School of Public Health    

    

 

 

 

Drexel E-Repository and Archive (iDEA) 

http://idea.library.drexel.edu/

   

 
 

Drexel University Libraries 

www.library.drexel.edu

 

 
 
 
 

 

 
 
 
 
 

 
The following item is made available as a courtesy to scholars by the author(s) and Drexel University Library and may 
contain materials and content, including computer code and tags, artwork, text, graphics, images, and illustrations 
(Material) which may be protected by copyright law. Unless otherwise noted, the Material is made available for non 
profit and educational purposes, such as research, teaching and private study. For these limited purposes, you may 
reproduce (print, download or make copies) the Material without prior permission. All copies must include any 
copyright notice originally included with the Material. 

You must seek permission from the authors or copyright 

owners for all uses that are not allowed by fair use and other provisions of the U.S. Copyright Law. 

The 

responsibility for making an independent legal assessment and securing any necessary permission rests with persons 
desiring to reproduce or use the Material. 

 
 

Please direct questions to 

archives@drexel.edu

 

 

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

R

E V

I E W

S

I

N

A

D V A

N

C

E

The Epidemiology
of Autism Spectrum
Disorders

∗

Craig J. Newschaffer,

1

Lisa A. Croen,

2

Julie Daniels,

3

Ellen Giarelli,

4

Judith K. Grether,

5

Susan E. Levy,

6

David S. Mandell,

7

Lisa A. Miller,

8

Jennifer Pinto-Martin,

9

Judy Reaven,

10

Ann M. Reynolds,

11

Catherine E. Rice,

12

Diana Schendel,

13

and Gayle C. Windham

14

1

Department of Epidemiology and Biostatistics, Drexel University School of

Public Health, Philadelphia, Pennsylvania 19102; email: cnewscha@drexel.edu

2

Division of Research, Kaiser Permanente Medical Care Program, Oakland,

California 94612

3

Department of Epidemiology, University of North Carolina, Chapel Hill,

North Carolina 27599

4

School of Nursing, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104

5

Environmental Health Investigations Branch, California Department of

Health Services, Richmond, California 94804

6

Department of Pediatrics, University of Pennsylvania School of Medicine,

Philadelphia, Pennsylvania 19104

7

Department of Psychiatry, University of Pennsylvania School of Medicine,

Philadelphia, Pennsylvania 19104

8

Colorado Department of Public Health and Environment, Denver, Colorado 80246

9

School of Nursing, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104

10

University of Colorado, Denver, Colorado; Health Sciences Center, JFK Partners,

Denver, Colorado 80218

11

Department of Pediatrics, University of Colorado, Denver, Colorado;

Health Sciences Center, Denver, Colorado 80218

12

National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, Centers for

Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia 30333

13

National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, Centers for

Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia 30333

14

Environmental Health Investigations Branch, California Department of

Health Services, Richmond, California 94804

21.1

First published online as a Review 
in Advance on January 2, 2007

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

ASD:

autism

spectrum disorder

Annu. Rev. Public Health 2007. 28:21.1–21.24

The

Annual Review of Public Health

is online at

http://publhealth.annualreviews.org

This article’s doi:
10.1146/annurev.publhealth.28.021406.144007

Copyright c

2007 by Annual Reviews.

All rights reserved

0163-7525/07/0421-0001$20.00

∗

The U.S. Government has the right to retain a

nonexclusive, royalty-free license in and to any
copyright covering this paper. The findings and
conclusions in this report are those of the
authors and do not necessarily represent the
views of the Centers for Disease Control and
Prevention.

Key Words

prevalence, high-risk groups, risk factors, genetics, environmental
exposures

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) are complex, lifelong, neurode-
velopmental conditions of largely unknown cause. They are much
more common than previously believed, second in frequency only to
mental retardation among the serious developmental disorders. Al-
though a heritable component has been demonstrated in ASD etiol-
ogy, putative risk genes have yet to be identified. Environmental risk
factors may also play a role, perhaps via complex gene-environment
interactions, but no specific exposures with significant population
effects are known. A number of endogenous biomarkers associated
with autism risk have been investigated, and these may help identify
significant biologic pathways that, in turn, will aid in the discovery of
specific genes and exposures. Future epidemiologic research should
focus on expanding population-based descriptive data on ASDs, ex-
ploring candidate risk factors in large well-designed studies incorpo-
rating both genetic and environmental exposure data and address-
ing possible etiologic heterogeneity in studies that can stratify case
groups and consider alternate endophenotypes.

INTRODUCTION

Autism spectrum disorders (ASDs) are a group
of neurodevelopmental disorders character-
ized by core deficits in three domains: social
interaction, communication, and repetitive or
stereotypic behavior. The degree of impair-
ment among individuals with ASD is vari-
able, but the impact on affected individuals
and their families is universally life-altering.
The condition was initially described in the
U.S. and European medical literature in the
mid-1940s; however, references to individuals
both fictional and historical who apparently
meet the ASD clinical profile go back sev-
eral centuries (178). Through the 1980s ASDs
were believed to be rare, with a prevalence
of no more than 5 per 10,000 persons (53)
and were considered more of an intriguing
clinical dilemma than a major public health
problem. Today, the prevalence of ASDs is
understood to be many times greater, with
the condition now thought to be second only

to mental retardation among the most com-
mon serious developmental disabilities in the
United States (15, 181). With this new un-
derstanding of prevalence, the societal con-
sequences of ASDs, along with the personal
consequences, are beginning to be more fully
appreciated by policymakers.

Frustratingly little is understood about the

causal mechanisms underlying this complex
disorder, and the public health sciences have
only recently begun to study these disorders
in earnest. This review provides an overview
of what is known about the epidemiology of
ASDs including case definition, natural his-
tory, public health impact, descriptive epi-
demiology, genetic epidemiology, and possi-
ble environmental risk factors and biologic
risk markers. Challenges to epidemiologic re-
search are highlighted throughout, and the
chapter concludes by discussing future direc-
tions in ASD epidemiology.

21.2

Newschaffer et al.

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

CASE DEFINITION AND
NATURAL HISTORY

Diagnosis

ASDs include the three diagnoses: autistic dis-
order, Asperger’s disorder, and pervasive de-
velopmental disorder not otherwise specified
(PDD-NOS). Here, the term autism refers to
this group of diagnoses. No diagnostically in-
formative biologic tests for autism exist. The
diagnostic criteria are behavioral, including
specific numbers and levels of impairment
in the three core domains. Individuals with
Asperger’s disorder differ from those with
autistic disorder because they do not experi-
ence significant language delays and consis-
tently have average-to-above-average cogni-
tive skills. Individuals with PDD-NOS show
impairment in the core social domain, but
their pattern or severity in this or in the other
two core domains is insufficient to meet diag-
nostic criteria for autistic disorder. Recently,
standardized interview (99) and direct ob-
servation (98) tools have gained acceptance
in research settings, and diagnoses based on
deficits in reciprocal social interaction and
communication have been most reliable (99).
However, refinement of tools for diagnosis
in routine clinical practice and in research
is ongoing. Over the past two decades the
field is increasingly understanding that autism
encompasses a broader range of impairment
than previously thought. The spectrum na-
ture of symptomology does not necessarily
imply a single underlying etiology because the
range of symptoms could be explained just as
easily by multiple etiologies with overlapping
impairment profiles.

Natural History

Only in the past several years have researchers
been able to diagnose autism reliably as early
as two to three years of age (95). Depending on
the severity of the disorder, delays have been
reported in initial diagnoses of 20–60 months
between initial parental suspicion and diag-
nosis (104, 175). One study of children re-

ceiving mental health services through Med-
icaid in Philadelphia found that, compared
with white children, black children received
ASD diagnoses almost three years later, on av-
erage (103). An autistic disorder diagnosis at
age two tends to remain stable, but the early
diagnosis of PDD-NOS may change at later
ages, most typically to a diagnosis of autistic
disorder (97).

ASDs present with a wide range of symp-

tom intensity, and within each diagnostic cat-
egory multiple domains of function influence
the impact of the disorder. The proportion
of children with ASDs reported to actually
lose acquired language and social skills be-
fore the age of two (regression) ranges from
25% to 50% across studies (140). A recent
multisite study reported that for most chil-
dren who experienced regression, develop-
ment prior to regression was clearly atypical
(135). The best known predictors of func-
tional outcome in children with autism are
cognitive status, age at language acquisition,
and age at diagnosis (105, 169). Prospective
studies have generally found that 60%–75%
of individuals with autism followed into adult-
hood experience poor or very poor outcomes
(144). However, changes in diagnostic prac-
tice and an increase in the availability of early
intervention over the past two decades may
limit the generalizability of these findings to
more recent birth cohorts.

Associated Conditions

Other developmental, behavioral, psychiatric,
and medical conditions commonly cooccur
with autism. Mental retardation (MR) has
historically been an associated diagnosis in
70%–75% of children with autism. However,
more recent, epidemiological surveys place
the prevalence rates of MR in autism be-
tween 40% and 55% (22, 181). Behavioral
difficulties may be related to core features
(e.g., perseveration, obsessiveness), comorbid
diagnoses or symptoms (e.g., aggression, dis-
ruption, hyperactivity, self-injury), or sensory
abnormalities. Psychiatric symptoms (e.g.,

www.annualreviews.org

•

The Epidemiology of Autism Spectrum Disorders

21.3

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

anxiety, depression) may be influenced by
severity of core deficits, cognitive impair-
ments, and/or comorbid medical disorders
(54, 82).

In

∼

10% of children with autism, specific

genetic, neurologic, or metabolic disorders
are identified as etiologic factors (47). Many
other medical symptoms or disorders are
commonly reported in children with autism:
seizures (168), immune system dysregulation
(173), gastrointestinal symptoms (81), feeding
difficulties (e.g., refusal, selectivity, sensitivity
to textures), and sleep disruption (130).

Interventions and Treatment
Strategies

The first small study documenting positive
outcomes in children with ASDs following
intensive behavioral intervention was pub-
lished in the late 1980s (100). Reviews of
model programs and accumulated evidence
since then have led to recent recommenda-
tions that young children with ASDs should
receive comprehensive behaviorally based ed-
ucational intervention (i.e., addressing all the
core features of the disorders and associated
problems) at a minimum threshold number of
hours per week (118). Because the empirical
support for these standards is still relatively
weak and satisfactory amelioration of symp-
toms is extremely rare (144), a need persists for
more comprehensive studies that can establish
guidelines for intervention intensity and du-
ration, age of initiation, and generalizability
of strategies across diagnostic and behavioral
subgroups of children.

No medications are currently available to

treat the core symptoms of ASD. In general,
medications are prescribed to address comor-
bid behaviors such as short attention span,
impulsivity/hyperactivity, sleep problems,
repetitive/perseverative behaviors, anxious
mood, agitation, aggression, and disruptive
and self-injurious behaviors (43). Surveys
have estimated the prevalence of psychotropic
medication use in children as high as 47%
(179). Psychopharmacotherapy may enhance

behavioral intervention programs by dimin-
ishing comorbid behavioral symptoms and
improving compliance or response to the
treatments, but there is ongoing debate about
the role of psychotropic agents (19). Use
of complementary and alternative medicine
approaches are also commonly reported (90),
but their effectiveness remains unproven.

PUBLIC HEALTH IMPACT

Although some evidence suggests that autism
may be associated with a reduced lifespan
(146), most of the public health burden results
from the core impairment and associated mor-
bidities. Preliminary estimates suggest that
children with autism have nine times the
healthcare expenditures of other Medicaid-
eligible children and three times those of chil-
dren with mental retardation (102). Support
services are often required throughout the
lifespan, and the associated high costs are ev-
ident in the few cost studies available. For ex-
ample, annual costs associated with care for a
child with ASD are estimated to be between
85% and 550% higher than annual cost of care
for a typically developing child (71). Average
lifetime public expenditures for a person with
ASD are estimated to be approximately $4.7
million. Existing national studies of children’s
health care have not addressed policy and ser-
vice issues specific to autism (58).

The increased interest in behaviorally

based educational intervention has resulted
in a push for early identification of autism.
However, few pediatricians routinely en-
gage in autism screening (40), and the rates
of and average age at identification vary
greatly across geographic areas in the United
States (104). Although early identification of
autism is a public health strategy with great
promise, the efficacy and effectiveness of gen-
eral population-screening instruments have
yet to be demonstrated. Moreover, the supply
of clinics conducting comprehensive evalua-
tion and treatment planning for children sus-
pected of having ASDs is already outstripped
by demand. Although gains have been made in

21.4

Newschaffer et al.

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

establishing early intervention programs for
young children with autism, regional discrep-
ancies in access still exist, as do large gaps in
coordinated intervention strategies for older
children and young adults transitioning out of
the special education system.

DESCRIPTIVE EPIDEMIOLOGY

Prevalence

The most commonly reported measures of
autism frequency are point prevalence or pe-
riod prevalence. Incidence rates, despite their
theoretical advantages for studying risk, are
of more limited utility in autism epidemi-
ology because not only is autism diagnosis
distal to disease initiation but also time be-
tween initiation and diagnosis is likely influ-
enced by a wide range of other factors poten-
tially unrelated to risk. Cumulative incidence,
however, may be informative for descriptive
epidemiologic studies of birth cohorts (64).
Many population-based prevalence surveys of
autism have been conducted since the 1960s
with a number of recent reviews summariz-
ing these surveys and evaluating changes in
reported estimates over time (48, 78, 178).
Prevalence time trends for autistic disorder
are available for longer time periods than for
the ASDs as a group, given that PDD-NOS
and Asperger’s disorder diagnoses were intro-
duced in 1987 and 1994, respectively. Autis-
tic disorder prevalence estimates centered at

∼

5 per 10,000 in the 1960s and 1970s, tended

to be

∼

10 per 10,000 in the 1980s, and have

been highly variable since the 1990s with re-
ported estimates as low as 5 per 10,000 and
as high as 72 per 10,000 (76, 152). Several
factors associated with the variation in es-
timates have been noted, including the size
and composition of the population studied,
the means of conducting initial screening for
cases, and the methods and criteria by which
cases are confirmed (48, 78, 178). Most re-
cent reviews of the prevalence literature tend
to conclude that prevalence of autistic disor-
der falls between 10 and 20 per 10,000. Re-

cent prevalence estimates for the ASDs col-
lectively have been surprisingly consistent, in
comparison with the heterogeneity of autis-
tic disorder estimates, falling close to 60 per
10,000 (7, 13, 22, 23). However, the most re-
cent prevalence survey available at this writ-
ing reported ASD prevalence of ASDs in a
population of more than 55,000 British eight-
and nine-year-olds to be more than 110 per
10,000 (8).

The epidemiologic data coupled with dra-

matic increases over the past 15 years in
the numbers of individuals receiving services
from educational and developmental disabil-
ities service agencies under autism classifica-
tions (121, 145) have focused attention on the
secular trend in autism prevalence and its un-
derlying causes. Some of the trend in adminis-
trative data is undoubtedly artifact. For exam-
ple, the U.S. special education classification of
autism was introduced only in 1994, and some
of the rise in reported prevalence is certainly
related to expansion of the boundaries set for
behaviors consistent with an autism pheno-
type (51, 145, 178). Nonetheless, the ques-
tion of whether this historical increase can be
fully accounted for by these and other changes
in diagnosis and classification remains open
to debate, largely because it is very diffi-
cult to develop quantifiable estimates of di-
agnostic effects and virtually impossible to
prove or disprove temporal changes in autism
population risk profiles given the condition’s
unknown etiology.

High-Risk Groups

Boys are affected with ASDs more frequently
than are girls with an average male-to-female
ratio of 4.3:1 (48). The sex ratio is modified
substantially by cognitive impairment; among
cases without mental retardation the sex ratio
may be more than 5.5:1, whereas among those
with mental retardation the sex ratio may be
closer to 2:1 (48). The sex ratio is also influ-
enced by the presence of dysmorphic features
with lower male to female ratios and greater
frequency of cognitive impairment reported

www.annualreviews.org

•

The Epidemiology of Autism Spectrum Disorders

21.5

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

among cases with the presence of six or more
minor dysmorphic features (108).

Little information is available about vari-

ations in prevalence by race and ethnicity,
and data from U.S. studies are inconsis-
tent. Factors that seem to influence racial
and ethnic variability across studies include
the case ascertainment approach, considera-
tion of autism subtypes, and immigration sta-
tus. A California study found prevalence to
be higher in children with black mothers,
lower in children with Mexican-born moth-
ers, and comparable among children with
white, Asian, and U.S.-born Hispanic moth-
ers (29); whereas an Atlanta study found that
black-white rates varied by autism subtype
on the basis of the cognitive status of the
case (181). In national surveys, frequency of
parental reports of autism diagnosis is com-
parable in black and white children but is sig-
nificantly lower in Hispanic children (142).
Studies conducted outside the United States
have suggested an increased risk of autism in
children who had at least one immigrant par-
ent (53, 101, 177), but this finding was not
supported in the California study that found
mothers immigrating from Mexico were less
likely than U.S.-born Hispanic mothers to
have a child with autism (29).

Positive correlations between autism

prevalence and various indicators of so-
cioeconomic status have been consistently
reported (29, 65, 77, 79). Investigators have
long suspected this association to be the
result of ascertainment bias (177), with em-
pirical support for this hypothesis emerging
recently. However, an Atlanta study found
no association between socioeconomic status
and autism in children identified only in
schools (which provide universal access to
services) (79), and a report from Denmark,
where access to health care is universal, found
no association between autism and parental
wealth or education (84).

Reports on the relationship between ma-

ternal age and autism prevalence have been
inconsistent; some studies show increasing
risk with increased maternal age (29, 55, 66)

whereas others find no association (41, 75).
A contributing factor to cross-study hetero-
geneity could be variation by autism subtype:
One recent report found the maternal age as-
sociation to vary by the cognitive impairment
status of the case (79). Others have conjec-
tured that maternal age serves as a proxy for
another true actual risk factor, paternal age,
and have shown positive associations between
paternal age and autism prevalence after ad-
justment for maternal age (20, 87).

GENETIC EPIDEMIOLOGY

Heritability of Autism

The genetic liability to autism was reported
first in 1977 on the basis of a study comparing
autistic disorder concordance in 11 monozy-
gotic (MZ) and 10 dizygotic (DZ) twin pairs
(45). In the early 1990s this study’s sample was
doubled and standard diagnostic instruments
were used, yielding 69% MZ concordance and
0% DZ concordance and providing continu-
ing support for a large heritable component to
autism risk (5). Two additional modest-sized
twin studies have confirmed large differences
in MZ and DZ concordance (137, 153). These
existing twin studies exhibited limited statis-
tical precision. Larger, population-based twin
studies of autism are underway.

The prevalence of autistic disorder among

siblings of individuals with autistic disorder
ranges from 2% to 6% (6), with estimates
as high as 14% for siblings of females with
autistic disorder (138). Even at the lower end
of this range, prevalence in siblings is many
times higher than is contemporaneous pop-
ulation prevalence estimates, providing addi-
tional support for the heritability of autism.
Family studies have also shown that

∼

20%

of siblings of probands with autistic disorder
may have more subtle variants of the core fea-
tures of ASDs such as aloofness, lack of tact,
limited friendships, poor pragmatic and recip-
rocal language, and preference for predictable
routine, which are collectively referred to as
the broad autism phenotype (129). Fewer data

21.6

Newschaffer et al.

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

are available on the recurrence rates of spe-
cific ASD diagnoses other than autistic dis-
order and on recurrence of any type of ASD
when the index proband has either Asperger’s
disorder or PDD-NOS.

Taken together, twin studies and family

studies clearly establish that a genetic sus-
ceptibility to autism exists. Because MZ con-
cordance is less than 100% and the degree
of impairment and range of symptoms vary
markedly among concordant pairs, environ-
mental factors are most likely etiologically
significant as well (5, 89). Should gene envi-
ronment interaction account for some of the
genetic component of autism risk, quantita-
tive estimates of heritability can be substan-
tially overestimated (59).

Although the heritability of autism has

been established, the model of inheritance is
still not clear. Segregation analyses based on
pedigrees of autism families are challenged
by the higher likelihood of stoppage (having
fewer children than originally planned) in
families affected by autism (73). Despite early
reports that autism might follow a simple
autosomal recessive inheritance model (139),
later studies have consistently suggested more
complex inheritance. Investigators have found
both additive threshold (74) and epistatic
models (136) to be the best fit in different sam-
ple sets. In general, however, these complex,
multigene models seem most consistent with
the findings from the broad autism pheno-
type studies, which suggest that family mem-
bers with the broad autism phenotype possess
fewer predisposing genetic variants than do
clinical cases.

Gene-Discovery Studies

Two principal strategies exist for identifying
specific autism risk genes. The first is full
genome screens that use sets of polymorphic
markers distributed over all chromosomes in
samples of, often multiplex, autism families.
The second is analyses focused on specific
candidate genes believed a priori to have func-
tional importance in a biologic mechanism

of potential etiologic relevance to ASDs. To
date, results from 10 full genome screens have
been published. Findings from all but one (86)
have been summarized in recent reviews (4,
80). Genome screen findings have identified
numerous regions of suggestive linkage, but
only a subset of these overlap across stud-
ies. The lack of consistent findings may be
attributable to variability in optimal criteria
to define “significant” results, the presence of
etiologic heterogeneity, and/or complexity of
the underlying genetic mechanism.

The regions of interest identified in more

than one genome screen are on chromosomes
1p, 2q, 5q, 7q, 15q, 16p, 17q, 19p, and Xq
(80). One promising region appears to be the
one located on chromosome 7q (4, 80). This
region’s plausibility is supported by the iden-
tification of chromosomal anomalies in this
area in individual autism cases, the location
of several candidate autism risk genes in the
area, and the fact that the region continued
to reach significance in a meta-analysis of six
independent genome screens (166). However,
the findings concerning 7q still vary substan-
tively in terms of localization of the linkage
peak and strength of the statistical association,
so the region of interest on this chromosome
remains quite broad and could contain more
than one risk gene.

In the past ten years more than 100 can-

didate genes have been studied for associa-
tion with ASDs (4). The fact that the list of
specific genes considered is long is no sur-
prise given that more than one third of all
human genes are expressed in the developed
or developing brain (16) and that there are
few specific leads on pathobiologic pathways
relevant to ASDs to guide candidate gene se-
lection. Some of the candidate genes that have
received the most attention include the sero-
tonin transporter (SLC6A4 or 5-HTT) gene
on chromosome 17q, the reelin (RELN) gene
and the engrailed gene (EN2) on 7q, and the
neuroligin genes (NLGN2 and NLGN4) on
Xp and Xq, respectively (12, 131, 148, 182).
However, no one has consistently replicated
the positive findings for these, or any other,

www.annualreviews.org

•

The Epidemiology of Autism Spectrum Disorders

21.7

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

candidate autism genes. Candidate gene stud-
ies must surmount the same major hurdles
faced by linkage studies—the potentially com-
plex underlying genetic mechanism and pos-
sible etiologic heterogeneity. In addition, the
lack of reproducibility of candidate gene stud-
ies is potentially a product, in part, of publica-
tion bias in initial positive reports and limited
statistical power in follow-up investigations.

Genetic epidemiologists have adopted

many strategies in an attempt to move the
field forward. The first is sample stratification
by potential markers of etiologic heterogene-
ity. This approach involves separating family
samples into groups on the basis of case and/or
family member phenotypic characteristics and
determining whether linkage or association is
stronger in one group versus another group.
This approach has shown some promise; for
example, stratification by presence of lan-
guage delay increased linkage signals at chro-
mosome 2q (151). Yet, initial reports suggest
that heterogeneity of study findings generally
seen in candidate gene studies is persisting
across the phenotypic subgroups investigated
thus far. For example, Bradford et al. (18) re-
ported a strengthening of linkage signal at
7q and 13q in the subsets of families with a
history of language delay, but Spence et al.
(151) were unable to replicate this finding.
Similarly, whereas Molloy et al. (113) found
linkage at chromosomes 21q and 7q in a sub-
set with autism and developmental regression,
Parr et al. (126) found little evidence for link-
age at these sites in their autism family subset
with language regression. Other behavioral
characteristics that have been used to strat-
ify samples include insistence on sameness,
obsessive-compulsive behavior, and the pres-
ence of savant skills.

POTENTIAL RISK FACTORS
AND RISK MARKERS

Infection and Immune Dysfunction

Converging evidence points toward an im-
munologic component in an unknown pro-

portion of children with autism. The pathway
linking the immune system and autism is still
unclear because of limitations in available data
and uncertainty about the nature and timing
of the neurodevelopmental process that leads
to autism. Cerebral spinal fluid and peripheral
blood from older children with autism often
show atypical levels of autoantibodies to neu-
ral antigens, immunoglobulins, inflammatory
cytokines, and other markers that may signal
dysregulation and/or dysmaturation of both
adaptive and innate immune systems (31, 115,
183). Postmortem central nervous sytstem tis-
sue from individuals with autism shows evi-
dence of innate immune system abnormali-
ties, particularly in the cerebellum, which are
thought to represent a chronic inflammatory
process (171).

Less compelling evidence exists for an ini-

tiating role for infection and immune fac-
tors during the critical period of early neu-
rodevelopment. Prenatal exposure to viral
agents (e.g., cytomegalovirus, rubella) has
been linked to autism, but early viral expo-
sure is unlikely to account for many cases (91).
Rodent models demonstrate that the maternal
immune response to infectious exposure dur-
ing critical prenatal periods can cause autistic-
like behavioral changes in pups, but the
applicability to human populations is uncer-
tain (147). Early reports of a high frequency
of autoimmune disorders among mothers
and other relatives from self-selected subjects
were not replicated in a recent population-
based study of maternal autoimmune diag-
noses recorded in the four-year period sur-
rounding pregnancy (30), although familial
autoimmune thyroid disease has been associ-
ated with regressive autism in another study
(114). A modest association with maternal
asthma and allergy diagnoses recorded dur-
ing the second trimester was observed in one
study (30). Limited evidence from candidate
gene studies has implicated genes that reg-
ulate immune response as autism suscepti-
bility loci (172). Early childhood exposures
to antibiotic treatments and measles, mumps,
and rubella (MMR) vaccination have been

21.8

Newschaffer et al.

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

hypothesized to contribute to risk of autism
(42, 69). Empirical support for the antibiotic
hypothesis has yet to emerge, and evidence
from studies on autism and MMR does not
support an association (49, 69).

These findings do not yet permit clarifica-

tion of whether immune dysfunction during
early neurodevelopment leads directly to cen-
tral nervous system abnormalities, if an inher-
ent central nervous system abnormality trig-
gers an abnormal immune response or if the
central nervous system and immune changes
occur in parallel.

Neurotransmitters, Peptides,
and Growth Factors

Neurotransmitters, neuropeptides, and neu-
rotrophins are families of protein signaling
molecules that orchestrate neurodevelopment
and neural function through complex, recip-
rocal communication networks that include
the immune and endocrine systems. Certain
of these factors have been evaluated as poten-
tial contributors to the etiology of autism. As
a test of the hypothesis that autism is a result
of dysregulation of the normal developmental
program in the brain, an initial study sought
to evaluate levels of selected neuropeptides
and neurotrophins in archived newborn speci-
mens (119). Of eight analytes reported, signif-
icant case-control differences were observed
for two neuropeptides (CGRP and VIP) and
two neurotrophins (BDNF and NT4/5), with
similar results for children with autism and
children with MR compared with controls.
Subsequent immunoassays employing differ-
ent laboratory platforms have failed, thus far,
to replicate these initial findings (120). Some
limited evidence in children with autism sug-
gests abnormal levels of BDNF (brain-derived
neurotrophic factor) in peripheral blood, but
the pathogenic significance of this finding is
uncertain (26).

Serotonin, a neurotransmitter, has consis-

tently been found at higher concentrations in
peripheral blood of subjects with autism. Se-
lective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)

can ameliorate autistic behaviors in some af-
fected individuals, and some studies indicate
that manipulation of serotonin in animal mod-
els can lead to pathological findings seen in
autistic brains (174). Imaging (25) and genetic
studies (37) suggest that autism may be as-
sociated with abnormal serotonin synthesis.
However, studies of fetal and newborn sero-
tonin synthesis have not been reported, and
the etiologic importance of serotonin is un-
clear. Melatonin is made in the pineal gland
from serotonin, with peak secretion at night.
Some, but not all, studies have shown de-
creased nighttime production of melatonin in
individuals with autism (164) consistent with
the high rate of sleep disorders in individuals
with autism (130).

Oxytocin and vasopressin are structurally

related peptides that have been linked to pro-
cessing of social cues, social recognition, and
social bonding in mammalian species (68).
Polymorphisms in oxytocin receptor genes
have been associated with autism in human
studies (180), and complex deficits in oxy-
tocin processing appear to be present in some
children with autism (112). No association
was found in one study between autism and
pregnancy induction using exogenous oxy-
tocin (50). Secretin, a peptide active in the gut
and brain, was reported anecdotally to show
promise as a pharmacologic intervention for
autism, but subsequent clinical trials failed to
demonstrate significant behavioral improve-
ments in treated children (158).

Endocrine Factors

The study of endocrine factors in autism
stems from links with other neuropsychiatric
disorders and the persistent gender imbalance
yet to be explained by a genetic mechanism.
Abnormal sex hormone levels in pregnancy,
especially testosterone with its presumed
effects on sexually dimorphic brain structure
and behavior, is an area of interest. However,
exposure assessment is challenging, with
amniotic fluid difficult to obtain and the
ultimate utility of morphologic markers of in

www.annualreviews.org

•

The Epidemiology of Autism Spectrum Disorders

21.9

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

utero exposure, such as digit length ratios,
unproven. The steroid precursors DHEA
(dehydroepiandrosterone)

and

DHEA-S

(dehydroepiandrosterone sulfate) have been
investigated given their role in regulating
neuronal function. One study found lower
DHEA and DHEA-S levels in adults with
autism than in controls (157), whereas study
of pubertal and prepubertal children reported
no DHEA-S differences (162).

Maternal reproductive hormone dysreg-

ulation may be one mechanism leading to
obstetric suboptimalities that have received
attention as potential autism risk factors
(discussed further in the following section).
The rising use of infertility treatments has
prompted general interest in their devel-
opmental consequences. However, data on
infertility history in autism are scant, and
elevated rates of autism have not been ob-
served among children born after in vitro fer-
tilization techniques (92, 127, 155). A crit-
ical consideration for future investigations
is the development of approaches to dis-
tinguish the hormonal effects of treatment
from other potential treatment effects, such
as twinning or premature birth, and from po-
tential effects related to the underlying causes
of infertility (including advanced maternal
age).

Other hormonal factors of interest have

been hypothalamic/pituitary/adrenal (HPA)
axis stress hormones and thyroid hormones.
Given the high rate of anxiety and heightened
arousal symptoms in individuals with autism,
stress hormone levels have been investigated
in several small case-control studies (32, 161,
163) producing variable results. However, the
prenatal maternal stress response, especially
before 32 weeks gestation when the fetal lim-
bic system is considered to be most vulnerable
(14), may be of potentially greater etiologic
significance. Intrauterine thyroid dysfunction
has been linked to neurologic deficits and has
been hypothesized to contribute to autism and
other neurobehavioral disorders (141). One
study reported no association between neona-
tal thyroxine levels and autism (150), but in-

trauterine exposure may be the more relevant
measure.

Obstetric Factors

Many studies have investigated associations
between autism risk and maternal obstetric
characteristics, labor and delivery complica-
tions, and neonatal factors. Early studies that
generated initial concern tended to be small,
lacked adjustment for potential confounding
factors, and often relied, in part, on parent’s
report of obstetric complications (38, 44, 165).
Several studies involved the creation of scores
summarizing various combinations of mater-
nal and neonatal factors such as maternal
age, parity, intrauterine bleeding, infection,
caesarian delivery, breech presentation, Rh
incompatibility, neonatal birthweight, gesta-
tional age, Apgar score, and meconium stain-
ing. Most of the studies using composite sub-
optimality scores reported less optimal pre,
peri-, and neonatal experiences among chil-
dren with autism compared with both popu-
lation and sibling controls (52, 96, 154, 159),
but the biological mechanism underlying such
associations has not been elucidated.

Recently, larger studies have evaluated in-

dividual perinatal events. Uterine bleeding,
caesarian section, low birthweight, preterm
delivery, and low Apgar score are among the
few factors that have been more consistently
associated with autism (30, 55, 66, 84). Results
for most other factors have been more equivo-
cal (30, 66, 84, 154, 159). Methodologic issues
continue to challenge the synthesis and inter-
pretation of this body of evidence. The under-
lying cause of a measured obstetric factor or
set of factors is rarely known, nor is the tem-
poral relationship between the obstetric event
and the actual biological onset of autism.

Xenobiotic Exposure

There have been relatively few empirical in-
vestigations of potentially neurotoxic envi-
ronmental or other xenobiotic exposures and
autism risk, although interest remains high

21.10

Newschaffer et al.

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

given the biologic plausibility and the possi-
bility that gene-environment interactions may
underlie some of the complexity of autism in-
heritance (88, 122). The following sections
discuss prescription medication and metal
exposure, the two areas that have received
the most attention to date, as well as other
environmental exposures.

Prescription medications.

Three medica-

tions with known teratogenic properties have
been identified as potential autism risk fac-
tors. Thalidomide, prescribed in the 1950s
and 1960s as a sleeping aid and to treat anx-
iety and morning sickness, was first linked to
autism after a reexamination of 100 Swedish
patients exposed to thalidomide during the
first trimester of pregnancy. Four subjects
met criteria for autistic disorder, suggest-
ing a much higher prevalence of autism in
this small thalidomide-exposed population.
All four cases were exposed to thalidomide
around 20 to 24 days after conception, offer-
ing evidence that disruption of neural tube
closure may be related to autism early in
pregnancy (156). Valproic acid, an antiepilep-
tic drug also used as a mood stabilizer in
bipolar disorder and schizophrenia, have been
linked with autism on the basis of two small
clinical series in which individuals exposed
in utero showed high frequencies of autis-
tic features (116, 132). Various animal stud-
ies have modeled potential biologic mecha-
nisms behind these associations (67, 111, 143).
Finally, survivors of labor-induced abortion
using misoprostol have a higher occurrence of
certain congenital anomalies, including Mo-
bius syndrome (33). Patients with Mobius
syndrome have higher-than-expected rates of
autism (72), and in one recent report three out
of five children with Mobius syndrome and
autism had a history of in utero exposure to
misoprostol (10). Although the population at-
tributable risk associated with these relatively
rare in utero drug exposures is likely quite
small, these reports establish the plausibility
of xenobiotic risk factors in autism etiology

and may prove useful as models for pathogenic
pathways to autism.

Metals.

Several metals have been associated

with adverse neurodevelopmental outcomes
in children and are also considered poten-
tial endocrine disruptors (EDs) (107). Al-
though lead is a known neurotoxin and stud-
ies have found adverse effects of prenatal
exposure on growth and development, sur-
prisingly little research has been done with
respect to autism (107). Mercury also has
known adverse neurotoxic effects and has be-
come ubiquitous in the global environment
(1). Mercury occurs in several forms: the nat-
urally occurring elemental (as found in out-
door air and dental amalgams), inorganic,
and organic, which accumulates in the food
chain as methyl mercury (primarily in fish).
Several incidents of widespread methyl mer-
cury poisoning resulted in serious neurode-
velopmental impairments after prenatal expo-
sure (9, 167), whereas longitudinal studies of
less-exposed fish-eating populations have not
produced consistent results with respect to
cognitive deficits in children (34, 57). Ethyl
mercury has been used in medical products,
most notably as a preservative (thimerosal) in
multi-dose vials of vaccines. Thimerosal con-
tributes to total mercury levels in the blood,
but there is little direct evidence of health
effects in humans, and expert reviews have
found that available evidence does not sup-
port a causal association between thimerosal-
containing vaccines and autism (69, 125).
Studies of mercury concentrations in hair
of autistic children have yielded inconsistent
results (63, 70).

Data on the developmental effects of el-

emental mercury are very limited. In animal
studies, prenatal or early postnatal exposure
resulted in subtle behavioral changes, hyper-
activity, and alterations in spontaneous and
learned behaviors (1). An ecologic study of
industrial emissions reported a slight associ-
ation of higher mercury levels with numbers
of autistic children in special education, but
it did not examine other, or earlier, exposures

www.annualreviews.org

•

The Epidemiology of Autism Spectrum Disorders

21.11

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

(124). A recent study of hazardous air pollu-
tants found a moderate association of autism
with estimated airborne metal levels at birth,
most notably mercury, cadmium, and nickel
(176).

Other environmental exposures.

Occupa-

tional exposure to solvents at chronic, high
levels leads to neurotoxicity. Maternal expo-
sure has been associated with various adverse
pregnancy outcomes, including neural tube
defects, as well as lower scores among off-
spring on subtests of intellectual, language,
motor, and neurobehavioral functioning (85,
106). The study of hazardous air pollutants
noted previously (176) found a moderate as-
sociation with autism and estimated airborne
levels of chlorinated solvents at birth. Higher
estimates of diesel particulate matter con-
centrations during the prenatal period were
also moderately associated with autism in that
study, but they were also correlated with metal
concentrations (176). Animal studies of diesel
exhaust suggest permanent alterations in both
learning ability and activity and potential en-
docrine disrupting effects (170). Increased in-
dices of inflammation were seen in brains of
mice exposed to airborne particulate matter
(21). The relevance of these animal studies
to autism is not known, but they suggest po-
tential mechanisms and avenues for further
research.

Polychlorinated bi-phenyls (PCBs) are

complex mixtures of persistent contaminants
stored in lipid, which have demonstrated neu-
rotoxic and endocrine-disrupting effects in
animal studies. Longitudinal studies of pre-
natally exposed children have found an in-
crease in abnormal reflexes, decrease in motor
skills, and cognitive deficits (133), but stud-
ies to identify autistic behaviors are lacking.
Structurally similar to PCBs and found in in-
creasing concentrations in people and the en-
vironment, brominated fire retardants (BFRs)
such as polybrominated diethyl ether (PBDE)
are of concern because it causes a disruption of
thyroid hormone function (39). Animal stud-
ies of PBDE have indicated effects of devel-

opmental exposure on sex steroids, sexually
dimorphic behavior, and neurobehavior (93).

Alcohol, Smoking and Illicit Drug
Exposure

Alcohol could play a role in autism risk both
directly, as a teratogen, and indirectly, via a
linked genetic predisposition to both autism
and alcoholism. Case reports have been pub-
lished on a total of nine children affected by
both fetal alcohol syndrome (FAS) and autism,
or related conditions on either spectrum (2,
60, 117). However, no epidemiologic data on
associations between prenatal alcohol expo-
sure and autism risk have emerged yet, and the
case report data are insufficient to conclude a
link between FAS and autism (46). A number
of family history studies reported higher fre-
quency of alcoholism among family members
of children with autism than among the fam-
ily members of controls (109, 128, 149), but
other studies found no differences (17, 84).

Smoking, illicit drug use, and other

lifestyle exposures often accompany con-
sumption of alcohol. Very few analyses have
been performed of smoking in pregnancy and
autism, and among completed studies, no con-
sistent pattern has emerged (66, 75, 84). One
study of a cohort of infants with prenatal co-
caine exposure reported that 11% of children
met diagnostic criteria for autism (36). Prena-
tal cocaine exposure could lead to hypersero-
tonemia in exposed fetuses (174), a mecha-
nism of potential interest in autism etiology,
but interpretation is complicated because of
the high maternal coconsumption of other
substances, including alcohol and tobacco,
that may have exerted independent effects on
outcome. For example, tobacco smoke expo-
sure in pregnancy is recognized for its ad-
verse effects on pregnancy outcome and fetal
growth and development (28).

FUTURE DIRECTIONS

Although considerable advances in the epi-
demiologic research on autism have been

21.12

Newschaffer et al.

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

made over the past decade, gaps in knowl-
edge remain and methodologic challenges
persist. As long as autism remains a behav-
iorally defined condition, adequately address-
ing case definition issues will be central to
moving forward both descriptive and analytic
epidemiology. Interest concerning the mean-
ing of secular trends in autism has been in-
tense, but a lack of confidence in the extent
to which past estimates represent true base-
line levels of autism as it is now conceptu-
alized fundamentally limit the interpretation
of existing secular trend data. To overcome
these limitations, prevalence surveys repeated
over time in the same population need to use
consistent methodology and make extra ef-
forts to hold constant case definition crite-
ria. A record-based autism surveillance system
recently implemented in the United States
(134), although likely to maintain a consis-
tent methodology over time, still needs to pay
special attention to drift in the extent of and
manner in which information enters the ser-
vice delivery evaluation records that provide
the source data for this program.

Descriptive epidemiology should also ex-

tend beyond counting and characterization of
clinically diagnosed cases to find ways to en-
sure that undiagnosed individuals with signif-
icant autism symptoms are also ascertained to
assure accurate prevalence estimation and re-
duce the opportunity for selection bias to in-
fluence risk factor studies. The development
of valid and reliable approaches for identify-
ing affected persons in diverse cultures with
differing public health infrastructures, how-
ever, is a challenge. Investigators need to col-
lect additional data on the distribution of
sociodemographic characteristics and tradi-
tional pre- and perinatal risk factors in sam-
ples representative of different populations.
Epidemiologic inquiry in diverse populations
may reveal informative variations in risk re-
flective of important genetic, phenotypic, or
exposure variation, and assuming differences
in ascertainment and diagnosis can be ruled
out, may thereby provide clues to underlying
etiology.

Expanded efforts are also needed to

identify autism risk factors. There is cer-
tainly room for more adequately sized, well-
designed studies of risk biomarkers and
xenobiotic exposures. There are a number of
environmental exposures, including potential
endocrine disruptors such as phthalates and
phenols used in plastic products, pesticides,
and PBDEs, that have known neurodevelop-
mental effects, as well as heavy metals that may
be important to consider in further risk fac-
tor investigations. Risk factor studies may be
aided by case-group stratification, begun re-
cently in candidate-gene studies because this
may help overcome barriers to risk factor dis-
covery posed by etiologic heterogeneity. Of
course, behavioral domains, the most popu-
lar stratification factors so far, have not been
established as important in constructing eti-
ologically homogenous subgroups. Physical
features such as head circumference, presence
of gastrointestinal symptoms, or circulating
serotonin levels may prove more effective for
this purpose. Complex combinations of be-
havioral, genetic, and other biomedical char-
acteristics may ultimately provide the most ef-
fective subtyping of autism cases.

A closely related strategy is focused analy-

sis of phenotypic features common in autism
as possible intermediate outcomes: endophe-
notypes. Endophenotypes are defined as her-
itable characteristics that might have simpler,
but related, genetic roots to ASDs (56). In-
dividual behavioral traits often considered in
stratification may also be reasonable candi-
dates for autism endophenotypes. For exam-
ple, a recently developed continuous measure
of social relatedness, the social reciprocity
scale, may have potential as a tool character-
izing an autism endophenotype (27).

Another innovative area in autism epi-

demiology is that of epigenetics, the study of
heritable genetic factors that are not part of
the DNA sequence. These likely add to the
underlying complexity of disease susceptibil-
ity. One type of epigenetic factor of interest
in autism is genomic imprinting, where a spe-
cific parental allele is preferentially expressed

www.annualreviews.org

•

The Epidemiology of Autism Spectrum Disorders

21.13

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

in somatic cells of the offspring because of
DNA methylation or histone modifications.
Many imprinted genes are highly expressed
in the brain (35), and some other known ge-
netic disorders associated with autistic fea-
tures and diagnoses, such as Prader-Willi and
Angelman syndromes, result from defects in
imprinting or the aberrant expression of im-
printed genes (123). At this point only a few
autism linkage studies have incorporated ex-
amination of parent-of-origin effects, which
could elucidate epigenetic mechanisms (3, 83,
94). Epidemiologic studies looking to explore
gene expression, however, face the additional
challenge of inaccessibility of tissue from the
organ of primary interest: the brain.

Future breakthroughs could also come

from other areas. Gene-environment inter-
action is receiving increased attention (61,
88, 122), and large studies with the capac-
ity to explore gene-environment hypotheses
are now in the field (62). These studies have
also begun to supplement binary diagnos-
tic endpoints with data on continuous en-
dophenotypes. Given the very early onset of
abnormal development, evidence from neu-
roanatomic studies (11), and etiologic links
to some known teratogens, there is a high
likelihood that autism pathology originates
in utero. Consequently, prenatal environmen-
tal exposures and gene-environment interac-
tions involving maternal genes, such as those
contributing to regulation of the intrauter-
ine environment or detoxification of exoge-
nous exposures during gestation, could be of
prime etiologic significance. The exploration
of these direct maternal genetic effects has

already begun in some candidate gene stud-
ies on the basis of case-parent trio data (24),
although optimal designs to test these hy-
potheses involve the collection of additional
genotypic data on grandparents (110). Fur-
thermore, studies of endogenous biomarkers
such as the neurotrophic, immune, and en-
docrine factors, in utero, at birth, and very
early in life could also offer clues about dys-
regulated processes that might, in turn, lead
to investigations of candidate genes or spe-
cific exposures known to influence these path-
ways. Pilot studies designed to measure ex-
posures and biomarkers in pregnant women
who already have one child with autism and
prospectively follow the at-risk newborn are
already under development (160). However,
biomarker investigations in these studies, as
with gene-expression analyses, must make use
of samples collected from accessible tissue
compartments.

Epidemiologic

knowledge

of

autism

should expand markedly over the next
decade as more representative descriptive
data accumulate and comprehensive and
innovative risk factor investigations begin
to yield results. Our evolved understanding
of autism—once thought to be a rare con-
dition of psychogenic origin—as a disorder
with a range of phenotypes, complex ge-
netic susceptibility, and multiple potential
etiologies has influenced the design of
current epidemiologic research. Although
this reality is more challenging, it provides
the proper context for epidemiology and
other sciences to work toward much needed
advances.

SUMMARY POINTS

1. Autism spectrum disorders (ASDs) are neurodevelopmental conditions with complex

phenotypes and, most likely, several underlying etiologies.

2. The prevalence of ASDs in developed countries is now considered to be at least 60

per 10,000.

3. ASDs occur more commonly in boys, although the gender ratio depends on cognitive

status and presence of minor dysmorphology.

21.14

Newschaffer et al.

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

4. More children are being diagnosed with ASDs today than in the past. Some of the

prevalence increase is undoubtedly attributable to changing diagnostic tendency; how-
ever, there are insufficient data to determine whether this can explain the entire in-
creasing trend.

5. ASDs are heritable, but the model of inheritance is very complex, probably involving

multiple susceptibility genes. One of these yet-to-be-identified genes can probably be
found on chromosome 7q. Other susceptibility genes may interact with environmental
exposures or be subject to epigenetic influence.

6. A link between environmental exposures and ASDs is plausible, but little evidence

exists supporting associations between specific environmental exposures and autism.
Furthermore, it is not yet clear whether any specific exposures will have substan-
tive population impact. Knowledge gained from studies of signaling proteins and
endocrine factors may inform future risk factor investigations.

ACKNOWLEDGMENT

The authors thank Brian Louie for his assistance in the preparation of this chapter.

LITERATURE CITED

1. Agency Toxic Subst. Dis. Reg. (ATSDR). 1999.

Toxicological profile for mercury

. Atlanta,

GA.

http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp46.html

2. Aronson M, Hagberg B, Gillberg C. 1997. Attention deficits and autistic spectrum prob-

lems in children exposed to alcohol during gestation: a follow-up study.

Dev. Med. Child

Neurol

. 39:583–87

3. Ashley-Koch A, Wolpert CM, Menold MM, Zaeem L, Basu S, et al. 1999. Genetic studies

of autistic disorder and chromosome 7.

Genomics

61:227–36

4. Bacchelli E, Maestrini E. 2006. Autism spectrum disorders: molecular genetic advances.

Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet

. 142:13–23

5. Bailey A, Le Couteur A, Gottesman I, Bolton P, Simonoff E, et al. 1995. Autism as a

strongly genetic disorder: evidence from a British twin study.

Psychol. Med

. 25:63–77

6. Bailey A, Palferman S, Heavey L, Le Couteur A. 1998. Autism: the phenotype in relatives.

J. Autism Dev. Disord

. 28:369–92

7. Baird G, Charman T, Baron-Cohen S, Cox A, Swettenham J, et al. 2000. A screening

instrument for autism at 18 months of age: a 6-year follow up study.

J. Am. Acad. Child

Adolesc. Psychiatry

39:694–702

8. Baird G, Simonoff E, Pickles A, Chandler S, Loucas T, et al. 2006. Prevalence of disorders

of the autism spectrum in a population cohort of children in South Thames: the special
needs and autism project (SNAP).

Lancet

368:210–15

9. Bakir F, Damluji SF, Amin-Zaki L, Murtadha M, Khalidi A, et al. 1973. Methylmercury

poisoning in Iraq.

Science

181:230–41

10. Bandim JM, Ventura LO, Miller MT, Almeida HC, Costa AE. 2003. Autism and mobius

sequence: an exploratory study of children in northeastern Brazil.

Arq. Neuropsiquiatr

.

61:181–85

11. Bauman ML, Kemper TL. 2005. Neuroanatomic observations of the brain in autism: a

review and future directions.

Int. J. Dev. Neurosci

. 23:183–87

www.annualreviews.org

•

The Epidemiology of Autism Spectrum Disorders

21.15

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

12. Benayed R, Gharani N, Rossman I, Mancuso V, Lazar G, et al. 2005. Support for the

homeobox transcription factor gene ENGRAILED 2 as an autism spectrum disorder
susceptibility locus.

Am. J. Hum. Genet

. 77:851–68

13. Bertrand J, Mars A, Boyle C, Bove C, Yeargin-Allsopp M, Decoufle P. 2001. Prevalence

of autism in a United States population: the Brick Township, New Jersey, investigation.

Pediatrics

108:1155–61

14. Beversdorf DQ, Manning SE, Hillier A, Anderson SL, Nordgren RE, et al. 2005. Timing

of prenatal stressors and autism.

J. Autism Dev. Disord

. 35:471–78

15. Bhasin TK, Brocksen S, Avchen RN, Van Naarden Braun K. 2006. Prevalence of four

developmental disabilities among children aged 8 years—metropolitan Atlanta develop-
mental disabilities surveillance program, 1996 and 2000.

MMWR Surveill. Summ

. 55:1–9

16. Boguski MS, Jones AR. 2004. Neurogenomics: at the intersection of neurobiology and

genome sciences.

Nat. Neurosci

. 7:429–33

17. Bolton PF, Pickles A, Murphy M, Rutter M. 1998. Autism, affective and other psychiatric

disorders: patterns of familial aggregation.

Psychol. Med

. 28:385–95

18. Bradford Y, Haines J, Hutcheson H, Gardiner M, Braun T, et al. 2001. Incorporat-

ing language phenotypes strengthens evidence of linkage to autism.

Am. J. Med. Genet

.

105:539–47

19. Bryson SE, Rogers SJ, Fombonne E. 2003. Autism spectrum disorders: early detec-

tion, intervention, education, and psychopharmacological management.

Can. J. Psychiatry

48:506–16

20. Burd L, Severud R, Kerbeshian J, Klug MG. 1999. Prenatal and perinatal risk factors for

autism.

J. Perinat. Med

. 27:441–50

21. Campbell A, Oldham M, Becaria A, Bondy SC, Meacher D, et al. 2005. Particulate matter

in polluted air may increase biomarkers of inflammation in mouse brain.

Neurotoxicology

26:133–40

22. Chakrabarti S, Fombonne E. 2001. Pervasive developmental disorders in preschool chil-

dren.

JAMA

285:3093–99

23. Chakrabarti S, Fombonne E. 2005. Pervasive developmental disorders in preschool chil-

dren: confirmation of high prevalence.

Am. J. Psychiatry

162:1133–41

24. Cheslack-Postava K, Fallin M, Avramopoulos D, Connors S, Zimmerman A, et al. 2005.

Polymorphisms in the gene for ´a2 adrenergic receptor and risk for autism in the AGRE cohort

.

Presented at Int. Meet. Autism Res. (IMFAR), May 5–7, Boston

25. Chugani CD, Muzik O, Behen M, Rothermel R, Janisse JJ, et al. 1999. Developmental

changes in brain serotonin synthesis capacity in autistic and nonautistic children.

Ann.

Neurol

. 45:287–95

26. Connolly AM, Chez M, Streif EM, Keeling RM, Golumbek PT, et al. 2006. Brain-derived

neurotrophic factor and autoantibodies to neural antigens in sera of children with autistic
spectrum disorders, Landau-Kleffner syndrome, and epilepsy.

Biol. Psychiatry

59:354–63

27. Constantino JN, Davis SA, Todd RD, Schindler MK, Gross MM, et al. 2003. Validation

of a brief quantitative measure of autistic traits: comparison of the social responsiveness
scale with the autism diagnostic interview-revised.

J. Autism Dev. Disord

. 33:427–33

28. Cornelius MD, Day NL. 2000. The effects of tobacco use during and after pregnancy on

exposed children.

Alcohol. Res. Health

. 24:242–49

29. Croen LA, Grether JK, Selvin S. 2002. Descriptive epidemiology of autism in a California

population: Who is at risk?

J

.

Autism Dev. Disord

. 32:217–24

30. Croen LA, Grether JK, Yoshida CK, Odouli R, Van de Water J. 2005. Maternal au-

toimmune diseases, asthma and allergies, and childhood autism spectrum disorders: a
case-control study.

Arch. Pediatr. Adolesc. Med

. 159:151–57

21.16

Newschaffer et al.

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

31. Croonenberghs J, Wauters A, Devreese K, Verkerk R, Scharpe S, et al. 2002. Increased

serum albumin, gamma globulin, immunoglobulin IgG, and IgG2 and IgG4 in autism.

Psychol. Med

. 32:1457–63

32. Curin JM, Terzic J, Petkovic ZB, Zekan L, Terzic IM, Susnjara IM. 2003. Lower cortisol

and higher ACTH levels in individuals with autism.

J. Autism Dev. Disord

. 33:443–48

33. da Silva Dal Pizzol T, Knop FP, Mengue SS. 2007. Prenatal exposure to misoprostol and

congenital anomalies: systematic review and meta-analysis.

Reprod. Toxicol

. In press

34. Davidson PW, Myers GJ, Cox C, Axtell C, Shamlaye C, et al. 1998. Effects of pre-

natal and postnatal methylmercury exposure from fish consumption on neurodevelop-
ment: outcomes at 66 months of age in the Seychelles Child Development Study.

JAMA

280:701–7

35. Davies W, Isles AR, Wilkinson LS. 2005. Imprinted gene expression in the brain.

Neurosci.

Biobehav. Rev

. 29:421–30

36. Davis E, Fennoy I, Laraque D, Kanem N, Brown G, Mitchell J. 1992. Autism and devel-

opmental abnormalities in children with perinatal cocaine exposure.

J. Natl. Med. Assoc

.

84:315–19

37. Devlin B, Cook EHJ, Coon H, Dawson G, Grigorenko EL, et al. 2005. Autism and the

serotonin transporter: the long and short of it.

Mol. Psychiatry

10:1110–16

38. Deykin EY, MacMahon B. 1980. Pregnancy, delivery, and neonatal complications among

autistic children.

Am. J. Dis. Child

. 134:860–64

39. Donald TA. 2002. A perspective on the potential health risks of PBDEs.

Chemosphere

46:745–55

40. Dosreis S, Weiner CL, Johnson L, Newschaffer CJ. 2006. Autism spectrum disorder

screening and management practices among general pediatric providers.

J. Dev. Behav.

Pediatr

. 27:S88–94

41. Eaton WW, Mortensen PB, Thomsen PH, Frydenberg M. 2001. Obstetric complications

and risk for severe psychopathology in childhood.

J. Autism Dev. Disord

. 31:279–85

42. Fallon J. 2005. Could one of the most widely prescribed antibiotics amoxicillin/clavulanate

“augmentin” be a risk factor for autism?

Med

.

Hypotheses

64:312–15

43. Findling RL. 2005. Pharmacologic treatment of behavioral symptoms in autism and

pervasive developmental disorders.

J. Clin. Psychiatry

66(Suppl. 10):26–31

44. Finegan J, Quarrington B. 1979. Pre, peri, and neonatal factors and infantile autism.

J.

Child Psychol. Psychiatry

20:119–28

45. Folstein S, Rutter M. 1977. Genetic influences and infantile autism.

Nature

265:726–28

46. Fombonne E. 2002. Is exposure to alcohol during pregnancy a risk factor for autism?

J

.

Autism Dev. Disord

. 32:243

47. Fombonne E. 2003. Epidemiological surveys of autism and other pervasive developmental

disorders: an update.

J. Autism Dev. Disord

. 33:365–82

48. Fombonne E. 2005. Epidemiological studies of pervasive developmental disorders. In

Handbook of Autism and Pervasive Developmental Disorders

, ed. F Volkmar, R Paul, A Klin,

D Cohen, pp. 42–69. Hoboken, NJ: Wiley

49. Fombonne E, Zakarian R, Bennett A, Meng L, McLean-Heywood D. 2006. Pervasive

developmental disorders in Montreal, Quebec, Canada: prevalence and links with immu-
nizations.

Pediatrics

118:e139–50

50. Gale S, Ozonoff S, Lainhart J. 2003. Brief report: pitocin induction in autistic and

nonautistic individuals.

J. Autism Dev. Disord

. 33:205–8

51. Gernsbacher MA, Dissanayake C, Goldsmith HH, Mundy PC, Rogers SJ, Sigman M.

2005. Autism and deficits in attachment behavior.

Science

307:1201–3

www.annualreviews.org

•

The Epidemiology of Autism Spectrum Disorders

21.17

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

52. Gillberg C, Gillberg IC. 1983. Infantile autism: a total population study of reduced

optimality in the pre, peri-, and neonatal period.

J. Autism Dev. Disord

. 13:153–66

53. Gillberg C, Steffenburg S, Schaumann H. 1991. Is autism more common now than ten

years ago?

Br

.

J. Psychiatry

158:403–9

54. Gillott A, Furniss F, Walter A. 2001. Anxiety in high-functioning children with autism.

Autism

5:277–86

55. Glasson EJ, Bower C, Petterson B, de Klerk N, Chaney G, Hallmayer JF. 2004. Perinatal

factors and the development of autism: a population study.

Arch. Gen. Psychiatry

61:618–27

56. Gottesman II, Gould TD. 2003. The endophenotype concept in psychiatry: etymology

and strategic intentions.

Am. J. Psychiatry

160:636–45

57. Grandjean P, Weihe P, White RF, Debes F, Araki S, et al. 1997. Cognitive deficit in 7-

year-old children with prenatal exposure to methylmercury.

Neurotoxicol. Teratol

. 19:417–

28

58. Guevara JP, Mandell DS, Rostain AL, Zhao H, Hadley TR. 2003. National estimates

of health services expenditures for children with behavioral disorders: an analysis of the
medical expenditure panel survey.

Pediatrics

112:e440

59. Guo SW. 2000. Gene-environment interaction and the mapping of complex traits: some

statistical models and their implications.

Hum. Hered

. 50:286–303

60. Harris SR, MacKay LLJ, Osborn JA. 2002. Autistic behaviors in offspring of mothers

abusing alcohol and other drugs: a series of case reports.

Alcohol. Clin. Exp. Res

. 19:660–65

61. Herbert MR, Russo JP, Yang S, Roohi J, Blaxill M, et al. 2006. Autism and environmental

genomics.

Neurotoxicology

. 27:671–84

62. Hertz-Picciotto I, Croen LA, Hansen R, Jones CR, van de Water J, Pessah IN. 2006. The

CHARGE study: an epidemiologic investigation of genetic and environmental factors
contributing to autism.

Environ. Health Perspect

. 114:1119–25

63. Holmes AS, Blaxill MF, Haley BE. 2003. Reduced levels of mercury in first baby haircuts

of autistic children.

Int. J. Toxicol

. 22:277–85

64. Honda H, Shimizu Y, Imai M, Nitto Y. 2005. Cumulative incidence of childhood autism:

a total population study of better accuracy and precision.

Dev. Med. Child Neurol

. 47:10–18

65. Hoshino Y, Kumashiro H, Yashima Y, Tachibana R, Watanabe M. 1982. The epidemio-

logical study of autism in Fukushima-ken.

Folia Psychiatr. Neurol. Jpn

. 36:115–24

66. Hultman CM, Sparen P, Cnattingius S. 2002. Perinatal risk factors for infantile autism.

Epidemiology

13:417–23

67. Ingram JL, Peckham SM, Tisdale B, Rodier PM. 2000. Prenatal exposure of rats to

valproic acid reproduces the cerebellar anomalies associated with autism.

Neurotoxicol.

Teratol

. 22:319–24

68. Insel TR, Young LJ. 2000. Neuropeptides and the evolution of social behavior.

Curr.

Opin. Neurobiol

. 10:784–89

69. Inst. Med. 2004.

Immunization Safety Review: Vaccines and Autism

. Washington, DC: Natl.

Acad. Press

70. Ip P, Wong V, Ho M, Lee J, Wong W. 2004. Mercury exposure in children with autistic

spectrum disorder: case-control study.

J. Child Neurol

. 19:431–34

71. Jacobson JW, Mulick JA. 2000. System and cost research issues in treatments for people

with autistic disorders.

J. Autism Dev. Disord

. 30:585–93

72. Johansson M, Wentz E, Fernell E, Stromland K, Miller MT, Gillberg C. 2001. Autistic

spectrum disorders in Mobius sequence: a comprehensive study of 25 individuals.

Dev.

Med. Child Neurol

. 43:338–45

73. Jones MB, Szatmari P. 1988. Stoppage rules and genetic studies of autism.

J. Autism Dev.

Disord

. 18:31–40

21.18

Newschaffer et al.

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

74. Jorde LB, Hasstedt SJ, Ritvo ER, Mason-Brothers A, Freeman BJ, et al. 1991. Complex

segregation analysis of autism.

Am. J. Hum. Genet

. 49:932–38

75. Juul-Dam N, Townsend J, Courchesne E. 2001. Prenatal, perinatal, and neonatal factors

in autism, pervasive developmental disorder-not otherwise specified, and the general
population.

Pediatrics

107:E63

76. Kadesjo B, Gillberg C, Hagberg B. 1999. Brief report: Autism and Asperger syndrome

in seven-year-old children: a total population study.

J. Autism Dev. Disord

. 29:327–31

77. Kanner L. 1943. Autistic disturbances of affective contact.

Nerv. Child

. 2:217–50

78. Karapurkar T, Lee NL, Curran LK, Newschaffer CJ, Yeargin-Allsopp M. 2003. Autistic

spectrum disorders in children. In

Autistic Spectrum Disorders in Children

, pp. 17–42.

Madison, NY: Marcel Dekker

79. Karapurkar-Bhasin T, Schendel D. 2007. Sociodemographic risk factors for autism in a

U.S. metropolitan area.

J. Aut. Dev. Dis.

In press

80. Klauck SM. 2006. Genetics of autism spectrum disorder.

Eur. J. Hum. Genet

. 14:714–20

81. Kuddo T, Nelson KB. 2003. How common are gastrointestinal disorders in children with

autism?

Curr

.

Opin. Pediatr

. 15:339–43

82. Lainhart JE, Folstein SE. 1994. Affective disorders in people with autism: a review of

published cases.

J. Autism Dev. Disord

. 24:587–601

83. Lamb JA, Barnby G, Bonora E, Sykes N, Bacchelli E, et al. 2005. Analysis of IMGSAC

autism susceptibility loci: evidence for sex limited and parent of origin specific effects.

J.

Med. Genet

. 42:132–37

84. Larsson HJ, Eaton WW, Madsen KM, Vestergaard M, Olesen AV, et al. 2005. Risk factors

for autism: perinatal factors, parental psychiatric history, and socioeconomic status.

Am.

J. Epidemiol

. 161:916–25

85. Laslo-Baker D, Barrera M, Knittel-Keren D, Kozer E, Wolpin J, et al. 2004. Child neu-

rodevelopmental outcome and maternal occupational exposure to solvents.

Arch. Pediatr.

Adolesc. Med

. 158:956–61

86. Lauritsen MB, Als TD, Dahl HA, Flint TJ, Wang AG, et al. 2006. A genome-wide search

for alleles and haplotypes associated with autism and related pervasive developmental
disorders on the Faroe islands.

Mol. Psychiatry

11:37–46

87. Lauritsen MB, Pedersen CB, Mortensen PB. 2005. Effects of familial risk factors and

place of birth on the risk of autism: a nationwide register-based study.

J. Child Psychol.

Psychiatry

46:963–71

88. Lawler CP, Croen LA, Grether JK, Van de Water J. 2004. Identifying environmental

contributions to autism: provocative clues and false leads.

Ment. Retard. Dev. Disabil. Res.

Rev

. 10:292–302

89. Le Couteur A, Bailey A, Goode S, Pickles A, Robertson S, et al. 1996. A broader phenotype

of autism: the clinical spectrum in twins.

J. Child Psychol. Psychiatry

37:785–801

90. Levy SE. 2003.

Complementary and alternative medical treatments for children with autism

spectrum disorders: emotion or evidence-based?

Presented at Nemours Adv. Autism Res.

Symp., May 19, Nemours Child. Clin., duPont Hosp. Child., Wilmington, Deleware

91. Libbey JE, Sweeten TL, McMahon WM, Fujinami RS. 2005. Autistic disorder and viral

infections.

J. Neurovirol

. 11:1–10

92. Lidegaard O, Pinborg A, Andersen AN. 2005. Imprinting diseases and IVF: Danish

national IVF cohort study.

Hum. Reprod

. 20:950–54

93. Lilienthal H, Hack A, Roth-Harer A, Grande SW, Talsness CE. 2006. Effects of devel-

opmental exposure to 2,2,4,4,5-pentabromodiphenyl ether (PBDE-99) on sex steroids,
sexual development, and sexually dimorphic behavior in rats.

Environ. Health Perspect

.

114:194–201

www.annualreviews.org

•

The Epidemiology of Autism Spectrum Disorders

21.19

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

94. Liu J, Nyholt DR, Magnussen P, Parano E, Pavone P, et al. 2001. A genomewide screen

for autism susceptibility loci.

Am. J. Hum. Genet

. 69:327–40

95. Lord C. 1995. Follow-up of two-year-olds referred for possible autism.

J. Child Psychol.

Psychiatry

36:1365–82

96. Lord C, Mulloy C, Wendelboe M, Schopler E. 1991. Pre- and perinatal factors in high-

functioning females and males with autism.

J. Autism Dev. Disord

. 21:197–209

97. Lord C, Risi S, DiLavore PS, Shulman C, Thurm A, Pickles A. 2006. Autism from 2 to

9 years of age.

Arch. Gen. Psychiatry

63:694–701

98. Lord C, Risi S, Lambrecht L, Cook EHJ, Leventhal BL, et al. 2000. The autism diagnostic

observation schedule-generic: a standard measure of social and communication deficits
associated with the spectrum of autism.

J. Autism Dev. Disord

. 30:205–23

99. Lord C, Rutter M, Le Couteur A. 1994. Autism diagnostic interview-revised: a revised

version of a diagnostic interview for caregivers of individuals with possible pervasive
developmental disorders.

J. Autism Dev. Disord

. 24:659–85

100. Lovaas OI. 1987. Behavioral treatment and normal educational and intellectual function-

ing in young autistic children.

J. Consult. Clin. Psychol

. 55:3–9

101. Magnusson P, Saemundsen E. 2001. Prevalence of autism in Iceland.

J. Autism Dev.

Disord

. 31:153–63

102. Mandell DS, Cao J, Ittenbach R, Pinto-Martin J. 2006. Medicaid expenditures for children

with autistic spectrum disorders: 1994 to 1999.

J. Autism Dev. Disord

. 36:475–85

103. Mandell DS, Listerud J, Levy SE, Pinto-Martin JA. 2002. Race differences in the age

at diagnosis among Medicaid-eligible children with autism.

J. Am. Acad. Child Adolesc.

Psychiatry 41

:1447–53

104. Mandell DS, Novak MM, Zubritsky CD. 2005. Factors associated with age of diagnosis

among children with autism spectrum disorders.

Pediatrics

116:1480–86

105. McGovern CW, Sigman M. 2005. Continuity and change from early childhood to ado-

lescence in autism.

J. Child Psychol. Psychiatry

46:401–8

106. McMartin KI, Chu M, Kopecky E, Einarson TR, Koren G. 1998. Pregnancy outcome

following maternal organic solvent exposure: a meta-analysis of epidemiologic studies.

Am. J. Ind. Med

. 34:288–92

107. Mendola P, Selevan SG, Gutter S, Rice D. 2002. Environmental factors associated with

a spectrum of neurodevelopmental deficits.

Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev

. 8:188–97

108. Miles JH, Takahashi TN, Bagby S, Sahota PK, Vaslow DF, et al. 2005. Essential versus

complex autism: definition of fundamental prognostic subtypes.

Am. J. Med. Genet. A

.

135:171–80

109. Miles JH, Takahashi TN, Haber A, Hadden L. 2003. Autism families with a high incidence

of alcoholism.

J. Autism Dev. Disord

. 33:403–15

110. Mitchell LE, Weinberg CR. 2005. Evaluation of offspring and maternal genetic effects on

disease risk using a family-based approach: the “pent” design.

Am. J. Epidemiol

. 162:676–

85

111. Miyazaki K, Narita N, Narita M. 2005. Maternal administration of thalidomide or val-

proic acid causes abnormal serotonergic neurons in the offspring: implication for patho-
genesis of autism.

Int. J. Dev. Neurosci

. 23:287–97

112. Modahl C, Green L, Fein D, Morris M, Waterhouse L, et al. 1998. Plasma oxytocin

levels in autistic children.

Biol. Psychiatry

43:270–77

113. Molloy CA, Keddache M, Martin LJ. 2005. Evidence for linkage on 21q and 7q in a

subset of autism characterized by developmental regression.

Mol. Psychiatry

10:741–46

21.20

Newschaffer et al.

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

114. Molloy CA, Morrow AL, Meinzen-Derr J, Dawson G, Bernier R, et al. 2006. Familial au-

toimmune thyroid disease as a risk factor for regression in children with autism spectrum
disorder: a CPEA study.

J. Autism Dev. Disord

. 36:317–24

115. Molloy CA, Morrow AL, Meinzen-Derr J, Schleifer K, Dienger K, et al. 2006. Elevated

cytokine levels in children with autism spectrum disorder.

J. Neuroimmunol

. 172:198–205

116. Moore SJ, Turnpenny P, Quinn A, Glover S, Lloyd DJ, et al. 2000. A clinical study of 57

children with fetal anticonvulsant syndromes.

J. Med. Genet

. 37:489–97

117. Nanson JL. 1992. Autism in fetal alcohol syndrome: a report of six cases.

Alcohol. Clin.

Exp. Res

. 16:558–65

118. Natl. Res. Counc. 2001.

Educating Children with Autism

. Washington, DC: Natl. Acad.

Press

119. Nelson KB, Grether JK, Croen LA, Dambrosia JM, Dickens BF, et al. 2001. Neuropep-

tides and neurotrophins in neonatal blood of children with autism or mental retardation.

Ann. Neurol

. 49:597–606

120. Nelson PG, Kuddo T, Song EY, Dambrosia JM, Kohler S, et al. 2006. Selected neu-

rotrophins, neuropeptides, and cytokines: developmental trajectory and concentrations
in neonatal blood of children with autism or down syndrome.

Int. J. Dev. Neurosci

. 24:73–

80

121. Newschaffer CJ, Falb MD, Gurney JG. 2005. National autism prevalence trends from

United States special education data.

Pediatrics

115:e277–82

122. Newschaffer CJ, Fallin D, Lee NL. 2003. Heritable and nonheritable risk factors for

autism spectrum disorders.

Epidemiol. Rev

. 24:137–53

123. Nicholls RD, Knepper JL. 2001. Genome organization, function, and imprinting in

Prader-Willi and Angelman syndromes.

Annu. Rev. Genomics Hum. Genet

. 2:153–75

124. Palmer RF, Blanchard S, Stein Z, Mandell D, Miller C. 2006. Environmental mercury

release, special education rates, and autism disorder: an ecological study of Texas.

Health

Place

12:203–9

125. Parker SK, Schwartz B, Todd J, Pickering LK. 2004. Thimerosal-containing vaccines and

autistic spectrum disorder: a critical review of published original data.

Pediatrics

114:793–

804

126. Parr JR, Lamb JA, Bailey AJ, Monaco AP. 2006. Response to paper by Molloy et al.:

linkage on 21q and 7q in autism subset with regression.

Mol. Psychiatry

11:617–19

127. Pinborg A, Loft A, Schmidt L, Andersen AN. 2003. Morbidity in a Danish national

cohort of 472 IVF/ICSI twins, 1132 non-IVF/ICSI twins and 634 IVF/ICSI singletons:
health-related and social implications for the children and their families.

Hum. Reprod

.

18:1234–43

128. Piven J, Palmer P. 1999. Psychiatric disorder and the broad autism phenotype: evidence

from a family study of multiple-incidence autism families.

Am. J. Psychiatry

156:557–63

129. Piven J, Palmer P, Jacobi D, Childress D, Arndt S. 1997. Broader autism phenotype: evi-

dence from a family history study of multiple-incidence autism families.

Am. J. Psychiatry

154:185–90

130. Polimeni MA, Richdale AL, Francis AJ. 2005. A survey of sleep problems in autism,

Asperger’s disorder and typically developing children.

J. Intellect. Disabil. Res

. 49:260–68

131. Ramoz N, Reichert JG, Corwin TE, Smith CJ, Silverman JM, et al. 2006. Lack of evidence

for association of the serotonin transporter gene SLC6A4 with autism.

Biol. Psychiatry

.

60:186–91

132. Rasalam AD, Hailey H, Williams JH, Moore SJ, Turnpenny PD, et al. 2005. Characteris-

tics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorder.

Dev. Med. Child Neurol

.

47:551–55

www.annualreviews.org

•

The Epidemiology of Autism Spectrum Disorders

21.21

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

133. Ribas-Fito N, Sala M, Kogevinas M, Sunyer J. 2001. Polychlorinated biphenyls (PCBs)

and neurological development in children: a systematic review.

J. Epidemiol. Community

Health

55:537–46

134. Rice CE, Baio J, Van Naarden Braun K, Doernberg N, Meaney FJ, et al. 2007. A public

health collaboration for the surveillance of the autism spectrum disorders (ASDs).

Paed.

Peri. Epi

. In press

135. Richler J, Luyster R, Risi S, Hsu WL, Dawson G, et al. 2006. Is there a “regressive pheno-

type” of autism spectrum disorder associated with the measles-mumps-rubella vaccine?
A CPEA study.

J. Autism Dev. Disord

. 36:299–316

136. Risch N, Spiker D, Lotspeich L, Nouri N, Hinds D, et al. 1999. A genomic screen of

autism: evidence for a multilocus etiology.

Am. J. Hum. Genet

. 65:493–507

137. Ritvo ER, Freeman BJ, Mason-Brothers A, Mo A, Ritvo AM. 1985. Concordance for the

syndrome of autism in 40 pairs of afflicted twins.

Am. J. Psychiatry

142:74–77

138. Ritvo ER, Jorde LB, Mason-Brothers A, Freeman BJ, Pingree C, et al. 1989. The UCLA-

University of Utah epidemiologic survey of autism: recurrence risk estimates and genetic
counseling.

Am. J. Psychiatry

146:1032–36

139. Ritvo ER, Spence MA, Freeman BJ, Mason-Brothers A, Mo A, Marazita ML. 1985.

Evidence for autosomal recessive inheritance in 46 families with multiple incidences of
autism.

Am. J. Psychiatry

142:187–92

140. Rogers SJ. 2004. Developmental regression in autism spectrum disorders.

Ment. Retard.

Dev. Disabil. Res. Rev

. 10:139–43

141. Sadamatsu M, Kanai H, Xu X, Liu Y, Kato N. 2006. Review of animal models for autism:

implication of thyroid hormone.

Congenit Anom (Kyoto)

46:1–9

142. Schieve LA, Rice C, Boyle C. 2006. Mental health in the United States: parental report of

diagnosed autism in children age 4–17 years–united states 2003–2004.

MMWR

55:481–86

143. Schneider T, Przewlocki R. 2005. Behavioral alterations in rats prenatally exposed to

valproic acid: animal model of autism.

Neuropsychopharmacology

30:80–89

144. Seltzer MM, Shattuck P, Abbeduto L, Greenberg JS. 2004. Trajectory of development

in adolescents and adults with autism.

Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev

. 10:234–47

145. Shattuck PT. 2006. The contribution of diagnostic substitution to the growing adminis-

trative prevalence of autism in US special education.

Pediatrics

117:1028–37

146. Shavelle RM, Strauss D. 1998. Comparative mortality of persons with autism in california,

1980–1996.

J. Insur. Med

. 30:220–25

147. Shi L, Tu N, Patterson PH. 2005. Maternal influenza infection is likely to alter fetal

brain development indirectly: the virus is not detected in the fetus.

Int. J. Dev. Neurosci

.

23:299–305

148. Skaar DA, Shao Y, Haines JL, Stenger JE, Jaworski J, et al. 2005. Analysis of the RELN

gene as a genetic risk factor for autism.

Mol. Psychiatry

10:563–71

149. Smalley SL, McCracken J, Tanguay P. 1995. Autism, affective disorders, and social phobia.

Am. J. Med. Genet

. 60:19–26

150. Soldin OP, Lai S, Lamm SH, Mosee S. 2003. Lack of a relation between human neonatal

thyroxine and pediatric neurobehavioral disorders.

Thyroid

13:193–98

151. Spence SJ, Cantor RM, Chung L, Kim S, Geschwind DH, Alarcon M. 2006. Stratifica-

tion based on language-related endophenotypes in autism: attempt to replicate reported
linkage.

Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet

. 141:591–98

152. Sponheim E, Skjeldal O. 1998. Autism and related disorders: epidemiological findings in

a Norwegian study using ICD-10 diagnostic criteria.

J. Autism Dev. Disord

. 28:217–27

21.22

Newschaffer et al.

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

153. Steffenburg S, Gillberg C, Hellgren L, Andersson L, Gillberg IC, et al. 1989. A twin study

of autism in Denmark, Finland, Iceland, Norway and Sweden.

J. Child Psychol. Psychiatry

30:405–16

154. Stein D, Weizman A, Ring A, Barak Y. 2006. Obstetric complications in individuals

diagnosed with autism and in healthy controls.

Compr. Psychiatry

47:69–75

155. Stromberg B, Dahlquist G, Ericson A, Finnstrom O, Koster M, Stjernqvist K. 2002.

Neurological sequelae in children born after in-vitro fertilisation: a population-based
study.

Lancet

359:461–65

156. Stromland K, Nordin V, Miller M, Akerstrom B, Gillberg C. 1994. Autism in thalidomide

embryopathy: a population study.

Dev. Med. Child Neurol

. 36:351–56

157. Strous RD, Golubchik P, Maayan R, Mozes T, Tuati-Werner D, et al. 2005. Lowered

DHEA-S plasma levels in adult individuals with autistic disorder.

Eur. Neuropsychophar-

macol

. 15:305–9

158. Sturmey P. 2005. Secretin is an ineffective treatment for pervasive developmental disabil-

ities: a review of 15 double-blind randomized controlled trials.

Res. Dev. Disabil

. 26:87–97

159. Sugie Y, Sugie H, Fukuda T, Ito M. 2005. Neonatal factors in infants with autistic disorder

and typically developing infants.

Autism

9:487–94

160. Szipr M. 2006. Tracing the origins of autism: a spectrum of new studies.

EHP

114:A412–

18

161. Tani P, Lindberg N, Matto V, Appelberg B, Nieminen-von Wendt T, et al. 2005. Higher

plasma ACTH levels in adults with Asperger syndrome.

J. Psychosom. Res

. 58:533–36

162. Tordjman S, Anderson GM, McBride PA, Hertzig ME, Snow ME, et al. 1995. Plasma

androgens in autism.

J. Autism Dev. Disord

. 25:295–304

163. Tordjman S, Anderson GM, McBride PA, Hertzig ME, Snow ME, et al. 1997. Plasma

beta-endorphin, adrenocorticotropin hormone, and cortisol in autism.

J. Child Psychol

.

Psychiatry

38:705–15

164. Tordjman S, Anderson GM, Pichard N, Charbuy H, Touitou Y. 2005. Nocturnal ex-

cretion of 6-sulphatoxymelatonin in children and adolescents with autistic disorder.

Biol.

Psychiatry

57:134–38

165. Torrey EF, Hersh SP, McCabe KD. 1975. Early childhood psychosis and bleeding during

pregnancy.

J. Autism Child. Schizophr

. 5:287–97

166. Trikalinos TA, Karvouni A, Zintzaras E, Ylisaukko-oja T, Peltonen L, et al. 2006. A

heterogeneity-based genome search meta-analysis for autism-spectrum disorders.

Mol.

Psychiatry

11:29–36

167. Tsubaki T, Irukayama K, eds. 1977.

Minamata Disease: Methylmercury Poisoning in

Minamata and Niigata, Japan

, New York: Elsevier

168. Tuchman R, Rapin I. 2002. Epilepsy in autism.

Lancet Neurol

. 1:352–58

169. Turner LM, Stone WL, Pozdol SL, Coonrod EE. 2006. Follow-up of children with

autism spectrum disorders from age 2 to age 9.

Autism

10:243–65

170. U.S. Environ. Prot. Agency (USEPA). 2002. Health assessment document for diesel

engine exhaust.

Rep. EPA/600/8-90/057F

, Off. Res. Dev., Natl. Cent. Environ. Assess.,

Washington, DC

171. Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. 2005. Neuroglial

activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism.

Ann. Neurol

. 57:67–

81

172. Warren RP, O’Dell JD, Warren WL, Burger RA, Maciulis A, et al. 1996. Strong asso-

ciation of the third hypervariable region of HLA-DR´a1 with autism.

J. Neuroimmunol

.

67:97–102

www.annualreviews.org

•

The Epidemiology of Autism Spectrum Disorders

21.23

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.

ANRV305-PU28-21

ARI

22 December 2006

7:53

173. Warren RP, Singh VK, Averett RE, Odell JD, Maciulis A, et al. 1996. Immunogenetic

studies in autism and related disorders.

Mol. Chem. Neuropathol

. 28:77–81

174. Whitaker-Azmitia PM. 2005. Behavioral and cellular consequences of increasing seroton-

ergic activity during brain development: a role in autism?

Int

.

J. Dev. Neurosci

. 23:75–83

175. Wiggins LD, Baio J, Rice C. 2006. Examination of the time between first evaluation

and first autism spectrum diagnosis in a population-based sample.

J. Dev. Behav. Pediatr

.

27:S79–87

176. Windham GC, Zhang L, Gunier R, Croen LA, Grether JK. 2006. Autism spectrum

disorders in relation to distribution of hazardous air pollutants in the San Francisco bay
area.

Environ. Health Perspect

. 114:1438–44

177. Wing L. 1980. Childhood autism and social class: a question of selection?

Br

.

J. Psychiatry

137:410–17

178. Wing L, Potter D. 2002. The epidemiology of autistic spectrum disorders: Is the preva-

lence rising?

Ment

.

Retard. Dev. Disabil. Res. Rev

. 8:151–61

179. Witwer A, Lecavalier L. 2005. Treatment incidence and patterns in children and adoles-

cents with autism spectrum disorders.

J. Child Adolesc. Psychopharmacol

. 15:671–81

180. Wu S, Jia M, Ruan Y, Liu J, Guo Y, et al. 2005. Positive association of the oxytocin receptor

gene (OXTR) with autism in the Chinese Han population.

Biol. Psychiatry

58:74–77

181. Yeargin-Allsopp M, Rice C, Karapurkar T, Doernberg N, Boyle C, Murphy C. 2003.

Prevalence of autism in a US metropolitan area.

JAMA

289:49–55

182. Ylisaukko-oja T, Rehnstrom K, Auranen M, Vanhala R, Alen R, et al. 2005. Analysis of

four neuroligin genes as candidates for autism.

Eur. J. Hum. Genet

. 13:1285–92

183. Zimmerman AW, Jyonouchi H, Comi AM, Connors SL, Milstien S, et al. 2005. Cere-

brospinal fluid and serum markers of inflammation in autism.

Pediatr. Neurol

. 33:195–201

21.24

Newschaffer et al.

Annu. Rev. Public. Health. 2007.28. Downloaded from arjournals.annualreviews.org

by JOHNS HOPKINS UNIVERSITY on 01/08/07. For personal use only.