N° 150

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SÉNAT

SESSION ORDINAIRE DE 2004-2005

Annexe au procès-verbal de la séance du 25 janvier 2005

PROPOSITION DE

RÉSOLUTION

tendant à la création d'une commission d'enquête sur les conditions de délivrance et de suivi des autorisations de mise sur le marché des médicaments,

Par MM. François AUTAIN, Guy FISCHER, Roland MUZEAU, Mmes Éliane ASSASSI, Marie-France BEAUFILS, MM. Pierre BIARNÈS, Michel BILLOUT, Mme Nicole BORVO COHEN-SEAT, MM. Robert BRET, Yves COQUELLE, Mmes Annie DAVID, Michelle DEMESSINE, Évelyne DIDIER, MM. Thierry FOUCAUD, Robert HUE, Gérard LE CAM, Mmes Hélène LUC, Josiane MATHON, MM. Jack RALITE, Ivan RENAR, Bernard VERA et Jean-François VOGUET,

Sénateurs.

(Renvoyée à la commission des Affaires sociales et pour avis à la commission des Lois constitutionnelles, de législation, du suffrage universel, du Règlement et d'administration générale.)

Santé publique.

EXPOSÉ DES MOTIFS

Mesdames, Messieurs,

L'actualité de ces derniers mois a été marquée, dans le domaine de la santé, par la révélation d'accidents graves voire mortels, consécutifs à la prise de médicaments, ayant pourtant satisfait aux contrôles exigés par les autorités sanitaires, et présentés comme des nouveautés supérieures aux médicaments déjà existants dans la même classe thérapeutique.

Citons par ordre chronologique :

- Certaines molécules anticholestérol :

o la cerivastine (laboratoire BAYER) commercialisée en France sous les noms de « Staltor » et de « Cholstat », retirée du marché en 2001 après le décès de 52 patients ;

o le crestor (laboratoire ASTRAZENIKA) mis en cause pour les mêmes effets indésirables.

- Certains anti-inflammatoires, prescrits contre l'arthrose :

o le Vioxx, produit phare du laboratoire MERCK, retiré du marché le 30 septembre 2004 parce que rendu responsable, selon une étude américaine, de 28 000 infarctus mortels ;

o le Celebrex de PFIZER, soupçonné en France d'être à l'origine d'accidents vasculaires comparables.

- Certains antidépresseurs, en raison d'un risque aggravé de comportement violent et suicidaire, notamment chez l'enfant et l'adolescent : après le Deroxat de GLAXOSMITHKLINE, mis judiciairement en cause en 2004, c'est au tour du Prozac, produit leader des laboratoires ELI LILLY, d'être sur la sellette.

- Les mises en cause ne s'arrêtent pas là : certains médicaments contre l'hypertension artérielle (Tenormine), contre l'asthme (Serevent), contre l'obésité (le Meridia de ABOTT - Sibutral en France) ou l'acné (Accutane des laboratoires ROC) sont accusés soit d'être inefficaces, soit de produire des effets secondaires particulièrement graves. Et la liste n'est malheureusement pas close.

Ces différentes affaires aux répercussions politiques et économiques incalculables, ont au moins deux éléments en commun, quel que soit le laboratoire concerné et le type de molécule en cause.

- La dissimulation par les laboratoires d'études négatives sur le médicament incriminé. Ainsi, la firme BAYER, selon un rapport d'expertise effectué à la demande d'un juge du pôle santé du TGI de Paris^1(*), aurait délibérément voulu tromper les autorités sanitaires en minimisant les dangers constatés dès 1991 de la cerivastine, soit dix ans avant son retrait. Il est de même établi que les risques liés à la prise d'antidépresseurs étaient connus des laboratoires mais gardés secrets.

- La singulière absence d'anticipation et de réaction des autorités sanitaires (FDA américaine, EMEA européenne, AFSSAPS française) qui se sont montrées incapables de jouer le rôle de contre-pouvoirs indépendants par rapport à la puissance de l'industrie pharmaceutique : les décisions de retrait des produits mis en cause sont le fait, on doit le constater, non pas des agences largement prises de court, mais des laboratoires eux-mêmes, au vu des risques financiers.

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Ces éléments convergent, principalement aux Etats-Unis, vers une critique générale du système d'évaluation du médicament : le « committee on energy and commerce » de la Chambre des représentants a demandé à PFIZER de lui faire parvenir tout document faisant état d'accidents cardiaques dans les études cliniques sur le Celebrex, aux fins d'évaluer si le risque était connu au moment de la mise sur le marché, tandis que le Sénat américain a créé une commission d'enquête sur l'affaire du Vioxx.

Par comparaison, en France, le Gouvernement et le Parlement apparaissent singulièrement silencieux devant ce qui constitue d'ores et déjà l'une des plus graves crises sanitaires de ces dernières décennies. A Londres ou à Bruxelles, on chercherait en vain une réaction politique marquante, comme si le scandale s'était arrêté aux portes des agences européennes.

En revanche, l'industrie pharmaceutique, devant l'ampleur de la crise et la suspicion qu'elle engendre dans l'opinion publique et chez les investisseurs, n'a pas tardé à réagir, comme si les injonctions de la Corbeille devaient pallier la déroute des autorités sanitaires. Pour tenter de retrouver la confiance des fonds de pension, elle vient d'annoncer qu'elle publierait désormais l'ensemble des essais cliniques sur les médicaments, qu'ils soient favorables ou défavorables.

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Dès lors, une investigation apparaît nécessaire pour vérifier la fiabilité du système d'évaluation des médicaments, et singulièrement la capacité des autorités sanitaires à exercer un contrôle réel, efficace et véritablement indépendant.

Ces investigations devraient être menées dans quatre directions essentielles :

1. La qualité et la transparence des pratiques d'évaluation

Les essais cliniques, qui servent de référence à l'évaluation du médicament par la commission de l'AMM, sont réalisés à l'initiative exclusive des laboratoires et pour 70% d'entre eux aux Etats-Unis.

Aucun organisme public indépendant n'est sollicité pour effectuer éventuellement une nouvelle expérimentation de contrôle ou une comparaison du nouveau médicament avec un traitement de référence. Une telle procédure ne serait pourtant pas superflue car « beaucoup d'essais mal conçus, biaisés, voire falsifiés » (Pr. Debré, Le Monde du 21 décembre 2004). On estime que 90% d'entre eux ne sont jamais publiés.

Les prescripteurs dont l'industrie pharmaceutique finance la formation médicale continue et la presse professionnelle sont conditionnés par une information à sens unique. L'absence des agences sur ce terrain, combinée à l'inertie des autorités sanitaires rendent compte du fait que de nombreux médicaments, notamment les antidépresseurs (Observatoire National des Prescriptions, 1998) sont prescrits en dehors des indications préconisées par la commission de l'AMM.

Lorsque celles-ci n'ont pas été respectées, l'AMM n'est pratiquement jamais remise en cause lors de son renouvellement obligatoire tous les cinq ans. De 1994 à 1997, sur 622 demandes formulées, 14 avis négatifs seulement ont été rendus

Une tentative de remise en ordre a bien été échafaudée avec la publication en juin 2001 d'une liste de 835 médicaments à service médical rendu (SMR) insuffisant mais elle a échoué. Ces médicaments, comme par exemple les vasodilatateurs et les veinotoniques, sont toujours sur le marché et remboursés par l'assurance maladie, en violation du décret du 27 octobre 1997.

2. L'indépendance des agences

L'autonomie de gestion dont bénéficient les agences depuis leur création à la fin des années 90 avait pour but d'assurer leur indépendance à l'égard des laboratoires et du pouvoir politique afin de leur permettre d'accomplir leur mission de service public en dehors de toute pression susceptible de les en écarter.

Mais la tendance qu'on observe actuellement à un financement industriel croissant et à une diminution concomitante du financement public est en train de ruiner cette ambition. En 2003, les ressources de l'AFSSAPS provenaient pour 83% de l'industrie pharmaceutique et pour seulement 6,4% de l'Etat. Circonstance aggravante, l'agence européenne (EMEA) qui connaît la même dépendance financière est placée sous la Direction générale « entreprise » de la Commission européenne.

Comment dans ces conditions ne pas redouter que les agences ne soient devenues au fil des années les instruments dociles de ceux qui fournissent la majorité de leurs subsides alors qu'elles n'ont pas pour seule vocation de rendre un service aux industriels ?

La création de la Haute Autorité de Santé n'y changera rien, ne serait-ce que parce que les modalités de financement restent les mêmes.

La situation est d'autant plus préoccupante que la mondialisation a considérablement modifié la donne. Confrontés à la financiarisation de l'économie et à un essoufflement de la recherche, les groupes pharmaceutiques de plus en plus concentrés doivent se livrer à une concurrence acharnée pour préserver des marges bénéficiaires extrêmement élevées. Cette logique industrielle impitoyable accule les laboratoires au mensonge et au bluff sur le coût de la recherche, le degré de nouveauté et le prix de revient des médicaments pour accélérer les procédures de mise sur le marché afin de réduire les délais de retour sur investissement.

Pour contrecarrer cette stratégie industrielle agressive, les agences disposent de moyens dérisoires, sans commune mesure avec ceux des laboratoires : en 2003, le budget de l'AFSSAPS s'élevait à 91,97 millions d'euros soit 0,3% seulement des 30 milliards qu'a représenté en France pendant la même période le produit de la vente des médicaments que cette agence a pour mission de contrôler.

N'étant plus soutenue financièrement par l'Etat (4,9 millions d'euros de subvention en 2003), l'AFSSAPS n'ose plus prendre de décisions contrariant un tant soit peu les intérêts immédiats des firmes. Des médicaments considérés à tort comme majeurs sont mis ou maintenus sur le marché sans avoir fait la preuve de leur efficacité ou de leur innocuité : en 2002, sur 185 avis rendus par la commission d'AMM, 112 soit 71% du total concernaient des médicaments considérés comme importants alors qu'il s'agissait en fait de simples copies de produits innovants, déjà sur le marché.

La préservation de la santé de l'industrie pharmaceutique semble ainsi passer avant celle des patients, comme si l'on ne savait plus très bien faire la distinction entre un plan industriel de santé et un plan de santé publique.

3. La qualité de l'expertise et l'indépendance des experts

Même la Food and Drug Administration (FDA), pourtant régulièrement citée comme modèle, n'échappe pas à ce type d'interrogations : 18% de ses experts déclaraient en 2002 avoir « subi des pressions pour approuver ou recommander l'approbation » d'un médicament « en dépit de réserves concernant la sécurité, l'efficacité et la qualité du médicament ».

Les experts de l'AFSSAPS exercent bénévolement leur activité d'évaluation ; ils sont rémunérés de fait par les laboratoires pour lesquels ils effectuent des prestations. Il n'est pas rare, comme dans l'affaire Bayer que des spécialistes « sollicités » par une firme comme consultant pour un médicament donné soit ensuite utilisés comme experts auprès de l'AFSSAPS pour évaluer ce même médicament (rapport d'expertise, préc.).

Quel crédit accorder à des experts parvenus à un tel degré de confusion des rôles ? Quelles garanties peut offrir l'obligation qui leur est faite de publier leurs conflits d'intérêts mineurs ou majeurs ? Comment ne pas être inquiet lorsqu'on constate comme dans le cas des traitements hormonaux substitutifs (THS) ou du vaccin contre l'hépatite B, que les autorités sanitaires incapables de fournir des réponses claires et adaptées se réfugient dans une indécision motivée qui se veut rassurante mais qui produit les effets inverses.

Enfin, comment interpréter le désaveu cinglant infligé en décembre dernier aux experts de l'AFSSAPS par le ministre de la santé à propos de l'interdiction de prescrire des antidépresseurs aux mineurs de 18 ans ?

4. La réalité du contrôle des médicaments après leur mise sur le marché

Il est étrange que devant ce qu'il convient bien d'appeler par son nom : une véritable épidémie d'effets secondaires dus aux médicaments, qui fait chaque année en France environ 18 000 morts et provoque 3% du nombre total des hospitalisations, rien de sérieux n'ait jamais été entrepris.

La France est le pays au monde où la consommation de médicaments est la plus élevée mais nous ne possédons pas le moindre élément de leur impact réel sur la santé publique et nous avons seulement une idée très vague de la manière dont ils sont réellement consommés. Notre système national de pharmacovigilance est défaillant, l'épidémiologie d'évaluation est pratiquement inexistante puisque seule une équipe de niveau international fait de ce sujet en France son principal objet d'étude (laboratoire du Pr. Bégaud à Bordeaux).

Aucune étude sérieuse ne permet aujourd'hui de vérifier que les médicaments les plus prescrits, comme par exemple les molécules anticholestérol, expérimentés sur un nombre restreint de sujets sélectionnés, pas toujours représentatifs des futurs usagers, tiennent bien leurs promesses alors que la collectivité consacre à leur remboursement des sommes vertigineuses (les anticholestérols de la famille des statines coûtent chaque année à l'assurance maladie un milliard d'euros). Pourquoi avons-nous pris tant de retard ? Actuellement une seule étude de ce type est en cours : décidée en 2002 par les autorités françaises, à la suite de la délivrance par l'agence européenne de l'AMM de Vioxx, elle n'est toujours pas achevée, quatre mois après le retrait du médicament, alors que même l'AFSSAPS continue de défendre sa mise sur le marché.

On a bien essayé, à juste titre, d'intéresser le syndicat des laboratoires pharmaceutiques (LEEM) à cette démarche, avec la signature de l'accord-cadre de juin 2003, mais ceux-ci ne semblent pas encore prêts à financer des études dont le risque potentiel est de remettre en cause l'AMM pour l'obtention de laquelle ils ont mobilisé d'importants moyens financiers et humains.

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De telles carences et de tels dysfonctionnements, graves et répétés rendent nécessaire l'intervention de la représentation nationale dans sa fonction de contrôle pour clarifier les conditions dans lesquelles sont délivrées les autorisations de mise sur le marché des médicaments et la façon dont est assuré leur suivi.

Les impératifs de santé publique nous imposent d'apporter une réponse claire à la question que tout le monde se pose : peut-on encore faire confiance aux agences qui ont pour mission d'évaluer la sécurité d'emploi, l'efficacité et la qualité des produits de santé ?

Telles sont les motivations qui conduisent les auteurs de la proposition de résolution à vous proposer la création d'une commission d'enquête.

PROPOSITION DE RÉSOLUTION

Article unique

En application de l'article 11 du Règlement du Sénat, il est créé une commission d'enquête de vingt-et-un membres chargée d'investiguer sur les conditions de délivrance et de suivi des autorisations de mise sur le marché des médicaments.

* ¹ Des extraits de ce rapport d'expertise ont été publiés dans le Parisien du 10 novembre 2004.