commun des donnĂ©es dâorigine des diffĂ©rentes Ă©tudes, sous condition de la faisabilitĂ©
dâune telle entreprise.
⹠Par ailleurs, certains auteurs proposent un seuil qui est proche des valeurs limites proposées par les
hygiĂ©nistes Allemands et Finlandais dâaluminium dans les urines (respectivement 200
”
g/L et 160
”
g/L).
Une Ă©valuation de lâexposition des professionnels français de lâaluminium peut ĂȘtre proposĂ©e afin de
vérifier si ce seuil est souvent atteint.
âą Des Ă©tudes longitudinales permettant dâanalyser les effets Ă long terme sur la cognition (troubles
psychomoteurs et pathologies neurodĂ©gĂ©nĂ©ratives) en population professionnelle et aprĂšs lâarrĂȘt de
lâexposition doivent ĂȘtre Ă©galement encouragĂ©es.
6.1.3 Personnes sous traitement antiacide
Les personnes consommant des antiacides contenant de lâaluminium au long cours constituent une des
populations les plus exposĂ©es Ă lâaluminium actuellement en France. Il convient de rĂ©itĂ©rer auprĂšs dâelles
les mises en garde et prĂ©caution dâemploi en cas dâinsuffisance rĂ©nale. Il pourrait sâagir par ailleurs dâune
population prĂ©sentant un intĂ©rĂȘt quasiment « expĂ©rimental » pour Ă©tudier dâun point de vue
Ă©pidĂ©miologique les effets encore suspectĂ©s de lâaluminium. Cependant, selon lâAfssaps, les seules
indications actuelles de traitement au long cours pour ces spécialités concernent les argiles qui sont des
spécialités pauvres en aluminium. Les personnes qui continueraient à consommer sur le long terme des
fortes quantitĂ©s dâaluminium le feraient essentiellement en automĂ©dication ; Il sâagit donc de populations
beaucoup plus difficiles à appréhender.
6.2. Population générale
Cette expertise nâa mis en Ă©vidence aucun effet toxique avĂ©rĂ© de la consommation dâaluminium contenu
dans lâalimentation et lâeau.
En ce qui concerne le risque de maladie neurodĂ©gĂ©nĂ©rative, et notamment la maladie dâAlzheimer, aucun
argument nouveau ne vient Ă©tayer le rĂŽle causal de lâaluminium. Cependant, une difficultĂ© rĂ©currente
dans lâexploration du risque concerne la dĂ©termination de lâexposition pertinente Ă prendre en compte,
et en particulier du rĂŽle spĂ©cifique que pourrait jouer lâaluminium dâorigine hydrique (qui reprĂ©sente moins
de 10 % de lâapport total). Nous avons dĂ©terminĂ© quatre hypothĂšses permettant dâexpliquer lâassociation
observĂ©e entre aluminium hydrique et maladie dâAlzheimer dans certaines Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques :
1. Lâaluminium hydrique est particuliĂšrement toxique.
2. Les zones Ă fortes concentrations en aluminium dans lâeau de distribution sont Ă©galement des
zones oĂč les habitants ont une consommation alimentaire riche en aluminium.
3. LâAl dans lâeau indique la prĂ©sence dâun autre paramĂštre, qui serait lui associĂ© Ă la maladie
dâAlzheimer.
4. Il sâagit du hasard statistique.
- La plausibilitĂ© dâune plus grande toxicitĂ© de lâaluminium hydrique doit ĂȘtre vĂ©rifiĂ©e avant dâenvisager
dâautres Ă©tudes. Il est donc recommandĂ© dâapprofondir les connaissances sur la spĂ©ciation de
lâaluminium, sur le mĂ©tabolisme et la toxicitĂ© des diverses formes chimiques susceptibles dâĂȘtre
retrouvĂ©es dans lâeau au regard des formes retrouvĂ©es dans dâautres milieux.
- Pour approfondir la troisiĂšme hypothĂšse, des Ă©tudes sur lâAl et dâautres composants de lâeau pouvant
lui ĂȘtre associĂ©s sont nĂ©cessaires.
Dans lâĂ©tat actuel des connaissances, il nâapparaĂźt pas nĂ©cessaire de remettre en cause la valeur de
qualité de 0,2 mg/L dans les eaux destinées à la consommation humaine.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Recommandations
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Annexes
167
ALUMINIUM ET RISQUES POUR LA SANTE
GRILLE DE LECTURE DES ARTICLES SCIENTIFIQUES DE NATURE EPIDEMIOLOGIQUE
Référence bibliographique
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Pays âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..
Equipe âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..
Objectif de lâĂ©tudeâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ
âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ
Type dâĂ©tude : cohorte (prospective ou rĂ©trospective)/cas-tĂ©moins/transversale/Ă©cologique :
âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ
B. Matériel et méthodes
I. Population
Objectif
Estimer lâimportance du biais de sĂ©lection
Population source
Nature ? administrative/professionnelle/médicale
Caractéristiques géographiques : Localité ? Pays ?
Sexe ?
Age ?
Population étudiée
UnitĂ© statistique ? Individu ou groupe dâindividus
CritĂšres dâinclusion et dâexclusion des sujets ?
Appariement ? Sur quels critĂšres ?
Echantillonnage ? Effectif ?
8. Annexes
Annexe 1. Grille de lecture
II. Exposition Ă lâaluminium
Objectifs
Essayer de qualifier la prĂ©cision du paramĂštre dâexposition
et lâimportance du biais de classement par rapport Ă lâexposition
ModalitĂ©s dâexposition
1. Quelles sont les voies dâexposition prises en compte ?
Ingestion
Inhalation
Contact cutané
Dialyse
Tous types (via biomarqueurs)
Autres, prĂ©ciser :âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ
2. Quelle est la durĂ©e dâexposition prise en compte ?
3. La frĂ©quence des contacts est-elle renseignĂ©e (produits de santĂ©, eau, alimentation,âŠ) ?
Si oui, est-elle :
Unique
Quotidienne
Hebdomadaire
Autre, prĂ©ciser :âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
168
VALIDITE INTERNE DE LâETUDE
Sur cette Ă©chelle de 0 Ă 100, comment situeriez-vous lâimportance du biais de sĂ©lection ?
0
(Biais
inexistant)
100
(Biais trĂšs
important)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
169
IntensitĂ© dâexposition
LES DONNEES DâEXPOSITION
4. Quels sont les milieux étudiés ?
Environnement :
Air
Eau
Alimentation
Produits de santé :
Eau de dialyse
MĂ©dicaments
Cosmétiques
Biologiques
5. DâoĂč proviennent les mesures utilisĂ©es pour estimer lâexposition ?
Campagnes de mesures rĂ©alisĂ©es spĂ©cifiquement pour lâĂ©tude
Utilisation de mesures déjà existantes. Si oui, quand ont-elles été produites ?
âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.
6. Quel est lâindicateur dâexposition utilisĂ© ?
(plusieurs réponses possibles)
Concentrations dans des milieux dâexposition
(air, eau, eau dialyse, alimentation, cosmétique)
Concentrations individuelles environnementales
(ex : capteurs au revers de la veste, Ă©chantillon dâun repas)
Concentrations individuelles biologiques
(ex : sang, urines, LCR...)
Consommation de médicaments
Autre : âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..
7. Quel est le descripteur de lâindicateur dâexposition retenu ?
Lâindicateur correspond-il Ă une mesure ponctuelle ou cumulĂ©e dans le temps ? PrĂ©ciser la durĂ©e et la
frĂ©quence si possible :âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ
Lâindicateur dâexposition est-il de nature qualitative ou quantitative ? PrĂ©ciser :
Moyenne arithmétique
Moyenne géométrique
MĂ©diane
Percentile X
Présence dans une zone
Nombre de médicaments ou quantité absorbée par unité de temps
Consommation médicamenteuse exprimée en oui/non
Autre : âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ....................................âŠâŠâŠ
TECHNIQUE DE LABORATOIRE
8. Quelle(s) forme(s) chimique(s) de lâaluminium a (ont) Ă©tĂ© quantifiĂ©e(s) ?
9. Quelle technique de quantification a été mise en oeuvre ?
(prĂ©paration de lâĂ©chantillon et
appareillage analytique) but : spécificité, sensibilité et seuil de détection
Milieux
Technique analytique
Limite de détection
1
2
3
4
Quantification de lâexposition
10. Y a-t-il eu une quantification de la dose pĂ©nĂ©trant ou arrivant dans lâorganisme ?
OUI
NON
Si oui,
au niveau de lâindividu
au niveau de la population
11. Des facteurs influençant la biodisponibilitĂ© de lâaluminium (tels que pH, silice, carence,âŠ)
ont-ils été pris en compte ?
OUI
NON
Si oui, lesquels
- âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..
- âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..
- âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
170
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
171
VALIDITE INTERNE DE LâETUDE
Sur cette Ă©chelle de 0 Ă 100, comment qualifieriez-vous la prĂ©cision de lâestimation de lâexposition ?
Sur cette Ă©chelle de 0 Ă 100, comment situeriez-vous lâimportance du biais de classement par rapport
Ă lâexposition ?
Si un biais de classement existe, est-il, selon vous non différentiel ou différentiel ?
III. CRITERES DE JUGEMENT SANITAIRE
Objectifs
Savoir quelle est (quelles sont) la (les) pathologie(s) étudiée(s)
Essayer dâestimer lâimportance du biais de classement par rapport Ă la maladie
Domaine de la santé étudié :
- neurologique
- pulmonaire
- osseux
- hématologique
- dermatologique
- immunologique
1/ Dans le domaine neurologique
a/ Quel est le trouble ou la pathologie Ă©tudiĂ© ? Trouble cognitif/dĂ©mence/dĂ©mence dâAlzheimer/
Parkinson/encéphalopathie/Autres
0
(Pas précis)
100
(TrÚs précis)
0
(Biais inexistant)
100
(Biais trĂšs important)
b/ Modalités du recueil de la pathologie :
- Examen rétrospectif des dossiers médicaux,
- Certificat de décÚs
- Examens ad hoc
- âŠ
c/ Quelles sont les critĂšres diagnostiques ?
- Examen clinique (fonctions cognitives, comportement, Ă©chelle dâĂ©valuation (MMS),âŠ) ?
- Examen dâimagerie ?
- Examen biologique ?
- Examen histopathologique ?
- Autres :âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..
Pour les dĂ©mences, quels ont Ă©tĂ© les critĂšres diagnostiques utilisĂ©s ( DSMIIIR, DSMIVR,âŠ) ?
Pour les démences de type Alzheimer, est-ce les critÚres NINCDS-ADRDA ?
d/ A-t-on pris en compte les autres étiologies possibles de la pathologie étudiée ?
2/ Dans les autres domaines de la santé
a/ Quels est (sont) la (les) pathologies étudiée(s) ?
b/ Modalités du recueil de la pathologie :
- Examen rétrospectif des dossiers médicaux,
- Certificat de décÚs, registre,
- Examens ad hoc,
- âŠ
c/ Quels sont les critĂšres diagnostiques ?
- Examen clinique ?
- Examen radiologique, dâimagerie ?
- Examen biologique ?
- Examen histopathologique ?
- Certificat de décÚs, registre
- Dossiers médicaux
d/ A-t-on pris en compte les autres étiologies possibles de la pathologie étudiée ?
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
172
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
173
3/ Lâexposition prĂ©cĂšde-t-elle la maladie ? oui/non
Si oui, quel est le temps de latence considĂ©rĂ© entre lâexposition et la survenue de la pathologie ?
VALIDITE INTERNE DE LâETUDE
Quelle(s) est(sont) la(es) pathologie(s) étudiée(s) ?
Si plusieurs pathologies, prĂ©ciser (p1), pour la premiĂšre, (p2) pour la deuxiĂšme,âŠ
âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.
Sur cette échelle de 0 à 100, comment qualifieriez-vous la précision des critÚres définissant la
pathologie Ă©tudiĂ©e ? (indiquer lâemplacement pour p1, p2,âŠ)
Sur cette Ă©chelle de 0 Ă 100, comment situeriez-vous lâimportance du biais de classement par rapport
à la pathologie étudiée ?
Si un biais de classement existe, est-il, selon vous non différentiel ou différentiel ?
0
(Pas précis)
100
(TrÚs précis)
0
(Biais inexistant)
100
(Biais trĂšs important)
C. Analyse
- Comment est testĂ©e lâassociation entre lâexposition et la pathologie ?
⹠Analyse univariée : tests ?
⹠Analyse multivariée : variables prises en compte, tests ?
âą Sous quelle forme est envisagĂ©e lâexpression des rĂ©sultats : p, SIR, SMR, RR, OR (brut ajustĂ©),⊠?
- Les outils statistiques utilisĂ©s sont-ils adaptĂ©s pour rĂ©pondre Ă lâobjectif ?
- Y a-t-il des facteurs importants qui nâont pas Ă©tĂ© pris en compte (facteurs dâintĂ©rĂȘt, facteur de
confusion) ?
D. RĂ©sultats
- Existence dâune association entre lâexposition et la maladie ? oui/non
- Quantification de cette association ? oui/non
Si oui :
âą Risque brut
âą Risque ajustĂ© ? Et quels sont les facteurs dâajustement ?
âą Risque attribuable ?
- Y a-t-il une relation dose-réponse ?
Si oui, quels sont les résultats ?
- Lâexistence dâinteractions a-t-elle Ă©tĂ© Ă©tudiĂ©e (ex : silice, pH,âŠ) ?
Si oui,
⹠Quels facteurs ont été étudiés ? oui/non
âą Ces facteurs sont-ils des facteurs dâinteraction ? oui/non
Conclusion
Existe-t-il un lien entre exposition et maladie ? oui/non
Quel est le niveau de risque mis en Ă©vidence ?
Y a-t-il une relation dose-réponse ? oui/non/non recherchée
A-t-on calculé un risque attribuable ?
Sur cette Ă©chelle de 0 Ă 100, comment situeriez-vous lâimportance du biais de confusion rĂ©siduel ?
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
174
0
(Biais inexistant)
100
(Biais trĂšs important)
Quelle est la validitĂ© interne de lâĂ©tude ?
- Est-ce que les rĂ©sultats rĂ©pondent Ă la question posĂ©e dans lâintroduction ?
- Quelle est lâimportance du biais de sĂ©lection ?
- Existe-t-il des erreurs de classement sur lâexposition ? sur la maladie ? Et ce biais serait-il plutĂŽt non
différentiel (erreur de classification indépendant du groupe C/T ou E/NE) ou différentiel (erreur de
classification dépendant du groupe) ?
- Les facteurs de confusion ont-ils été correctement pris en compte ?
- Peut-on estimer la puissance de lâĂ©tude ?
LâĂ©tude permet-elle de rĂ©pondre aux critĂšres dâimputabilitĂ© causale de Bradford et Hill suivants :
1. Force de la relation observée
2. PrĂ©sence dâune relation dose effet
3. Cohérence chronologique
4. Constance de lâassociation observĂ©e
5. PlausibilitĂ© de lâhypothĂšse
6. Cohérence des résultats
7. SpĂ©cificitĂ© de lâassociation
Annexe 2. Valeurs toxicologiques de référence (VTR)
Frédéric DOR (InVS)
1. Introduction
Les valeurs toxicologiques de rĂ©fĂ©rence (VTR) reprĂ©sentent le lien entre la dose dâexposition et la
survenue du danger ou effet sanitaire. Elles sont spĂ©cifiques dâune voie dâexposition, dâune durĂ©e
dâexposition et dâun effet. Elles sont le plus souvent Ă©tablies par des agences nationales ou
internationales qualifiées qui ont mis en place des procédures rigoureuses, mais qui leurs sont propres,
pour justifier les choix et les hypothĂšses formulĂ©es. Aussi, il est possible de rĂ©pertorier, pour une mĂȘme
substance, plusieurs VTR différentes.
Lorsque c'est le cas, le choix de la VTR s'appuie sur un certain nombre de critĂšres qui sont :
- la notoriĂ©tĂ© de lâorganisme,
- la date dâĂ©laboration,
- lâadĂ©quation des modalitĂ©s dâexposition,
- la préférence des données humaines sur les données expérimentales,
- la transparence de la procĂ©dure dâĂ©laboration,
- la valeur numérique la plus conservatrice.
Ce chapitre présentent les valeurs expérimentales NOAEL (No Observed Adverse Effect Level - dose
sans effet néfaste observé) et LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level - dose la plus faible sans
effet néfaste observé) retrouvées dans les études animales, ainsi que les différents types de VTR
disponibles dans la littĂ©rature, pour les voies dâexposition respiratoire, orale et cutanĂ©e Ă lâaluminium.
2. La voie respiratoire
2.1 Valeurs expérimentales
Peu dâĂ©tudes animales sâintĂ©ressant Ă lâexposition Ă lâaluminium par voie respiratoire sont disponibles.
Certaines de ces expérimentations permettent de situer des NOAEL ou LOAEL selon la durée
d'exposition. Toutes ces données sont issues d'études menées avec de l'hydroxyde chloré d'aluminium :
- pour une exposition courte, les valeurs des NOAEL sont compris entre 5 et 10 mg/m
3
; les LOAEL entre
10 et 80 mg/m
3
;
- pour une exposition de moyenne durée (inférieure à 1 an), les NOAEL varient de 0,1 à 5 mg/m
3
; les
LOAEL entre 5 et 10 mg/m
3
;
- pour des expositions de longue durée, les NOAEL sont compris entre 0,01 et 5 mg/m
3
; les LOAEL vers
5 mg/m
3
.
Aucune étude en population humaine n'a été publiée sur la mortalité consécutive à une exposition de
courte, moyenne ou longue durée à des composés aluminiques. Les effets observés sont dus plus aux
poussiÚres ou particules qu'à l'aluminium. Aucune expérimentation animale n'a permis d'observer un
excÚs de mortalité parmi les animaux exposés.
Des données expérimentales animales, il est trÚs difficile de dégager une étude pivot, permettant de
disposer dâune valeur de NOAEL ou LOAEL suffisamment pertinente pour calculer une VTR.
2.2 Les VTR
Quelle que soit l'agence, aucune VTR pour la voie respiratoire n'a été dérivée :
- L'ATSDR (Agency for Toxic Substances and Disease Registry) justifie cette absence de VTR en arguant
que les effets pulmonaires observés expérimentalement et en population humaine semblent dus à une
surcharge en particules. Il n'est donc pas possible de relier ces pathologies Ă l'action de l'aluminium. Par
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
175
ailleurs, la trop mauvaise caractérisation de l'exposition des études étudiant les effets neurologiques
empĂȘchent Ă©galement d'Ă©tablir des VTR [ATSDR 1999].
- L'US EPA (Environment Protection Agency) ne justifie pas lâabsence de VTR dans sa base de donnĂ©es.
Elle prĂ©cise que cette donnĂ©e n'est pas disponible pour le moment sans que l'on sache sâil y a un
processus d'expertise en cours.
2.3 Valeurs en milieu professionnel
Les organismes professionnels américains, NIOSH et ACGIH, ont proposé, en 1992 et 1996 des valeurs
pour des durées d'exposition quotidiennes sur 8 heures. Elles sont de 2 mg/m
3
pour les sels solubles
d'aluminium et de 10 mg/m
3
pour les poussiĂšres totales.
L'OSHA avait en 1974 proposé des valeurs de 15 mg/m
3
pour les poussiĂšres totales et de 5 mg/m
3
pour
les fractions respirables.
3. La voie orale
3.1 Valeurs expérimentales
Les donnĂ©es expĂ©rimentales animales disponibles sur lâexposition Ă lâaluminium par voie orale ont Ă©tĂ©
tirées du Toxicological Profile de l'ATSDR.
3.1.1 Exposition courte
En toxicologie aiguë, la DL50 est un repÚre classique. La mort de 50 % des animaux inclus dans l'étude
survient dans les quelques heures Ă quelques jours suivant l'administration d'une dose unique. Selon la
forme chimique sous laquelle se trouve l'aluminium, les DL50 varient de 162 Ă 980 mg/kg.
On peut également s'appuyer, en population humaine, sur les cas rapportés d'intoxication. Ils permettent
de situer des niveaux de doses pour lesquelles des effets ont été observés. La seule forme chimique
incriminée est le phosphure d'aluminium. Il faut souligner que dans ce cas, la toxicité a été
préférentiellement attribuée au gaz phosphine produit au niveau du tractus gastro-intestinal.
Concernant lâexposition sub-chronique et chronique, les donnĂ©es animales sont prĂ©sentĂ©es dans le
tableau 3 ci-aprĂšs.
3.1.2 Exposition subchronique
Les NOAEL varient de 79 Ă 330 mg/kg/j. Aucune forme chimique de l'aluminium ne se distingue. Les
nitrates, chlorures et oxydes ont été utilisées dans les expérimentations. De nombreuses espÚces
animales Ă©galement.
Les LOAEL varient de 133 Ă 250 mg/kg/j, sans qu'on puisse ainsi isoler une forme chimique particuliĂšre
d'aluminium.
3.1.3 Exposition chronique
Les NOAEL varient de 0,6 Ă 979 mg/kg/j sans que l'on puisse incriminer une forme particuliĂšre
d'aluminium ni un type d'effet sanitaire.
Aucun LOAEL n'a été déterminé.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
176
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
177
Tableau 1.
Bilan des Ă©tudes de toxicitĂ© chronique sur diffĂ©rents sels dâaluminium
Sel
administré
Durée
(jours)
EspĂšce
Organe Cible
NOAEL
(mg/kg/j)
LOAEL
(mg/kg/j)
Référ
ences
13
Rat
Repr
oduction
110
McCor
mack 1979
49
Général / systÚme hématopoïétique
195
Oteiza, 1993
49
Général / systÚme nerveux central
195
Oteiza, 1993
180
Repr
oduction
49,1
Ondr
eicka, 1966
390
Souris
Général
49
Ondr
eicka, 1966
390
Repr
oduction
49
Ondr
eicka, 1966
390
SystĂšme immunitair
e
4
9
Ondr
eicka, 1966
15
Souris
Général
141
Domingo, 1989
16
Rat
Général / Poids
158
Gr
eger
, 1986
70
Rat
Muscle
100
Konishi, 1996
21
Général
330
Donald, 1989
21
Repr
oduction
155
Donald, 1989
21
Repr
oduction
250
Golub, 1992
Chlorur
e
d'aluminium
Hydr
oxyde
d'aluminium
Lactate
d'aluminium
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
178
Tableau 1
(suite)
Sel
administré
Durée
(jours)
EspĂšce
Organe Cible
NOAEL
(mg/kg/j)
LOAEL
(mg/kg/j)
Référ
ences
21
SystĂšme nerveux central
250
Golub, 1992
21
SystĂšme nerveux central
330
Donald, 1989
31
Repr
oduction / DĂ©veloppement
155
Y
oshida, 1989
31
SystĂšme immunitair
e
155
Y
oshida, 1989
35
Repr
oduction / DĂ©veloppement
330
Golub, 1998
42
Général / Rein
130
Golub, 1989
42
SystĂšme immunitair
e
195
Y
oshida, 1989
42
SystĂšme nerveux central
62
130
Golub, 1989
45
Repr
oduction / DĂ©veloppement
155
Donald, 1989
90
Général / Poids
195
Golub, 1992
90
SystĂšme nerveux central
195
Golub, 1992
170
Repr
oduction / DĂ©veloppement
155
Golub, 1995
170
SystĂšme nerveux central
155
Golub, 1995
180
Repr
oduction / DĂ©veloppement
200
Golub, 1993
SystĂšme immunitair
e
Lactate
d'aluminium
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
179
EspĂšce
Or
gane Cible
Référ
ences
30
Général
133
Gomez, 1986
100
Général
284
Domingo, 1987
116
Rat
Repr
oduction
52
Domingo, 1987
195
SystĂšme nerveux central
125
Domingo, 1996
182
Général
75
Pettersen, 1990
182
Chien
SystĂšme nerveux central
75
Pettersen, 1990
560
Général
979
Oneda, 1994
560
SystĂšme immunitair
e
979
Oneda, 1994
560
SystĂšme nerveux central
979
Oneda, 1994
730
Souris
Général
1,2
Schr
oeder
, 1975
730
SystĂšme immunitair
e
1,2
Schr
oeder
, 1975
840
Général
0,6
Schr
oeder
, 1975
840
Rat
SystĂšme immunitair
e
0,6
Schr
oeder
, 1975
Sulfate
d'aluminium
potassium
Sel
administré
Nitrate
d'aluminium
Phosphate
d'aluminium
sodium
NOAEL
(mg/kg/j)
LOAEL
(mg/kg/j)
Durée
(jours)
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
180
De lâanalyse des donnĂ©es du tableau 1 prĂ©sentĂ©, il ressort, aprĂšs exposition Ă lâaluminium par voie orale,
une grande dispersion des NOAEL et LOAEL, pour un mĂȘme sel dâaluminium et une mĂȘme espĂšce
animale. Il faut également noter que, dans la majorité des cas, les valeurs numériques des NOAEL et
LOAEL sont trÚs proches les unes des autres. Ne disposant pas dans ces études de données
toxicocinĂ©tiques, il est impossible dâapprĂ©cier lâexposition rĂ©elle des animaux, ce qui peut expliquer la
dispersion des valeurs obtenues. Il faut également souligner que la biodisponibilité variable des
diffĂ©rentes formes dâaluminium (cf. cinĂ©tique et mĂ©tabolisme de lâaluminium) constitue un facteur qui
complique lâexploitation de ces valeurs. Ces constatations renforcent les rĂ©serves Ă©mises par les
groupes d'experts sur la difficulté de déterminer avec pertinence ces valeurs et de les utiliser dans le but
dâĂ©laborer une ou des VTR.
3.2. Les VTR
L'ATSDR et l'US EPA proposent chacune une VTR pour cette voie d'exposition mais pour des durées
d'exposition différentes. Elles ont été dérivées à partir d'études expérimentales sur les animaux. L'ATSDR
justifie ce choix par l'inadéquation des données obtenues en population humaine, les études ayant
focalisĂ© leur attention sur des individus spĂ©cifiques tels que les dialysĂ©s. Dans ce cas, l'exposition Ă
l'aluminium shunte l'absorption au niveau intestinal et ne correspond donc pas aux conditions
d'exposition de la population générale. L'état de Californie propose un raisonnement plus poussé
conduisant à déterminer une VTR sous la forme d'une concentration d'aluminium dans l'eau de
consommation.
3.2.1. VTR subchronique
Seule l'ATSDR propose une VTR pour cette durée d'exposition comprise entre 15 jours et 6 mois. En
1999, cette agence a fixĂ© un MRL (minimal risk level) Ă 2 mg/kg/j. LâĂ©tude servant de support Ă
lâĂ©tablissement de cette valeur numĂ©rique est celle publiĂ©e par Golub et al. en 1989. Cette Ă©tude
expérimentale portait sur des souris adultes exposées pendant 6 semaines à du lactate d'aluminium
mĂ©langĂ© Ă leur alimentation. Sous cette forme chimique, lâaluminium semble avoir une biodisponibilitĂ©
intermédiaire parmi les nombreuses formes chimiques existantes.
Lâeffet sanitaire observĂ© est la diminution de 20 % de lâactivitĂ© motrice spontanĂ©e dans le groupe exposĂ©
par rapport au groupe témoin. Cet effet est observé pour une dose de 130 mg/kg/j ; elle correspond au
LOAEL. Aucun effet nâest observĂ© Ă la dose expĂ©rimentale prĂ©cĂ©dente de 62 mg/kg/j qui correspond au
NOAEL de lâĂ©tude. Ce mĂȘme effet est observĂ© en proportion plus importante pour des doses plus
Ă©levĂ©es, signifiant ainsi, lâexistence dâune relation dose-rĂ©ponse. Des rĂ©sultats similaires ont Ă©galement
Ă©tĂ© rapportĂ©s lors dâexpĂ©rimentations menĂ©es sur le rat (Golub
et al.
1992).
Dâautres effets neurologiques ont Ă©galement Ă©tĂ© rapportĂ©s pour des niveaux dâexposition similaires Ă
ceux prĂ©sentĂ©s ci-dessus. De nombreuses autres Ă©tudes ont dĂ©crits des effets dâautres natures pour des
doses administrées inférieures, mais l'ATSDR les considÚre inappropriées pour un calcul de VTR, en
raison de modalitĂ©s dâexposition non rĂ©alistes, telles que lâalimentation des animaux par gavage, qui ne
correspond pas à une exposition environnementale, et l'augmentation de la biodisponibilité de
lâaluminium, favorisĂ©e par l'administration concomitante de citrate ou de fluor. Le gavage conduit Ă une
surcharge temporaire brĂšve en aluminium qui peut expliquer l'apparition des effets osseux due Ă une
compétition intense avec les phosphates. On se situe ainsi plutÎt dans un domaine d'exposition aiguë.
Le NOAEL de 62 mg/kg/j est ensuite divisĂ© par un facteur dâincertitude de 30 qui tient compte dâune
transposition des rĂ©sultats de lâanimal Ă lâhomme et de la sensibilitĂ© au sein de la population humaine.
Une valeur numérique de 3 est affectée à la transposition inter-espÚces car les connaissances indiquent
que lâhomme nâest pas plus sensible que lâanimal. Une valeur numĂ©rique de 10 est fixĂ©e pour tenir
compte de la différence de sensibilité au sein de la population humaine.
3.2.2. VTR chronique
Seule l'US EPA a fixĂ© une VTR pour cette durĂ©e d'exposition. Pour sa part, le groupe dâexperts de
l'ATSDR, bien qu'ayant fixé une VTR subchronique, n'a pas souhaité, à partir de cette derniÚre, dériver
une VTR chronique. La justification est que les études menées conformément à un plan expérimental de
chronicité n'ont pas montré de modifications histopathologiques et non pas évalué d'effets sanitaires tels
que la neurotoxicité ou des effets osseux.
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
181
3.2.2.1. Reference Dose (RfD) de l'US EPA
En 1988, lâUS EPA propose une VTR pour une exposition chronique Ă du phosphure d'aluminium fixĂ©e Ă
0,4 ”g/kg/j. LâĂ©tude expĂ©rimentale ayant servi de support Ă la construction de cette VTR est celle publiĂ©e
par Hackenburg
et al.
en 1972. Cette étude portait sur des rats males et femelles exposés pendant 2 ans
à du phosphure d'aluminium présent dans leur alimentation. Une seule dose expérimentale a été utilisée.
Aucune diffĂ©rence histologique et biologique nâa Ă©tĂ© observĂ©e entre les exposĂ©s et les tĂ©moins. Seule
une réduction du poids des animaux semble avoir été décrite. Les effets sanitaires attendus
proviendraient cependant plus de la décomposition du complexe, au niveau intestinal, en phosphine qui
est un gaz particuliĂšrement toxique. L'implication de lâaluminium ne paraĂźt donc pas Ă©vidente.
Compte tenu de lâabsence dâeffet, la dose administrĂ©e au cours de lâĂ©tude est retenue comme Ă©tant un
NOAEL. Sa valeur numĂ©rique est de 0,043 mg/kg/j de phosphure d'aluminium. Un facteur dâincertitude
de 100 est appliqué à ce NOAEL afin de tenir compte de la transposition de l'animal à l'homme et de la
différence de sensibilité au sein de la population humaine. Chacune de ces incertitudes est affectée
dâune valeur 10.
De nombreuses interrogations sur l'étude sélectionnée réduisent la pertinence de cette VTR :
- elle n'a Ă©tĂ© conduite qu'avec une seule dose administrĂ©e. Il n'est ainsi pas possible de prĂ©ciser sâil
existe une relation dose-effet ;
- cette seule dose est retenue comme Ă©tant un NOAEL bien qu'aucun autre repĂšre ne permette de situer
cette valeur ;
- la forme chimique de lâaluminium semble ĂȘtre trĂšs Ă©loignĂ©e de celles classiquement rencontrĂ©es dans
les milieux environnementaux ;
- aucune information sur sa biodisponibilitĂ© nâest disponible, empĂȘchant toute comparaison et toute
compréhension de son importance ;
- aucune donnĂ©e cinĂ©tique sur lâexposition des animaux nâest disponible ;
- il ne semble pas y avoir de rapport Ă©crit dĂ©taillant lâĂ©valuation rĂ©alisĂ©e au sein de lâagence amĂ©ricaine.
3.2.2.2. La DHTP de l'OMS
L'OMS a défini en 1989 une dose hebdomadaire tolérable à titre provisoire (DHTP) (Provisionally Tolerable
Weekly Intake) de 7 mg/kg de poids corporel (WHO, 1989). Dans sa monographie n° 194, publiée en
1997, l'IPCS
17
- WHO indique que les preuves d'une relation entre une exposition Ă l'aluminium et des
effets sur la santé sont insuffisantes pour justifier de réviser les valeurs guides fixées antérieurement
concernant l'exposition des personnes en bonne santé non exposées professionnellement. Cette valeur
de DHTP correspond à un apport tolérable total de 420 mg par semaine pour un adulte de 60 kg. Ceci
équivaut en pratique à une dose journaliÚre tolérable (DJT) de 1 mg/kg de poids corporel ou 60 mg/j pour
un adulte.
3.2.2.3. DĂ©marche de lâEtat de Californie
Lâagence de protection de lâenvironnement de lâĂ©tat de Californie recommande des valeurs de qualitĂ© des
milieux pour différentes substances. Ces valeurs numériques sont établies pour protéger la santé
humaine : ce sont des objectifs de santé publique.
Ces valeurs peuvent ĂȘtre considĂ©rĂ©e comme des VTR Ă lâinstar de la dĂ©marche de lâUS EPA au niveau
fédéral qui propose des "Drinking water unit" pour les cancérogÚnes. Ces DWU représentent les niveaux
de risque individuel de survenue de la pathologie en fonction de la concentration dans lâeau de
consommation. Pour les effets non cancĂ©rogĂšnes de l'aluminium, lâĂ©tat de Californie pousse donc le
raisonnement jusquâĂ proposer une concentration dans lâeau de boisson calculĂ©e en sâappuyant sur la
méthode de construction d'une VTR pour des effets avec seuil de dose (NOAEL ou LOAEL / facteurs
d'incertitude). L'équation utilisée tient compte également de la contribution relative de la source, du
poids corporel et de la quantitĂ© dâeau bue quotidiennement. La concentration obtenue est celle qui peut
ĂȘtre bue tous les jours de sa vie sans risque de voir se manifester de pathologies.
17
IPCS : International Programme on Chemical Safety
LâĂ©quation sâĂ©crit :
C = NOAEL x BW x RSC
UF x W
C
: concentration de lâaluminium dans lâeau de boisson
NOAEL : valeur tirée des études supports
BW
: poids dâune personne (70 kg pour un adulte ; 10 kg pour un enfant)
RSC
: contribution de la source (gĂ©nĂ©ralement < 10 % pour lâeau)
UF
: facteurs dâincertitude
W
: quantitĂ© dâeau ingĂ©rĂ©e par jour (2L pour un adulte ;1 L pour un enfant)
La premiĂšre Ă©tape de la dĂ©marche consiste Ă recenser et analyser lâensemble des Ă©tudes publiĂ©es,
animales ou en population humaine, afin de sélectionner celles qui serviront de support au calcul. Ensuite
en fonction de lâĂ©tude, les valeurs numĂ©riques affectĂ©es aux paramĂštres sont fixĂ©es par jugement
dâexperts.
Dans le cas de lâaluminium, le groupe dâexperts a retenu trois Ă©tudes sans que la justification puisse ĂȘtre
retrouvée dans le document publié. Une étude expérimentale animale et deux études en population
humaine ont été sélectionnées.
- la premiÚre a été publiée par Golub
et al.
en 1993.
Cette étude permet de déterminer un LOAEL à 200 mg/kg/j. On notera qu'il s'agit en fait de la seule dose
expĂ©rimentale administrĂ©e aux souris au cours de lâĂ©tude. Lâeffet critique est lâaltĂ©ration de la production
de cytokines dans la rate. Un facteur dâincertitude de 1000 est appliquĂ© pour tenir compte du passage
du LOAEL au NOAEL, de la transposition animal-homme et des différences de sensibilité dans la
population humaine. Cette Ă©tude nâayant Ă©tĂ© conduite quâavec une seule dose ne renseigne pas sur une
Ă©ventuelle relation dose-effet, en limitant ainsi la pertinence.
La contribution relative de cette source à l'exposition totale en aluminium est fixée à 10 % des apports
quotidiens, valeur numérique élevée par rapport à ce qui est connue. La concentration d'aluminium dans
l'eau de boisson est calculée à 700 ”g/l.
- La deuxiÚme étude a été publiée par Greger and Braier en 1983.
Encore une fois une seule dose expĂ©rimentale a Ă©tĂ© incluse dans le protocole de lâĂ©tude. Les personnes
ont été leur propre témoin et ont reçu pendant 20 jours 125 mg/kg/j d'aluminium et pendant 20 jours
4,5 mg/kg/j d'aluminium. La dose de 125 mg/kg/j est retenue comme Ă©tant un NOAEL car aucun effet
toxique nâa Ă©tĂ© rapportĂ©. Seule une augmentation de lâaluminium sĂ©rique Ă des concentrations observĂ©es
dans les cas dâatteinte cĂ©rĂ©brale chez des patients dialysĂ©s a Ă©tĂ© mesurĂ©e. A partir de ce NOAEL, un
facteur dâincertitude de 100 a Ă©tĂ© appliquĂ© pour tenir compte de l'inadĂ©quation de la durĂ©e dâexposition
(valeur 10) et de la variation inter-individuelle (valeur 10). Cette deuxiÚme étude paraßt plus intéressante
car réalisée en population humaine. Cependant, encore une fois, une seule dose a été administrée au
cours de l'étude limitant l'interprétation des résultats.
La contribution relative est fixée à 1 en raison de la conduite du protocole. Chacune des valeurs
numĂ©riques des facteurs dâincertitude utilisĂ©s est aussi forte que dans le cas prĂ©cĂ©dent. Bien que le
LOAEL soit diffĂ©rent, compte tenu des autres hypothĂšses, la concentration dâaluminium est quasiment
identique Ă celle calculĂ©e avec lâĂ©tude prĂ©cĂ©dente : 625 ”g/l.
- La troisiÚme étude a été publiée par Bishop
et al.
en 1997.
Elle a été menée chez des enfants prématurés qui recevaient une nutrition par voie parentérale. Cette
Ă©tude a mis en Ă©vidence des effets neurologiques chez ces enfants dont lâalimentation contenait 45 ”g/kg/j
dâaluminium. Le facteur dâincertitude appliquĂ© est de 100 pour tenir compte du passage dâun LOAEL Ă
un NOAEL (valeur 10), de lâinadĂ©quation de la durĂ©e dâexposition (valeur 3) et de la variabilitĂ© inter-
individuelle (valeur 3).
Aluminium :
Quels risques pour la santé ?
SynthÚse des études épidémiologiques
Annexes
182
La contribution relative est fixée à 1 car les enfants prématurés ne sont alimentés que par voie
parentĂ©rale ; il n'y a donc pas dâautres apports dâaluminium. Les experts ont Ă©galement jugĂ© nĂ©cessaire
dâintroduire dans lâĂ©quation un terme reprĂ©sentant lâabsorption intestinale pour corriger la nature de
lâalimentation des enfants dans lâĂ©tude et se replacer dans des conditions dâexposition rĂ©alistes. La
valeur numĂ©rique de lâabsorption intestinale est fixĂ©e Ă 0,2 %, valeur dans la fourchette basse des
connaissances actuelles. La quantitĂ© dâeau ingĂ©rĂ©e quotidiennement est divisĂ©e par deux par rapport Ă
un enfant de 2 ans. La concentration dâaluminium rĂ©sultante est de 450 ”g/l, lĂ©gĂšrement infĂ©rieure aux
deux précédentes.
La dĂ©marche proposĂ©e par lâagence de protection de lâenvironnement de lâĂ©tat de Californie est originale
et intĂ©ressante. Le document en notre possession ne permet pas dâen apprĂ©cier toute la rigueur, des
justifications nâĂ©tant pas exprimĂ©es dans le corps du texte. Les points faibles sont :
- les critÚres de sélection des trois études retenues pour servir de support au calcul final ne sont pas
détaillés ;
- les effets décrits dans chacune de ces études sont différents, ce qui interroge sur la finalité des
concentrations calculées et de celle qui a été retenue ;
- les hypothÚses permettant de comprendre les valeurs numériques fixées pour certains termes de
calcul, tels que la contribution relative de la source ou lâabsorption intestinale, nâest pas toujours claire.
Au final, ce manque de prĂ©cision laisse une impression mitigĂ©e dâautant plus que les 3 concentrations
calculĂ©es sont trĂšs proches les unes des autres. La valeur retenue est la moyenne des trois sans quâune
seule justification ne vienne appuyer ce choix. La transparence nâest pas complĂšte.
4. La voie cutanée
4.1. Valeurs expérimentales
Aucune VTR nâexiste pour cette voie dâexposition. L'hypothĂšse est admise mais aucun effet n'a Ă©tĂ© dĂ©crit
en regard d'une exposition par cette seule voie d'exposition. Sa contribution a la dose totale d'exposition
n'est pas déterminée. Dans ce contexte, aucune des agences qualifiées n'en discute l'opportunité.
4.2. Les VTR
Une seule Ă©tude, ancienne (1973), sert de support Ă l'analyse faite par l'ATSDR. Elle porte sur de
nombreuses formes chimiques de l'aluminium ainsi que sur plusieurs espĂšces animales. Cette forme
chimique de l'aluminium conditionne les effets observés et les niveaux de doses qui s'y rapportent. Elles
varient de 0,005 Ă 0,1 g pour du chlorure d'aluminium et de 0,006 Ă 0,13 g pour du nitrate d'aluminium.
5. Conclusion sur les valeurs toxicologiques de références
Lâanalyse des valeurs expĂ©rimentales animales, aprĂšs exposition Ă lâaluminium par voie orale, montre une
grande dispersion des NOAEL et LOAEL, pour un mĂȘme sel dâaluminium et une mĂȘme espĂšce animale.
Il faut Ă©galement noter que, dans la majoritĂ© des cas, il existe peu ou pas dâĂ©cart entre les valeurs des
NOAEL et celles des LOAEL. Il est donc difficile de se prononcer sur la précision de ces valeurs, parfois
retenues par les agences qualifiées. Ne disposant pas dans ces études de données toxicocinétiques, il est
impossible dâapprĂ©cier lâexposition rĂ©elle des animaux, ce qui peut expliquer la dispersion des valeurs
obtenues. Il faut Ă©galement souligner que la biodisponibilitĂ© variable des diffĂ©rentes formes dâaluminium
(cf. cinĂ©tique et mĂ©tabolisme de lâaluminium) constitue un facteur qui complique lâexploitation de ces
valeurs. Ces constatations renforcent les réserves émises par les groupes d'experts sur la difficulté de
dĂ©terminer avec pertinence ces valeurs et de les utiliser dans le but dâĂ©laborer une ou des VTR.
Toutefois, certaines agences internationales ont proposĂ© des VTR pour lâaluminium, telles que la
« Reference Dose » (RfD) de l'US EPA, le « minimal risk level » de lâATSDR, la DJT de lâOMS ou la
concentration maximale tolĂ©rĂ©e dans lâeau de consommation humaine, proposĂ©e dans la dĂ©marche de
lâĂ©tat de Californie. Pour la RfD, celle-ci ne semble pas construite sur des bases scientifiques solides.
Pour les autres VTR proposées, on remarque que les études ayant servi de support à leur élaboration
nâont pas cherchĂ© Ă Ă©tablir des relations dose-rĂ©ponse. La dĂ©marche de l'agence de protection de
l'environnement de l'état de Californie est intéressante, car elle propose des VTR directement
opĂ©rationnelles en rapport avec lâexposition potentielle dâune population gĂ©nĂ©rale. Les justifications des
hypothÚses et des choix ne sont cependant pas toujours bien étayées.
Aluminium :
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