Physiological and Pharmacological modulation of the human nociceptive withdrawal reflex

Ph.D. thesis by Ole K. Andersen, SMI, Aalborg University.

If you are interested in this research and would like to receive a copy of the thesis, please send me an e-mail (oka@smi.auc.dk). The thesis is in English.

Download thesis (pdf-file)

English summary

In four experimental studies, the nociceptive withdrawal reflex was recorded under different conditions in order to quantify spinal integrative mechanisms in the human nociceptive system. In the first study, a phasic modulation of the reflex response was observed by a simple cyclic movement of the lower leg. In another study, a central summation of nociceptive activity in two different sensory nerves was found. The last two studies involved application of a skin irritant (capsaicin) causing a severe localised burning pain and concomitant increased spinal responsiveness. Different mechanical and thermal conditioning stimuli were used to modulate the spinal excitability/reflex responsiveness. Further, in a double blind pharmacological experiment the involvement of the neuronal NMDA receptor system in this increased spinal responsiveness was investigated.

For all studies, the modulation of the associated pain intensity did not always parallel the reflex modulation indicating that a more nuanced view on the withdrawal reflex as measure of experimental pain is needed. In conclusion, spinal integration of all pain signalling and other sensory information controls the size of the nociceptive withdrawal reflex.

This page is a Danish Summary
 
 

Dansk sammenfatning

Denne Ph.D. afhandling er baseret på 4 videnskabelige artikler, som er optrykt bagest i afhandlingen. Målet med Ph.D. studiet er at afdække spinale modulationsmekanismer under normale og hyperalgetiske forhold v.h.a. registrering af den nociceptive afværgerefleks. Derudover evalueres afværgerefleksen som et redskab i eksperimentel smerteforskning.

 I forbindelse med dette Ph.D. studie er der udviklet et system til bestemmelse af afværgereflekstærsklen ved brug af feedback til den elektriske stimulator baseret på det evokerede respons. Dette system muliggør standardiseret fastlæggelse af reflekstærsklen uafhængig af forsøgslederen.

 I artikel I blev betydningen af en aktiv dynamisk bevægelse på størrelsen af den nociceptive afværgerefleks undersøgt. Forsøgspersonerne udførte en cyklisk bevægelse af underbenet med en belastning på skiftevis ekstensions- og flektionsfaserne. Ved en fast ledvinkel og bevægelseshastighed stimuleredes huden på den dorsolaterale side af foden innerveret af n. suralis. Afværgereaktionen blev registreret i m. rectus femoris (RF) og m. biceps femoris (BF). Målinger under tilsvarende statiske muskelkonditioner blev tillige gennemført. Resultaterne viser en fasisk modulation af afværgeraktionerne, således at de største reflekser i RF/BF forekom, medens disse muskler var naturligt aktive i bevægelsen. D.v.s. størst refleks i RF under dynamisk ekstension og størst refleks i BF under dynamisk flektion. Reflekserne var generelt større under dynamiske forhold relativt til de statiske målinger, selvom refleksmønstrene var identiske. Forsøgspersonerne scorede desuden smerten evokeret af den elektriske stimulation. Smerteperceptionen var generelt lavere under de dynamiske forhold relativt til de statiske målinger, hvilket umiddelbart indikerer en uafhængig spinal modulation.

 I artikel II blev afværgerefleksen målt fra m. tibialis anterior ved elektrisk stimulation under foden. Ved siden af den elektriske stimulationselektrode blev kraftigt lys anvendt til varmestimulation. Lyset kom fra en xenon-lampe (hvidt lys). Pilotforsøg viste, at dette lys evokerede en forsinket brændende smerteperception, når det blev påført en sortmalet hårløs hudoverflade. Det er tidligere vist, at denne karakteriske perception oprinder fra ledning i ikke- myeliniserede fibre (C-fibre). Ved systematisk at registrere afværgerefleks og smerteperception ved forskellige forsinkelser af el-stimulationen mellem 0 og 3000 ms relativ til lysstimulationen blev den spinale interaktion af disse to stimulationer undersøgt. Givet de forskellige ledningshastigheder for Ad- og C- fibre vil synkroniseret aktivitet i disse fibre ankomme med forskellige forsinkelser til rygmarven. Både smerteperceptionen og størrelserne af afværgereflekserne viste markant kraftigere respons ved en forsinkelse på ca. ét sekund, hvilket sandsynligvis indikerer, at en summation af nociceptiv aktivitet på tværs af sensoriske modaliteter sker på rygmarven.

I tredie artikel (III) blev capsaicin (ekstrakt af chillipeber) brugt til at inducere kutan hyperalgesi. Måling af afværgerefleksens størrelse samtidig med mekaniske og termale konditioneringsstimuli til de primære og sekundære (2 HA) hyperalgesiområder blev anvendt til at undersøge forskellige mekanismer bag 2 HA. Således var afværgerefleksen kraftigere med tilstedeværelse af spontan smerte fra området påført capsaicin, hvilket umiddelbart underbygger resultatet fra II, idet den spontane smerte sandsynligvis oprinder fra aktivitet i sensitiserede C-fibre. Svage elektriske stimuli (normalt ikke smertefulde) påført det 2 HA faciliterede afværgerefleksen samt medførte kraftigere smerteperception til refleksstimuleringerne, hvilket kan indikere, at afferent aktivitet i Ab- og Ad-fibre summerer spinalt med tilstedeværelse af central hyperexcitabilitet. Denne facilitering forekom alene efter konditionering af hyperalgesien v.h.a. svag termal stimulering i primær-området, hvilket tillige indikerer, at kutan hyperalgesi afhænger af vedvarende (nociceptiv) input.

 I artikel IV blev betydningen af NMDA receptoren for tilstedeværelse af central hyperexcitabilitet undersøgt ved bl.a. at gentage målingerne af de signifikante parametre i III under dobbelt-blind blokade af NMDA receptoren v.h.a. ketamin. Resultaterne viser, at potentieringen af afværgerefleksen med vedvarende taktile stimuli kunne reverseres v.h.a. ketamin og derfor (delvist) er medieret via NMDA receptoren. Ketamin havde dog ingen signifikant effekt på den tilhørende smerteperception.

 Specielt i artikel I og IV var modulationen af afværgerefleksen og smerteperceptionen forskellig. I artikel I resulterede den aktive bevægelse i større reflekser, men lavere smerteintensitet relativt til målingerne under statiske forhold. Virkningen af ketamin i IV bevirkede ikke samtidige signifikante ændringer af refleksstørrelsen og smerteintensiteten i de enkelte forsøgskonditioner. Disse afvigelser kan have metodologiske årsager, men kan også skyldes (delvis) individuel spinal modulation af sensoriske nervebaner og ventral konvergerende baner. Motorneuron eksitabiliteten blev som kontrol testet i m. soleus i forbindelse med kutan varmestimulering (xenon-lampen), capsaicin application samt administration af ketamin. Ingen af disse kontrolforsøg viste ændret motorneuron eksitabilitet.

 Nærværende forsøg viser en spinal integration af afferent aktivitet, som signalerer smerte med kraftigere reflekser og smerteperception til følge. Denne integration er delvis NMDA-medieret. Discrepancen mellem smerteperception og refleksstørrelse kan indikere en delvis uafhængig spinal modulation. Studierne viser også, at den nociceptive afværgerefleks kan anvendes i eksperimentelle studier til at undersøge spinal nociception.