Клиническая и микробиологическая эффективность метронидазола и орнидазола в лечении урогенитального трихомониаза у мужчин

РЕЗЮМЕ

Целью исследования было сравнение эффективности метронидазола и орнидазола в лечении урогенитального трихомониаза у мужчин. Оба препарата назначали рандомизированно в стандартной дозе в виде монотерапии: у 210 мужчин - метронидазол и у 217 мужчин - орнидазол. Клиническая эффективность метронидазола и орнидазола составила 57,6% и 94,5%, микробиологичеcкая эффективность - 77,1% и 98,2% соответственно, а частота побочных эффектов - 59,0% и 3,7%. Таким образом, орнидазол является гораздо более эффективным и безопасным препаратом, чем метронидазол, в лечении урогенитального трихомониаза.

Ключевые слова: урогенитальный трихомониаз, мужчины, лечение, метронидазол, орнидазол

SUMMARY

CLINICAL AND MICROBIOLOGICAL EFFICACY OF METRONIDAZOLE OR ORNIDAZOLE IN THE TREATMENT OF UROGENITAL TRICHOMONIASIS IN MEN

The aim of the study was to compare efficacy of metronidazole and ornidazole in the treatment of urogenital trichomoniasis in men. Both drugs were administered randomly in usual doses as monotherapy: in 210 - metronidazole and in 217 - ornidazole. Clinical efficacy of metronidazole or ornidazole was 57.6% and 94.5%, microbiological efficacy - 77.1% and 98.2%, respectively, side effects were reported by 59.0% and 3.7%. Thus, ornidazole is more effective and safe medication than metronidazole in the treatment of trichomoniasis.

Key words: Trichomonas vaginalis infection, male, treatment, metronidazole, ornidazole

Урогенитальный трихомониаз (УТ) - заболевание мочеполовой системы, вызываемое Trichomonas vaginalis - одноклеточным анаэробом из отряда простейших класса жгутиковых. УТ является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП) невирусной природы [1, 2]. Так, по данным официальной статистики, в Новосибирске регистрируемая заболеваемость УТ в 2001-2004 гг. стабильно находилась на высоком уровне (623-686 случаев на 100 тыс. населения). Например, в 2004 г. уровень заболеваемости УТ превышал показатели для сифилиса, гонореи и урогенитального хламидиоза соответственно в 10,7, 9,7 и 6,2 раза.

Первичными очагами поражения являются мочеиспускательный канал у мужчин, влагалище и уретра у женщин. Попадая в урогенитальный тракт T. vaginalis распространяется по слизистой, имеющей биопленку, которая состоит из различных микроорганизмов (сапрофиты, условно-патогенные, патогенные). Поэтому в 70-80% случаев УТ протекает в ассоциации с другими ИППП. Чаще всего регистрируются трихомонадно-гонококковая, трихомонадно-бактериальная (в ассоциации с Enterococcus spp., Streptococcus heamolyticus, Staphylococcus epidermidis), а также трихомонадно-микотическая инфекции [2]. Очень важно, что T. vaginalis способна фагоцитировать различные более мелкие микроорганизмы (включая других возбудителей ИППП) и служить резервуаром для сопутствующей флоры. Поэтому вследствие внутритрихомонадной персистенции N. gonorrohoeae, C. trachomatis и другие бактериальные микроорганизмы становятся неуязвимы для антибиотиков, поскольку последние не проникают в фагосомы [3].

Особенностью клинического течения УТ является его торпидность с частым вовлечением в патологический процесс различных отделов урогенитального тракта. В связи с этим нередко возникают такие осложнения у мужчин как везикулиты, купфериты, стриктуры уретры, простатиты; у женщин – цервициты и вестибулиты и у лиц обоего пола – циститы и активизация хронических пиелонефритов [2].

В настоящее время существует большой арсенал антипротозойных средств (метронидазол, тинидазол, орнидазол, ниморазол, секнидазол). Все эти рекомендуемые препараты относятся к группе нитроимидазолов. Первым из них и ранее наиболее часто применяемым является метронидазол (1959 г.).

К сожалению, этот популярный среди врачей препарат имеет несколько существенных недостатков. Метронидазол вызывает целый ряд побочных эффектов: тошноту, неприятный металлический привкус во рту, диарея, осложнения со стороны центральной и периферической нервной системы. В период лечения метронидазолом пациенту категорически запрещается принимать алкоголь, т.к. очень высок риск развития т.н. тетурамовой реакции (спастические боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, внезапный прилив крови к лицу). Однако, главным недостатком метронидазола является возникновение к нему устойчивости со стороны трихомонад. Так, в последние годы описано более 100 штаммов T. vaginalis устойчивых к действию метронидазола в США и 20 резистентных штаммов - в Европе [4, 5]. В Финляндии из 5 изученных штаммов 3 были резистентны к метронидазолу, причем, как считают авторы, один из них был завезен из России [5].

Современным и эффективным антипротозойным препаратом является орнидазол (1977 г.): однократный прием 1,5 г, 2 г и 5 г гарантирует элиминацию возбудителя у больных с неосложненным трихомониазом в 88%, 95% и 100% соответственно [6, 7]. Однако частое отсутствие клинических признаков или их минимальная выраженность не позволяют достоверно определить сроки инфицирования, довольно сложно исключить и поражение T. vaginalis парауретральных желез, предстательной железы и т.д. В связи с этим рекомендуется использовать орнидазол курсами по 5-10 дней [8, 9]. Поскольку выбор препарата часто определяется опытом и пристрастиями врача, а также покупательной способностью пациента, нам показалось целесообразным провести сравнение метронидазола и орнидазола в лечении трихомонадной инфекции.

Цель исследования

Cравнение клинической и микробиологической эффективности метронидазола и орнидазола в лечении урогенитального трихомониаза у мужчин.

Материал и методы

За период с 2000-2004 г.г. под наблюдением находилось 427 мужчин с диагнозом УТ (возраст от 20 до 48 лет, средний возраст – 30,5±1,2), обратившихся в кабинет анонимного обследования и лечения ИППП. Давность заболевания варьировала от 4 дней до 3 лет. Диагноз УТ был подтвержден микроскопическим и культуральным методами. Мужчины предъявляли жалобы на незначительные слизистые выделения из уретры (325/76,1%), дизурические явления (287/67,2%) и дискомфорт при половом акте (89/20,8%). Больные были случайным образом рандомизированы на две клинические группы (каждый четный – нечетный по мере обращения): первая группа состояла из 210 мужчин, которым назначался Метронидазол-Никомед (метронидазол, Никомед, Норвегия) по 250 мг 3 раза в день в течение 10 дней; вторая группа – 217 человек, которые принимали Тиберал (орнидазол, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) по 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней. Кратность приема препарата определяли с учетом того, что период полувыведения из плазмы метронидазола и орнидазола составляет соответственно 8,4 ч и 14,4 ч [10]. Местная терапия УТ не проводилась. Эффективность лечения оценивалась по результатам повторных визитов к венерологу и микроскопического и культурального исследований через 1, 2 и 3 недели после окончания терапии.

Критериями включения в исследование были мужчины с выявленной трихомонадной инфекцией, давшие согласие воздержаться от незащищенных половых контактов на протяжении всего периода лечения и последующего наблюдения для исключения повторного инфицирования.

Критериями исключения из исследования были мужчины, имеющие в анамнезе непереносимость препаратов группы нитроимидазолов; принимавшие за месяц до обращения антибактериальные препараты; почечную и печеночную недостаточность. Также не включались в исследование пациенты, у которых наряду с T. vaginalis диагностировались другие ИППП (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, T. pallidum, а также вирусы гепатитов А, В, С и ВИЧ-инфекции).

Результаты и их обсуждение

В первой группе пациентов, получавших, метронидазол у 89 мужчин (42,4%) через 1-2 недели сохранялись клинические проявления (дискомфорт в уретре и незначительные слизистые выделения из мочеиспускательного канала) после проведенного лечения. Таким образом, клиническая эффективность метронидазола составила 57,6%. У 59,0% пациентов во время лечения были отмечены побочные реакции (горький металлический вкус во рту, тошнота, дискомфорт в эпигастральной области и тетурамподобные реакции на употребление алкоголя). По результатам лабораторных исследований микробиологическая эффективность лечения в первой группе составила 77,0%. (таблица 1, 2).

Во второй группе пациентов, получавших орнидазол, у 5,5% сохранялись жалобы после лечения. У 3,7% пациентов были отмечены некоторые расстройства со стороны центральной нервной системы во время лечения. Клиническая и микробиологическая эффективность лечения в этой группе составила 94,5% и 98,2% соответственно. Кроме того, в нашем исследовании отмечена существенная разница между препаратами и по наличию побочных эффектов (рисунок).

Рисунок. Сравнительная эффективность и переносимость метронидазола и орнидазола

Таблица 1
Клиническая и микробиологичеcкая эффективность метронидазола и орнидазола (%)

Препарат	n=427	Курсовая доза, г	Количество дней лечения	Количество приемов в день	Эффективность клиническая	Эффективность микробиологическая	Побочные эффекты
Метронидазол	210	7,5	10	3	121 (57,6%)	162 (77,1%)	124 (59,0%)
Орнидазол	217	10	10	2	205 (94,5%)*	213 (98,2%)*	8 (3,7%)*

Примечание: * - p < 0,001

Таблица 2
Микробиологичеcкая эффективность метронидазола
и орнидазола через 1, 2 и 3 недели после лечения (%)

Препарат	Эффективность микробиологическая (%)
	1 неделя	2 недели	3 недели
Метронидазол	87,5	79,8	77,1
Орнидазол	100,0	99,1	98,2

Сходные результаты были получены в Украине: терапевтический эффект при лечении УТ у мужчин составил 67,8% при приеме метронидазола и 92,3% для орнидазола [11]. В некоторой степени, менее удачные результаты, полученные при лечении метронидазолом, следует расценивать как факт того, что микроорганизмы проявляют защитные свойства и образуют устойчивые штаммы, поскольку этот препарат используется во врачебной практике не одно десятилетие в лечении самой различной патологии (гастрит или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori; протозойные инфекции (амебиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз, УТ); инфекции, вызываемые Bacteroides spp.; бактериальный вагиноз; периоральный дерматит; алкоголизм и др.) [12]. Нельзя не учитывать, что самолечение и нередко необоснованное применение метронидазола (в последние десятилетия) могли привести к формированию резистентных штаммов T. vaginalis.

По данным Schmid G.P. и соавт. (2001) 5% клинических изолятов T. vaginalis в большей или меньшей степени устойчивы к действию метронидазола [4]. При этом Du Bouchet L. и соавт. (1998) установили, что местная терапия УТ с помощью метронидазола не является эффективной [13]. Кисина В.И. (2001) критически высказывается против только местного применения метронидазола в лечении УТ, так как концентрация последнего не достигает терапевтического уровня в органах-мишенях и поэтому эффективность его значительно ниже, чем при системном применении [8].

Таким образом, проведенное сравнительное исследование показало, что орнидазол обладает более выраженной противотрихомонадной активностью, чем метронидазол. Недавно в исследовании in vitro было установлено, что орнидазол более эффективен, чем метронидазол, в отношении трофозоитов T. vaginalis по показателям минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и минимальной летальной концентрации (МЛК) [14]. В данной работе МИК определяли как наименьшую концентрацию препарата, при которой не отмечалось подвижности трофозоитов T. vaginalis; МЛК – это доза, при которой вообще не происходит роста колоний при добавлении живых бактерий в питательную среду. Оказалось, что при одинаковой концентрации препаратов (50 мкг/мл) значительно большая доля трофозоитов теряет подвижность или погибает при добавлении орнидазола [14].

Еще одним преимуществом орнидазола перед метронидазолом является больший период полувыведения (8,4 и 12,4 часов соответственно), что позволяет дольше сохранять высокую концентрацию препарата в крови и тканях и соответственно уменьшать кратность приема [10, 15].

В последние годы большой интерес представляют фармакоэкономические аспекты в дерматовенерологии. Средняя сравнительная стоимость курсовой дозы метронидазола и орнидазола составляет примерно 64 руб. и 1053 руб. соответственно. Поэтому перед пациентом стоит выбор: лечиться ли ему более дешевым, но заведомо менее эффективным препаратом, а в случае резистентности совсем неэффективным, либо предпочесть более дорогой, но с практически гарантированным эффектом и лучшей переносимостью.

Таким образом, проведено прямое сопоставление эффективности двух препаратов группы нитроимидазола на трихомонадную инфекцию у мужчин. Достоинствами проведенного исследования были:

- достаточно большое количество обследованных;
- рандомизированное назначение одного из двух альтернативных препаратов;
- четко выбранные критерии включения и исключения;
- тщательное лабораторное исследование через 1, 2 и 3 недели.

Выводы

Проведенное исследование показало, что орнидазол обладает более выраженной противотрихомонадной активностью, чем метронидазол. Важное преимущество применения орнидазола – низкая частота побочных явлений, что делает орнидазол более предпочтительным в лечении урогенитального трихомониаза, чем метронидазол.

Литература

1. World Health Organization (WHO). Global prevalence and incidence of selected curable sexually transmitted diseases. Оverview and Estimates. Geneva: WHO, 2001.
2. Swygard H., Sena A.C., Hobbs M.M. et. al. Trichomoniasis: clinical manifestations, diagnosis and management. Sex Transm Infect 2004, 80: 91-95.
3. Копылов В.М., Бокарев Е.Г., Говорун В.М. и др. Урогенитальный трихомониаз: актуальные вопросы диагностики и лечения (пособие для врачей). М., 2001, 40 с.
4. Schmid G.P., Narcisi E.M., Mosure D. et al. Prevalence on metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis in a gynecology clinic. J Reprod Med 2001, 46: 545-549.
5. Meri T., Jokiranta T.S., Suhonen L., Meri S. Resistance of Trichomonas vaginalis to metronidazole: report of the first three cases from Finland and optimization of in vitro susceptibility testing under various oxygen concentrations. J Clin Microbiol 2000; 38: 763-767.
6. Hillstrom L., Pettersson L., Palsson E., Sandstrom S.O. Comparison of ornidazole and tinidazole in single-dose treatment of trichomoniasis in women. Br J Vener Dis 1977, 53: 193-194.
7. Skold M., Gnarpe H., Hillstrom L. Ornidazole: a new antiprotozoal compound for treatment of Trichomonas vaginalis infection. Br J Vener Dis. 1977, 53: 44-48.
8. Кисина В.И. Урогенитальный трихомониаз: проблемы и пути их решения. ИППП, 2001, №6, C. 14-17.
9. Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем и заболеваний кожи (под ред. А.А. Кубановой). М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003: 447 с.
10. Schwartz D.E., Jeunet F. Comparative pharmacokinetic studies of ornidazole and metronidazole in man. Chemotherapy 1976, 22: 19-29.
11. Коган Б.Г., Барабанчик Т.В. Современная этиотропная терапия трихомониаза. Ліки України 1999, №10, C.30-33.
12. Энциклопедия лекарств. Реестр лекарственных средств России. Выпуск 12. М.: РЛС, 2005: 1440 с.
13. Du Bouchet L., McGregor J.A., Ismail M. et al. A pilot study of metronidazole vaginal gel versus oral metronidazole for the treatment of Trichomonas vaginalis vaginitis. Sex Transm Dis 1998; 25: 176-179.
14. Inceboz T., Inceboz U., Ozturk S. Comparative in vitro cytotoxic effects of ornidazole, metronidazole and ciprofloxacin against Trichomonas vaginalis trophozoites. J Chemother 2004; 16: 459-462.
15. Lamp K.C., Freeman C.D., Klutman N.E., Lacy M.K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the nitroimidazole antimicrobials. Clin Pharmacokinet 1999; 36: 353-373.

А.А. Хрянин, О.В. Решетников Новосибирская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ, Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН, Новосибирск
Государственный Научный Центр по Антибиотикам (ГНЦА). № 1/2006



Категории: Специалистам / Публикации / 5-Нитроимидазолы / Метронидазол / Орнидазол